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Bloqueador del receptor de angiotensina II

Losartan, el primer ARAII

Los bloqueadores del receptor de angiotensina II ( BRA ), formalmente antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1 ) , [ 1] también conocidos como bloqueadores del receptor de angiotensina , [2] [3] los antagonistas del receptor de angiotensina II , o antagonistas del receptor AT1 , son un grupo de productos farmacéuticos que se unen al receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1 ) y lo inhiben, bloqueando así la contracción arteriolar y los efectos de retención de sodio del sistema renina-angiotensina . [4]

Sus principales usos son en el tratamiento de la hipertensión (presión arterial alta), la nefropatía diabética ( daño renal debido a la diabetes ) y la insuficiencia cardíaca congestiva . Bloquean selectivamente la activación del receptor AT1 , impidiendo la unión de la angiotensina II en comparación con los inhibidores de la ECA . [4]

Tanto los ARA II como los inhibidores de la ECA de atribución similar están indicados como antihipertensivos de primera línea en pacientes que desarrollan hipertensión junto con insuficiencia cardíaca izquierda . [5] Sin embargo, los ARA II parecen producir menos efectos adversos en comparación con los inhibidores de la ECA. [5]

Usos médicos

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II se utilizan principalmente para el tratamiento de la hipertensión donde el paciente es intolerante a la terapia con inhibidores de la ECA principalmente debido a tos persistente y/o seca . [6] No inhiben la degradación de la bradicinina u otras cininas , y por lo tanto solo rara vez se asocian con la tos seca persistente y/o angioedema que limitan la terapia con inhibidores de la ECA. [ cita requerida ] Más recientemente, se han utilizado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes intolerantes a la terapia con inhibidores de la ECA, en particular candesartán . Irbesartán y losartán tienen datos de ensayos que muestran beneficios en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 , [ cita requerida ] y pueden retrasar la progresión de la nefropatía diabética . [ cita requerida ] Un estudio doble ciego de 1998 encontró "que lisinopril mejoró la sensibilidad a la insulina mientras que losartán no la afectó". [7] Candesartán se utiliza experimentalmente en el tratamiento preventivo de la migraña . [8] [9] Se ha demostrado que el lisinopril es menos eficaz que el candesartán para prevenir la migraña. [10]

Los bloqueadores del receptor de angiotensina II tienen diferentes potencias en relación con el control de la presión arterial, con efectos estadísticamente diferentes en las dosis máximas. [11] Cuando se utilizan en la práctica clínica, el agente particular utilizado puede variar según el grado de respuesta requerido.

Algunos de estos fármacos tienen un efecto uricosúrico . [12] [13]

La angiotensina II, a través de la estimulación del receptor AT 1 , es una importante hormona del estrés y, debido a que los ARA II bloquean estos receptores, además de sus efectos antihipertensivos desencadenantes, puede considerarse para el tratamiento de trastornos relacionados con el estrés . [14]

En 2008, se informó que tenían una asociación negativa notable con la enfermedad de Alzheimer (EA). Un análisis retrospectivo de cinco millones de registros de pacientes con el sistema del Departamento de Asuntos de Veteranos de los EE. UU. encontró que diferentes tipos de medicamentos antihipertensivos de uso común tenían resultados muy diferentes en la EA. Los pacientes que tomaban bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) tenían entre un 35 y un 40 % menos de probabilidades de desarrollar EA que aquellos que usaban otros antihipertensivos. [15] [16]

Un estudio retrospectivo de 1968 pacientes con ACV reveló que el tratamiento previo al ACV con ARA II puede estar asociado con una menor gravedad del ACV y una mejor evolución. Este hallazgo concuerda con los datos experimentales que sugieren que los ARA II ejercen un efecto protector cerebral. [17]

Efectos adversos

Esta clase de fármacos suele tolerarse bien. Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) comunes incluyen: mareos, dolor de cabeza y/o hipercalemia . Las RAM poco frecuentes asociadas con la terapia incluyen: hipotensión ortostática de la primera dosis , erupción cutánea, diarrea, dispepsia , función hepática anormal, calambres musculares, mialgia , dolor de espalda, insomnio , disminución de los niveles de hemoglobina , insuficiencia renal , faringitis y/o congestión nasal. [18] Una revisión sistemática Cochrane de 2014 basada en ensayos controlados aleatorizados informó que al comparar pacientes que tomaban inhibidores de la ECA con pacientes que tomaban ARA II, menos pacientes con ARA II se retiraron del estudio debido a eventos adversos en comparación con los pacientes con inhibidores de la ECA. [19]

