El citocromo P450 3A4 (abreviado CYP3A4 ) ( EC 1.14.13.97) es una enzima importante en el cuerpo, que se encuentra principalmente en el hígado y en el intestino, y que en los humanos está codificada por el gen CYP3A4 . Oxida pequeñas moléculas orgánicas extrañas ( xenobióticos ), como toxinas o fármacos, para que puedan eliminarse del cuerpo. Es altamente homóloga a CYP3A5 , otra enzima CYP3A importante.
Si bien muchos fármacos son desactivados por la enzima CYP3A4, también hay algunos fármacos que son activados por la enzima. Algunas sustancias, como algunos fármacos y furanocumarinas presentes en el jugo de pomelo , interfieren con la acción de la enzima CYP3A4. Por lo tanto, estas sustancias amplificarán o debilitarán la acción de aquellos fármacos que son modificados por la enzima CYP3A4.
CYP3A4 es un miembro de la familia de enzimas oxidantes del citocromo P450 . Varios otros miembros de esta familia también están involucrados en el metabolismo de los fármacos, pero CYP3A4 es el más común y el más versátil. Como todos los miembros de esta familia, es una hemoproteína , es decir, una proteína que contiene un grupo hemo con un átomo de hierro. En los seres humanos, la proteína CYP3A4 está codificada por el gen CYP3A4 . [3] Este gen es parte de un grupo de genes del citocromo P450 en el cromosoma 7q22.1 . [4] Anteriormente se pensaba que existía otro gen CYP3A, CYP3A3; sin embargo, ahora se piensa que esta secuencia representa una variante de transcripción de CYP3A4. Se han identificado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas. [5]
La proteína CYP3A4 se localiza en el retículo endoplasmático y su expresión es inducida por glucocorticoides y algunos agentes farmacológicos. [5] Las enzimas del citocromo P450 metabolizan aproximadamente el 60% de los medicamentos recetados, y el CYP3A4 es responsable de aproximadamente la mitad de este metabolismo; [6] los sustratos incluyen acetaminofeno (paracetamol), codeína , ciclosporina (ciclosporina), diazepam , eritromicina y cloroquina . [5] La enzima también metaboliza algunos esteroides y carcinógenos . [7] La mayoría de los medicamentos sufren desactivación por CYP3A4, ya sea directamente o por excreción facilitada del cuerpo. Además, muchas sustancias son bioactivadas por CYP3A4 para formar sus compuestos activos, y muchas protoxinas se intoxican en sus formas tóxicas (consulte la tabla a continuación para ver ejemplos) .
CYP3A4 también posee actividad epoxigenasa ya que metaboliza el ácido araquidónico a ácidos epoxieicosatrienoicos (EET), es decir, ácidos (±)-8,9-, (±)-11,12- y (±)-14,15-epoxieicosatrienoicos. [8] Los EET tienen una amplia gama de actividades, incluida la promoción de ciertos tipos de cánceres (ver ácido epoxieicosatetraenoico ). CYP3A4 promueve el crecimiento de varios tipos de líneas celulares de cáncer humano en cultivo al producir ácidos (±)-14,15-epoxieicosatrienoicos, que estimulan el crecimiento de estas células. [9] También se informa que la enzima CYP3A4 tiene actividad monooxgenasa de ácidos grasos para metabolizar el ácido araquidónico a ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE). [10] El 20-HETE tiene una amplia gama de actividades que incluyen la estimulación del crecimiento en el cáncer de mama y otros tipos de cáncer (ver ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ).
