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N-nitrosodimetilamina

La N -nitrosodimetilamina ( NDMA ), también conocida como dimetilnitrosamina ( DMN ), es un compuesto orgánico con la fórmula (CH3 ) 2NNO . Es uno de los miembros más simples de una gran clase de nitrosaminas . Es un aceite volátil de color amarillo. La NDMA ha atraído una amplia atención por ser altamente hepatotóxica y un carcinógeno conocidoen animales de laboratorio. [2]

Aparición

Agua potable

De carácter más general, el NDMA puede producirse mediante el tratamiento del agua por cloración o cloraminación . La cuestión es el nivel al que se produce. En el estado de California (EE. UU.), el nivel permitido es de 10 nanogramos/litro. [3] La provincia canadiense de Ontario estableció el estándar en 9 ng/L. El problema potencial es mayor para el agua reciclada que puede contener dimetilamina . [4] Además, el NDMA puede formarse o lixiviarse durante el tratamiento del agua mediante resinas de intercambio aniónico . [5]

La contaminación del agua potable con NDMA es motivo de especial preocupación debido a las minúsculas concentraciones en las que resulta nocivo y a la dificultad de detectarlo en esas concentraciones.

Los niveles relativamente altos de radiación UV en el rango de 200 a 260  nm rompen el enlace N–N, por lo que se pueden utilizar para degradar NDMA. Además, la ósmosis inversa elimina aproximadamente el 50 % de NDMA. [6]

Carne curada

La NDMA se encuentra en niveles bajos en numerosos productos de consumo humano, incluidos embutidos, pescados y cervezas, así como durante el uso de productos de tabaco y la inhalación de humo de tabaco. [5] [7]

Combustible para cohetes

La dimetilhidrazina asimétrica , un combustible para cohetes, es un precursor muy eficaz del NDMA:

(CH 3 ) 2 NNO + 2 O → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O

Las aguas subterráneas cercanas a los sitios de lanzamiento de cohetes suelen tener altos niveles de NDMA. [6]

Regulación

Estados Unidos

La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) determinó que la concentración máxima admisible de NDMA en el agua potable es de 7 ng/L. [8] A julio de 2020, la EPA no ha establecido un nivel máximo de contaminante (MCL) regulatorio para el agua potable. En dosis altas, es una "potente hepatotoxina que puede causar fibrosis del hígado " en ratas. [9] La inducción de tumores hepáticos en ratas después de la exposición crónica a dosis bajas está bien documentada. [10] Sus efectos tóxicos en humanos se infieren de experimentos con animales, pero no están bien establecidos experimentalmente.

Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a Saber de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o usan en cantidades significativas. [11]

unión Europea

En julio de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un dictamen que exigía a las empresas que tomaran medidas para limitar la presencia de nitrosaminas en los medicamentos humanos en la medida de lo posible y garantizar que los niveles de estas impurezas no excedieran los límites establecidos. [12] [13] Las nitrosaminas se clasifican como probables carcinógenos humanos (sustancias que podrían causar cáncer). Los límites para las nitrosaminas en los medicamentos se han establecido utilizando estándares acordados internacionalmente (ICH M7(R1)) basados ​​en la exposición de por vida. [12] En general, las personas no deberían estar expuestas a un riesgo de cáncer de por vida superior a 1 en 100.000 debido a las nitrosaminas en sus medicamentos. [12] Los reguladores de la UE se dieron cuenta por primera vez de las nitrosaminas en los medicamentos a mediados de 2018 y tomaron medidas regulatorias, incluida la retirada de medicamentos y la interrupción del uso de sustancias activas de ciertos fabricantes. [12] Una revisión posterior del CHMP de los medicamentos para la presión arterial a base de sartanes en 2019 condujo a nuevos requisitos para la fabricación de sartanes, mientras que su revisión de 2020 de la ranitidina recomendó una suspensión en toda la UE de los medicamentos a base de ranitidina. [12]

Química

El núcleo C 2 N 2 O del NDMA es plano, como se ha establecido mediante cristalografía de rayos X. El nitrógeno central está unido a dos grupos metilo y al grupo NO con ángulos de enlace de 120°. Las distancias NN y NO son 1,32 y 1,26 Å, respectivamente. [14]

La NDMA se forma a partir de una variedad de compuestos que contienen dimetilamina, por ejemplo, la hidrólisis de dimetilformamida . La dimetilamina es susceptible a la oxidación a dimetilhidrazina asimétrica , que se oxida con el aire a NDMA. [15]

En el laboratorio, el NDMA se puede sintetizar mediante la reacción del ácido nitroso con dimetilamina :

HONO + (CH 3 ) 2 NH → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O

El mecanismo de su carcinogenicidad implica pasos de activación metabólica que resultan en la formación de metildiazonio , un agente alquilante . [2]

Activación metabólica de NDMA relevante para su producción de cáncer. [2]

Como un veneno

Varios incidentes en los que se utilizó NDMA intencionalmente para envenenar a otra persona han atraído la atención de los medios.