Si bien una de las principales razones para el uso de esta clase es evitar la tos seca persistente y/o el angioedema asociado con el tratamiento con inhibidores de la ECA, es posible que aún se presenten en raras ocasiones. Además, también existe un pequeño riesgo de reactividad cruzada en pacientes que han experimentado angioedema con el tratamiento con inhibidores de la ECA. [18]

Infarto de miocardio

Actualmente se está investigando si los antagonistas del receptor de angiotensina II aumentan ligeramente el riesgo de infarto de miocardio (IM o ataque cardíaco). Algunos estudios sugieren que los ARA II pueden aumentar el riesgo de IM. [20] Sin embargo, otros estudios han encontrado que los ARA II no aumentan el riesgo de IM. [21] Hasta la fecha, sin un consenso sobre si los ARA II tienen una tendencia a aumentar el riesgo de infarto de miocardio, se están realizando más investigaciones. [ necesita actualización ]

De hecho, como consecuencia del bloqueo de AT 1 , los ARA II aumentan los niveles de angiotensina II varias veces por encima de los valores basales al desacoplar un ciclo de retroalimentación negativa . Los niveles aumentados de angiotensina II circulante dan como resultado una estimulación sin oposición de los receptores AT 2 , que, además, están regulados positivamente. Sin embargo, datos recientes sugieren que la estimulación del receptor AT 2 puede ser menos beneficiosa de lo que se había propuesto anteriormente, e incluso puede ser perjudicial en determinadas circunstancias a través de la mediación de la promoción del crecimiento, la fibrosis y la hipertrofia , además de provocar efectos proaterogénicos y proinflamatorios . [22] [23] [24]

Cáncer

Un estudio publicado en 2010 determinó que "... un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios sugiere que los ARA II están asociados con un riesgo modestamente mayor de diagnóstico de cáncer nuevo. Dados los datos limitados, no es posible sacar conclusiones sobre el riesgo exacto de cáncer asociado con cada fármaco en particular. Estos hallazgos justifican una mayor investigación". [25] Un metaanálisis posterior de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) de 31 ensayos controlados aleatorios que comparaban los ARA II con otros tratamientos no encontró evidencia de un mayor riesgo de cáncer incidente (nuevo), muerte relacionada con el cáncer, cáncer de mama, cáncer de pulmón o cáncer de próstata en pacientes que recibían ARA II. [26] En 2013, la investigación de efectividad comparativa del Departamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Unidos sobre la experiencia de más de un millón de veteranos no encontró mayores riesgos ni de cáncer de pulmón [27] ni de cáncer de próstata . [28] Los investigadores concluyeron: "En esta gran cohorte nacional de veteranos de Estados Unidos, no encontramos evidencia que sustente la preocupación de un mayor riesgo de cáncer de pulmón entre los nuevos usuarios de ARA II en comparación con los no usuarios. Nuestros hallazgos fueron consistentes con un efecto protector de los ARA II". [27]

En mayo de 2013, un alto funcionario de la Administración de Alimentos y Medicamentos, el jefe del equipo médico Thomas A. Marciniak, reveló públicamente que, contrariamente a la conclusión oficial de la FDA de que no había un mayor riesgo de cáncer, después de un examen paciente por paciente de los datos disponibles de la FDA, había llegado a la conclusión de que había un aumento del riesgo de cáncer de pulmón de alrededor del 24% en los pacientes que tomaban ARA II, en comparación con los pacientes que tomaban un placebo u otros medicamentos. Una de las críticas que hizo Marciniak fue que el metaanálisis anterior de la FDA no contaba los carcinomas de pulmón como cánceres. En diez de los once estudios que examinó, Marciniak dijo que había más casos de cáncer de pulmón en el grupo de ARA II que en el grupo de control. Ellis Unger, jefe de la división de evaluación de medicamentos que incluye a Marciniak, fue citado diciendo que las quejas eran una "diversión" y dijo en una entrevista: "No tenemos ninguna razón para decirle al público nada nuevo". En un artículo sobre la disputa, el Wall Street Journal entrevistó a otros tres médicos para conocer sus opiniones; Uno "no tenía ninguna duda" de que los ARA II aumentaban el riesgo de cáncer, otro estaba preocupado y quería ver más datos, y el tercero pensaba que no había relación o que había una relación de baja frecuencia y difícil de detectar. [29]