Evolución
El gen CYP3A4 exhibe una región reguladora ascendente mucho más complicada en comparación con sus parálogos . [11] Esta mayor complejidad hace que el gen CYP3A4 sea más sensible a los ligandos PXR y CAR endógenos y exógenos, en lugar de depender de variantes genéticas para una especificidad más amplia. [11] El CYP3A4 de chimpancé y humano está altamente conservado en el metabolismo de muchos ligandos , aunque cuatro aminoácidos seleccionados positivamente en humanos llevaron a una bencilación de 5 veces de 7-BFC en presencia del ácido biliar secundario hepatotóxico ácido litocólico . [12] Este cambio en consecuencia contribuye a una mayor defensa humana contra la colestasis . [12]
Distribución de tejidos
Los fetos no expresan CYP3A4 en su tejido hepático, sino CYP3A7 ( EC 1.14.14.1), que actúa sobre una gama similar de sustratos. El CYP3A4 aumenta hasta aproximadamente el 40% de los niveles adultos en el cuarto mes de vida y el 72% a los 12 meses. [13] [14]
Aunque el CYP3A4 se encuentra predominantemente en el hígado, también está presente en otros órganos y tejidos del cuerpo, donde puede desempeñar un papel importante en el metabolismo. CP3A4 es la principal enzima CYP en el intestino. [15] El CYP3A4 en el intestino desempeña un papel importante en el metabolismo de ciertos fármacos. A menudo, esto permite que los profármacos se activen y absorban, como en el caso del antagonista del receptor H1 de histamina, la terfenadina .
Recientemente también se ha identificado el CYP3A4 en el cerebro, pero aún se desconoce su papel en el sistema nervioso central . [16]
Mecanismos
Las enzimas del citocromo P450 realizan una variedad de modificaciones en una variedad de ligandos , utilizando su gran sitio activo y su capacidad de unirse a más de un sustrato a la vez para realizar alteraciones químicas complicadas en el metabolismo de compuestos endógenos y exógenos. Estas incluyen hidroxilación , epoxidación de olefinas, oxidación aromática , oxidaciones de heteroátomos, reacciones de desalquilación de N y O, oxidaciones de aldehídos, reacciones de deshidrogenación y actividad de aromatasa. [17] [18]
La hidroxilación de un enlace sp 3 C-H es una de las formas en que el CYP3A4 (y las oxigenasas del citocromo P450) afectan a su ligando. [19] De hecho, la hidroxilación a veces es seguida por la deshidrogenación, lo que conduce a metabolitos más complejos. [18] Un ejemplo de una molécula que experimenta más de una reacción debido al CYP3A4 incluye el tamoxifeno , que se hidroxila a 4-hidroxi-tamoxifeno y luego se deshidrata a 4-hidroxi-tamoxifeno quinona metida. [18]
Se han propuesto dos mecanismos como la vía principal de hidroxilación en las enzimas P450.
Dos de los mecanismos más comúnmente propuestos utilizados para la hidroxilación de un enlace sp 3 C–H
La primera vía sugerida es un método radical controlado por jaula ("rebote de oxígeno"), y la segunda implica un mecanismo concertado que no utiliza un intermediario radical sino que actúa muy rápidamente a través de un " reloj radical ". [19]
Inhibición por ingestión de fruta
En 1998, varios investigadores demostraron que el jugo de pomelo , y el pomelo en general, es un potente inhibidor de CYP3A4, que puede afectar el metabolismo de una variedad de fármacos, aumentando su biodisponibilidad . [20] [21] [22] [23] [24] En algunos casos, esto puede conducir a una interacción fatal con fármacos como astemizol o terfenadina . [21] El efecto del jugo de pomelo con respecto a la absorción de fármacos se descubrió originalmente en 1989. El primer informe publicado sobre interacciones farmacológicas del pomelo fue en 1991 en The Lancet titulado "Interacciones de jugos cítricos con felodipina y nifedipina ", y fue la primera interacción entre alimentos y fármacos informada clínicamente. Los efectos del pomelo duran de 3 a 7 días, con los mayores efectos cuando el jugo se toma una hora antes de la administración del fármaco. [25]
Además del pomelo, otras frutas tienen efectos similares. El noni ( Morinda citrifolia ), por ejemplo, es un suplemento dietético que se consume normalmente en forma de jugo y también inhibe el CYP3A4. [26] El jugo de granada ha mostrado cierta inhibición en estudios limitados, pero aún no ha demostrado el efecto en humanos. [27] [28]
Variabilidad
Si bien se han identificado más de 28 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen CYP3A4 , se ha descubierto que esto no se traduce en una variabilidad interindividual significativa in vivo . Se puede suponer que esto puede deberse a la inducción de CYP3A4 en la exposición a sustratos.
