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Nitrosamina

Estructura del grupo nitrosamino

En química orgánica , las nitrosaminas (o más formalmente N -nitrosaminas ) son compuestos orgánicos con la estructura química R 2 N−N=O , donde R es usualmente un grupo alquilo . [1] Presentan un grupo nitroso ( NO + ) unido a una amina desprotonada . La mayoría de las nitrosaminas son cancerígenas en animales no humanos. [2] Una revisión sistemática de 2006 apoya una "asociación positiva entre la ingesta de nitrito y nitrosamina y el cáncer gástrico , entre la ingesta de carne y carne procesada y el cáncer gástrico y el cáncer de esófago , y entre la ingesta de pescado en conserva, vegetales y alimentos ahumados y el cáncer gástrico, pero no es concluyente". [3]

Química

La activación metabólica de la nitrosamina NDMA la convierte en el agente alquilante diazometano [4]

La química orgánica de las nitrosaminas está bien desarrollada en lo que respecta a sus síntesis, sus estructuras y sus reacciones. [5] [6] Por lo general, se producen por la reacción del ácido nitroso ( HNO 2 ) y aminas secundarias, aunque también se pueden encontrar otras fuentes de nitrosilo (por ejemplo, N2Oh4, NOCl , RONO ) tienen el mismo efecto: [7]

HONO + R 2 NH → R 2 N-NO + H 2 O

El ácido nitroso generalmente surge de la protonación de un nitrito . Este método de síntesis es relevante para la generación de nitrosaminas en algunas condiciones biológicas. [8] La nitrosación también es reversible, particularmente en soluciones ácidas de nucleófilos . [9] Las nitrosaminas arílicas se reorganizan para dar una amina arílica para -nitroso en el reordenamiento de Fischer-Hepp . [10]

En cuanto a la estructura, el núcleo C 2 N 2 O de las nitrosaminas es plano, como se ha establecido mediante cristalografía de rayos X. Las distancias NN y NO son 132 y 126 pm, respectivamente, en la dimetilnitrosamina , [11] uno de los miembros más simples de una gran clase de N-nitrosaminas.

Las nitrosaminas no son directamente cancerígenas. Se requiere una activación metabólica para convertirlas en agentes alquilantes que modifican las bases del ADN, induciendo mutaciones. Los agentes alquilantes específicos varían según la nitrosamina, pero se propone que todos tienen centros de alquildiazonio . [12] [4]

Historia y ocurrencia

En 1956, dos científicos británicos, John Barnes y Peter Magee, informaron que un simple miembro de la gran clase de N-nitrosaminas, la dimetilnitrosamina , producía tumores hepáticos en ratas. Estudios posteriores demostraron que aproximadamente el 90% de las 300 nitrosaminas analizadas eran cancerígenas en una amplia variedad de animales. [13]

Exposición al tabaco

Una forma común en la que los consumidores comunes están expuestos a las nitrosaminas es a través del consumo de tabaco y el humo del cigarrillo. [12] Las nitrosaminas específicas del tabaco también se pueden encontrar en el rapé americano , el tabaco de mascar y, en un grado mucho menor, en el snus (127,9  ppm en el rapé americano en comparación con 2,8 ppm en el rapé sueco o el snus). [14]

Exposición dietética

Los compuestos nitrosos reaccionan con aminas primarias en ambientes ácidos para formar nitrosaminas, que el metabolismo humano convierte en compuestos diazo mutagénicos . Durante el curado de la carne se forman pequeñas cantidades de compuestos nitrosos y nitrosos ; la toxicidad de estos compuestos preserva la carne contra infecciones bacterianas . Una vez finalizado el curado, la concentración de estos compuestos parece degradarse con el tiempo. Su presencia en productos terminados ha sido estrictamente regulada desde varios casos de intoxicación alimentaria a principios del siglo XX, [15] pero el consumo de grandes cantidades de carnes procesadas todavía puede causar un ligero aumento en el riesgo de cáncer gástrico y esofágico en la actualidad. [16] [17] [18] [19]

Por ejemplo, durante la década de 1970, ciertos animales de granja noruegos comenzaron a presentar niveles elevados de cáncer de hígado . Estos animales habían sido alimentados con harina de arenque conservada con nitrito de sodio . El nitrito de sodio había reaccionado con la dimetilamina presente en el pescado y había producido dimetilnitrosamina . [20]

Los efectos de los compuestos nitrosos varían drásticamente a lo largo del tracto gastrointestinal y con la dieta. Los compuestos nitrosos presentes en las heces no inducen la formación de nitrosaminas, porque las heces tienen un pH neutro . [21] [22] El ácido del estómago sí causa la formación de compuestos nitrosaminas, pero el proceso se inhibe cuando la concentración de aminas es baja (por ejemplo, una dieta baja en proteínas o sin alimentos fermentados). El proceso también puede inhibirse en el caso de una alta concentración de vitamina C (ácido ascórbico) (por ejemplo, una dieta rica en frutas). [23] [24] [25] Sin embargo, cuando el 10% de la comida es grasa, el efecto se revierte y el ácido ascórbico aumenta notablemente la formación de nitrosaminas. [26] [27]

Impurezas de medicamentos

Se han retirado del mercado varios medicamentos debido a la presencia de impurezas de nitrosamina. Se han retirado del mercado bloqueadores de los receptores de angiotensina II , ranitidina , valsartán y otros.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos publicó una guía sobre el control de las impurezas de nitrosamina en los medicamentos. [28] [29] Health Canada publicó una guía sobre las impurezas de nitrosamina en los medicamentos [30] y una lista de límites de ingesta aceptables establecidos de impurezas de nitrosamina en los medicamentos. [31]

Ejemplos

Véase también

Lectura adicional

Referencias

  1. ^ Beard, Jessica C.; Swager, Timothy M. (21 de enero de 2021). "Guía de química orgánica sobre las N-nitrosaminas: su estructura, reactividad y función como contaminantes". Revista de química orgánica . 86 (3): 2037–2057. doi : 10.1021/acs.joc.0c02774 . PMC 7885798 . PMID  33474939. 
  2. ^ Yang, Chung S.; Yoo, Jeong-Sook H.; Ishizaki, Hiroyuki; Hong, Junyan (1990). "Citocromo P450IIe1: funciones en el metabolismo de las nitrosaminas y mecanismos de regulación". Drug Metabolism Reviews . 22 (2–3): 147–159. doi :10.3109/03602539009041082. PMID  2272285.
  3. ^ Jakszyn, Paula; Gonzalez, Carlos (2006). "Nitrosaminas y la ingesta de alimentos relacionados y el riesgo de cáncer gástrico y esofágico: una revisión sistemática de la evidencia epidemiológica". Revista Mundial de Gastroenterología . 12 (27): 4296–4303. doi : 10.3748/wjg.v12.i27.4296 . PMC 4087738 . PMID  16865769. 
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  5. ^ Anselme, Jean-Pierre (1979). "La química orgánica de las N -nitrosaminas: una breve reseña".N -Nitrosaminas . Serie de simposios de la ACS. Vol. 101. págs. 1–12. doi :10.1021/bk-1979-0101.ch001. ISBN 0-8412-0503-5.
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