Un metanálisis de 2016 que incluyó a 148.334 pacientes no encontró diferencias significativas en la incidencia de cáncer asociada con el uso de ARA II. [30]

Insuficiencia renal

Aunque los ARA II tienen efectos protectores contra el desarrollo de enfermedades renales en pacientes con diabetes e hipertensión previa sin administración de ARA II, [31] los ARA II pueden empeorar las funciones renales , como la reducción de la tasa de filtración glomerular asociada con un aumento de la creatinina sérica en pacientes con proteinuria preexistente , estenosis de la arteria renal , nefroesclerosis hipertensiva , insuficiencia cardíaca , enfermedad renal poliquística , enfermedad renal crónica , fibrosis intersticial , glomeruloesclerosis focal y segmentaria o cualquier afección como hipertensión tratada con ARA II pero aún clínicamente presente que conduce a un estrechamiento anormal de los vasos sanguíneos del riñón que interrumpe el suministro de oxígeno y nutrientes al órgano. [32] [33] [34] [35] [36] [37] [31] [ citas excesivas ]

Historia

Estructura

Losartán , irbesartán , olmesartán , candesartán , valsartán y fimasartán incluyen el grupo tetrazol (un anillo con cuatro nitrógenos y un carbono). Losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán y telmisartán incluyen uno o dos grupos imidazol .

Mecanismo de acción

Estas sustancias son antagonistas de los receptores AT 1 , es decir, bloquean la activación de los receptores AT 1 de la angiotensina II . Los receptores AT 1 se encuentran en las células musculares lisas de los vasos, las células corticales de la glándula suprarrenal y las sinapsis de los nervios adrenérgicos . El bloqueo de los receptores AT 1 provoca directamente vasodilatación , reduce la secreción de vasopresina y reduce la producción y secreción de aldosterona , entre otras acciones. El efecto combinado reduce la presión arterial. [ cita requerida ]

La eficacia específica de cada ARA II dentro de esta clase depende de una combinación de tres parámetros farmacodinámicos (PD) y farmacocinéticos (PK). La eficacia requiere tres áreas PD/PK clave a un nivel efectivo; los parámetros de las tres características deberán compilarse en una tabla similar a la que se muestra a continuación, eliminando duplicaciones y llegando a valores de consenso; estos últimos están en desacuerdo actualmente. [ cita requerida ]

Inhibición presora

Inhibición presora en el nivel mínimo : se relaciona con el grado de bloqueo o inhibición del efecto de elevación de la presión arterial ("presor") de la angiotensina II. Sin embargo, la inhibición presora no es una medida de la eficacia de la reducción de la presión arterial (PA) per se . Las tasas que figuran en los prospectos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. para la inhibición de este efecto a las 24 horas para los ARA II son las siguientes:

EN1afinidad vs AT2

Las proporciones de AT 1 a AT 2 en las afinidades de unión de los ARA II específicos se muestran a continuación. Sin embargo, la afinidad de AT 1 frente a AT 2 no es un indicador significativo de la respuesta de la presión arterial. [38]

Afinidades de enlace Ki

Componente

Casi todos los ARA II contienen una fracción de bifeniltetrazol, excepto telmisartán y eprosartán . [40]

Agente activo

El losartán transporta un imidazol heterocíclico mientras que el valsartán transporta un aminoácido acilado no planar . [40]

Comparación farmacocinética

[53] [54] [55] [56] [57]

Investigación

Longevidad

La eliminación del gen Agtr1a que codifica AT 1 da como resultado una prolongación notable de la esperanza de vida de los ratones, en un 26% en comparación con los controles. El mecanismo probable es la reducción del daño oxidativo (especialmente en las mitocondrias) y la sobreexpresión de genes prosupervivencia renal. Los ARA II parecen tener el mismo efecto. [58] [59]

Regresión de la fibrosis

Se ha demostrado que los ARA II, como el losartán, frenan o reducen la fibrosis muscular [60] , hepática [61], cardíaca [62] y renal [63] .