Los alelos CYP3A4 que se ha informado que tienen una función mínima en comparación con el tipo salvaje incluyen CYP3A4*6 (una inserción A17776) y CYP3A4*17 (F189S). Ambos SNP llevaron a una disminución de la actividad catalítica con ciertos ligandos, incluida la testosterona y la nifedipina en comparación con el metabolismo de tipo salvaje. [29] Por el contrario, el alelo CYP3A4*1G tiene una actividad enzimática más potente en comparación con CYP3A4*1A (el alelo de tipo salvaje). [30]
La variabilidad de la función del CYP3A4 se puede determinar de forma no invasiva mediante la prueba del aliento con eritromicina (ERMBT). La ERMBT estima la actividad del CYP3A4 in vivo midiendo el dióxido de carbono radiomarcado exhalado después de una dosis intravenosa de ( 14 C- N -metil) -eritromicina . [31]
Inducción
La CYP3A4 es inducida por una amplia variedad de ligandos . Estos ligandos se unen al receptor X de pregnano (PXR). El complejo PXR activado forma un heterodímero con el receptor X de retinoide (RXR), que se une a la región XREM del gen CYP3A4 . XREM es una región reguladora del gen CYP3A4 , y la unión provoca una interacción cooperativa con las regiones promotoras proximales del gen, lo que da como resultado un aumento de la transcripción y la expresión de CYP3A4. La activación del heterodímero PXR/RXR inicia la transcripción de la región promotora y el gen CYP3A4. La unión del ligando aumenta cuando está en presencia de ligandos CYP3A4, como en presencia de aflatoxina B1, M1 y G1. De hecho, debido al sitio activo grande y maleable de la enzima, es posible que la enzima se una a múltiples ligandos a la vez, lo que conduce a efectos secundarios potencialmente perjudiciales. [32]
Se ha demostrado que la inducción de CYP3A4 varía en los seres humanos según el sexo. La evidencia muestra un aumento de la depuración de fármacos por CYP3A4 en las mujeres, incluso cuando se tienen en cuenta las diferencias en el peso corporal. Un estudio de Wolbold et al. (2003) encontró que los niveles medios de CYP3A4 medidos a partir de muestras de hígado extirpadas quirúrgicamente de una muestra aleatoria de mujeres excedían los niveles de CYP3A4 en los hígados de los hombres en un 129%. Se encontraron transcripciones de ARNm de CYP3A4 en proporciones similares, lo que sugiere un mecanismo pretraduccional para la regulación positiva de CYP3A4 en mujeres. La causa exacta de este nivel elevado de enzima en mujeres aún es objeto de especulación, sin embargo, los estudios han dilucidado otros mecanismos (como la compensación de CYP3A5 o CYP3A7 para niveles reducidos de CYP3A4) que afectan la depuración de fármacos tanto en hombres como en mujeres. [33]
La activación del sustrato CYP3A4 varía entre las diferentes especies animales. Ciertos ligandos activan el PXR humano, que promueve la transcripción de CYP3A4, mientras que no muestran activación en otras especies. Por ejemplo, el PXR de ratón no es activado por rifampicina y el PXR humano no es activado por pregnenolona 16α-carbonitrilo [34] Para facilitar el estudio de las vías funcionales de CYP3A4 in vivo, se han desarrollado cepas de ratón utilizando transgenes para producir cruces de CYP3A4 y PXR nulos/humanos. Aunque los ratones humanizados hCYP3A4 expresaron con éxito la enzima en su tracto intestinal, se encontraron niveles bajos de hCYP3A4 en el hígado. [34] Este efecto se ha atribuido a la regulación de CYP3A4 por la vía de transducción de señales de la hormona del crecimiento . [34] Además de proporcionar un modelo in vivo , se han utilizado ratones humanizados CYP3A4 (hCYP3A4) para enfatizar aún más las diferencias de género en la actividad de CYP3A4. [34]
Los niveles de actividad de CYP3A4 también se han relacionado con la dieta y factores ambientales, como la duración de la exposición a sustancias xenobióticas. [35] Debido a la amplia presencia de la enzima en la mucosa intestinal, la enzima ha demostrado sensibilidad a los síntomas de inanición y se regula positivamente en defensa de los efectos adversos. De hecho, en los peces de cabeza gorda, se demostró que los peces hembra no alimentados tenían una mayor expresión de PXR y CYP3A4, y mostraron una respuesta más pronunciada a los factores xenobióticos después de la exposición después de varios días de inanición. [35] Al estudiar modelos animales y tener en cuenta las diferencias innatas en la activación de CYP3A4, los investigadores pueden predecir mejor el metabolismo de los fármacos y los efectos secundarios en las vías de CYP3A4 humanas.