Regresión de la raíz aórtica dilatada

Un estudio de 2003 que utilizó candesartán y valsartán demostró la capacidad de hacer retroceder el tamaño de la raíz aórtica dilatada . [64]

Impurezas

Nitrosaminas

En junio de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) encontró rastros de impurezas de NDMA y NDEA en los productos farmacológicos bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) valsartán , losartán e irbesartán . [65] [66] [67] [68] [69] La FDA declaró: "En junio de 2018, se informó a la FDA de la presencia de una impureza, identificada como N-nitrosodimetilamina (NDMA), de un [70] productor de API . Desde entonces, la FDA ha determinado que otros tipos de compuestos de nitrosamina , por ejemplo, N-nitrosodietilamina (NDEA), están presentes en niveles inaceptables en API de múltiples productores de API de valsartán y otros medicamentos de la clase ARB". [71] En 2018, la FDA emitió una guía a la industria sobre cómo evaluar y controlar las impurezas. [72]

En agosto de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) proporcionó orientación a los titulares de autorizaciones de comercialización sobre cómo evitar la presencia de impurezas de nitrosaminas en medicamentos humanos y les pidió que revisaran todos los medicamentos humanos químicos y biológicos para detectar la posible presencia de nitrosaminas y que analizaran los productos en riesgo. [73]

En noviembre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA alineó las recomendaciones para limitar las impurezas de nitrosaminas en los medicamentos a base de sartán con las recomendaciones que emitió para otras clases de medicamentos. [74] El principal cambio se refiere a los límites para las nitrosaminas, que antes se aplicaban a los ingredientes activos pero que ahora se aplican a los productos terminados (por ejemplo, comprimidos). [74] Estos límites, basados ​​en estándares acordados internacionalmente (ICH M7(R1)), deberían garantizar que el riesgo excesivo de cáncer por nitrosaminas en cualquier medicamento a base de sartán sea inferior a 1 en 100.000 para una persona que toma el medicamento como tratamiento de por vida. [74]

Estos medicamentos sartanes tienen una estructura de anillo específica (tetrazol) cuya síntesis podría potencialmente conducir a la formación de impurezas de nitrosamina. [74] [75] Otros medicamentos sartanes que no tienen este anillo, como azilsartán, eprosartán y telmisartán, no se incluyeron en esta revisión, pero están cubiertos por la revisión posterior de otros medicamentos. [74]

La FDA emitió directrices revisadas sobre las impurezas de nitrosamina en septiembre de 2024. [76]

Azidas

Azida de losartán (izquierda) y AZBT (derecha), dos impurezas del proceso de la azido detectadas en los sartanes. La azida de losartán se produce exclusivamente durante la fabricación de losartán, mientras que la AZBT se puede encontrar en varios fármacos de la clase.

En abril de 2021, la Dirección Europea de Calidad de Medicamentos (EDQM) advirtió sobre el riesgo de contaminación con impurezas no nitrosaminas (específicamente, compuestos azida ) en sartanes que contienen tetrazol. [77] En septiembre de 2021, la EDQM anunció que las investigaciones habían revelado un nuevo contaminante azida que se encuentra solo en losartán (azida de losartán o impureza de azido de losartán) y que se encontró que era mutagénico en las pruebas de Ames . [78]

Más tarde, en 2021 y 2022, se detectaron varios casos de contaminación con impurezas de azida en losartán, irbesartán y valsartán, lo que provocó respuestas regulatorias que abarcaron desde investigaciones hasta retiros del mercado y retiradas preventivas en Australia , [79] Brasil , [80] y Europa (incluida Suiza). [81] [82]

Teva Pharmaceuticals anunció que cambiaría su proceso de fabricación de losartán para evitar una futura contaminación con estas impurezas, [81] y el fabricante indio de API IOL Chemicals and Pharmaceuticals solicitó una patente para una nueva síntesis de losartán diseñada para estar libre de contaminantes azido. [83]

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