Volumen de negocios
Las estimaciones de la tasa de recambio del CYP3A4 humano varían ampliamente. En el caso del CYP3A4 hepático, los métodos in vivo arrojan estimaciones de la vida media de la enzima principalmente en el rango de 70 a 140 horas, mientras que los métodos in vitro arrojan estimaciones de 26 a 79 horas. [36] Es probable que el recambio del CYP3A4 intestinal sea una función de la tasa de renovación de los enterocitos ; un enfoque indirecto basado en la recuperación de la actividad tras la exposición al jugo de pomelo arroja mediciones en el rango de 12 a 33 horas. [36]
Tecnología
Debido a la propensión natural del CYP3A4 unido a la membrana a conglomerarse, históricamente ha sido difícil estudiar la unión de fármacos tanto en solución como en superficies. La cocristalización es difícil ya que los sustratos tienden a tener una K D baja (entre 5 y 150 μM) y una baja solubilidad en soluciones acuosas. [37] Una estrategia exitosa para aislar la enzima unida es la estabilización funcional del CYP3A4 monomérico en nanopartículas de plata producidas a partir de litografía de nanoesferas y analizadas mediante espectroscopia de resonancia de plasmón de superficie localizada (LSPR). [38] Estos análisis se pueden utilizar como un ensayo de alta sensibilidad de la unión de fármacos y pueden volverse parte integral de otros ensayos de alto rendimiento utilizados en las pruebas iniciales de descubrimiento de fármacos. Además de la LSPR, los complejos CYP3A4-Nanodisc se han encontrado útiles en otras aplicaciones, incluida la RMN de estado sólido , la potenciometría redox y la cinética enzimática de estado estable . [38]
Ligandos
A continuación se enumeran algunos sustratos , inductores e inhibidores del CYP3A4. Cuando se enumeran clases de agentes, puede haber excepciones dentro de la clase.
Los inhibidores del CYP3A4 se clasifican según su potencia :
Un inhibidor fuerte provoca un aumento de al menos 5 veces en los valores de AUC plasmáticos , o una disminución de más del 80% en el aclaramiento . [39]
Un inhibidor moderado provoca un aumento de al menos el doble de los valores del AUC plasmático, o una disminución del 50-80% en el aclaramiento. [39]
Un inhibidor débil provoca un aumento de al menos 1,25 veces pero menos de 2 veces en los valores de AUC plasmáticos, o una disminución del 20-50% en el aclaramiento. [39]
Los inhibidores del CYP3A4 son las siguientes sustancias.
eritromicina [88] (aunque la FDA la clasifica como un inhibidor moderado y un inhibidor de la glicoproteína P, definido como aquellos que aumentan el AUC de la digoxina a ≥1,25 veces); [83]
Los inductores potentes y moderados del CYP3A4 son fármacos que disminuyen el AUC de los sustratos sensibles de una vía determinada en la que participa el CYP3A4 en ≥80 por ciento y ≥50 a <80 por ciento, respectivamente. [83] [123] Los inductores débiles disminuyen el AUC en ≥20 a <50 por ciento. [123]
Los inductores del CYP3A4 son las siguientes sustancias.
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External links
PharmGKB: Annotated PGx Gene Information for CYP3A4
CYP3A4 substrate prediction
Human CYP3A4 genome location and CYP3A4 gene details page in the UCSC Genome Browser.
Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P08684 (Cytochrome P450 3A4) at the PDBe-KB.
Este artículo incorpora material de dominio público de "CYP3A4 cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4 [ Homo sapiens (human) ]". Colección de secuencias de referencia . Centro Nacional de Información Biotecnológica .