En 1978, un profesor de Ulm (Alemania) fue condenado a cadena perpetua por intentar asesinar a su mujer envenenando mermelada con NDMA y dándosela de comer. Tanto la mujer como el profesor murieron posteriormente por insuficiencia hepática. [16] [17] Ese mismo año, Steven Roy Harper echó NDMA en la limonada de la casa de la familia Johnson en Omaha ( Nebraska) . El incidente provocó la muerte de Duane Johnson, de 30 años, y Chad Shelton, de 11 meses. Por su delito, Harper fue condenado a muerte, pero se suicidó en prisión antes de que pudiera llevarse a cabo su ejecución. [18]

En el caso de envenenamiento de Fudan de 2013 , Huang Yang, un estudiante de medicina de posgrado en la Universidad de Fudan , fue víctima de un envenenamiento en Shanghái , China . Huang fue envenenado por su compañero de habitación Lin Senhao, quien había colocado NDMA en el enfriador de agua de su dormitorio. Lin afirmó que solo lo hizo como una broma del Día de los Inocentes. Recibió una sentencia de muerte y fue ejecutado en 2015. [19]

En 2018, se utilizó NDMA en un intento de envenenamiento en la Queen's University de Kingston, Canadá.

Contaminación por medicamentos

En 2018, y luego nuevamente en 2019, se retiraron del mercado varias marcas de valsartán debido a la contaminación con NDMA. [20] [21] En 2019, se retiró del mercado la ranitidina en todo el mundo debido a la contaminación con NDMA. [22] En diciembre de 2019, la FDA comenzó a analizar muestras del medicamento para la diabetes metformina para detectar NDMA. [23] El anuncio de la FDA siguió al retiro del mercado de tres versiones de metformina en Singapur y a la solicitud de la Agencia Europea de Medicamentos de que los fabricantes realizaran pruebas para detectar NDMA. [24] [25]

En septiembre de 2019, se descubrió N -nitrosodimetilamina en productos de ranitidina de varios fabricantes, lo que provocó retiradas del mercado. [26] [27] [28] [29] [30] [31] En abril de 2020, la ranitidina se retiró del mercado de los Estados Unidos, se suspendió en la Unión Europea y se suspendió en Australia debido a preocupaciones sobre la NDMA. [28] [32] [33] [34] [35]

En agosto de 2021, se emitió un retiro de medicamentos de clase 2 para un lote de clorhidrato de metformina 500 mg/5 ml solución oral de Rosemont Pharmaceuticals Limited, que se distribuyó por primera vez en diciembre de 2020, debido a la identificación de niveles de NDMA superiores a los aceptables. [36]

Efecto sobre los sistemas biológicos

Un estudio ha demostrado que el NDMA perturba la biosíntesis de arginina, el mantenimiento del genoma mitocondrial y la reparación del daño del ADN en la levadura. [37]

Referencias

  1. ^ abcdef Guía de bolsillo del NIOSH sobre peligros químicos. "#0461". Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH).
  2. ^ abc Tricker, AR; Preussmann, R. (1991). " N -nitrosaminas cancerígenas en la dieta: aparición, formación, mecanismos y potencial cancerígeno". Investigación sobre mutaciones/toxicología genética . 259 (3–4): 277–289. doi :10.1016/0165-1218(91)90123-4. PMID  2017213.
  3. ^ "Nitrosaminas - Problemas relacionados con el agua potable | Junta de Control de Recursos Hídricos del Estado de California".
  4. ^ David L. Sedlak; Rula A. Deeb; Elisabeth L. Hawley; William A. Mitch; Timothy D. Durbin; Sam Mowbray; Steve Carr (2005). "Fuentes y destino de la nitrosodimetilamina y sus precursores en plantas de tratamiento de aguas residuales municipales". Water Environment Research . 77 (1, Microcontaminantes emergentes en sistemas de tratamiento (enero-febrero de 2005)): 32–39. Bibcode :2005WaEnR..77...32S. doi : 10.2175/106143005X41591 . JSTOR  25045835. PMID  15765933. S2CID  9690388.
  5. ^ ab Najm, I.; Trussell, RR (2001). "Formación de NDMA en agua y aguas residuales". Revista de la Asociación Estadounidense de Obras Hidráulicas . 93 (2): 92–99. Código Bibliográfico : 2001JAWWA..93b..92N. doi : 10.1002/j.1551-8833.2001.tb09129.x. ISSN  0003-150X. S2CID  93202942.
  6. ^ ab Mitch, WA; Sharp, JO; Trussell, RR; Valentine, RL; Alvarez-Cohen, L .; Sedlak, DL (2003). "N-Nitrosodimetilamina (NDMA) como contaminante del agua potable: una revisión". Environmental Engineering Science . 20 (5): 389–404. CiteSeerX 10.1.1.184.204 . doi :10.1089/109287503768335896. 
  7. ^ Hecht, Stephen S. (1998). "Bioquímica, biología y carcinogenicidad de las N-nitrosaminas específicas del tabaco†". Chemical Research in Toxicology . 11 (6): 559–603. doi :10.1021/tx980005y. PMID  9625726.
  8. ^ Andrzejewski, P.; Kasprzyk-Hordern, B.; Nawrocki, J. (2005). "El riesgo de formación de N-nitrosodimetilamina (NDMA) durante la desinfección del agua con oxidantes fuertes". Desalación . 176 (1–3): 37–45. Bibcode :2005Desal.176...37A. doi :10.1016/j.desal.2004.11.009.
  9. ^ George, J.; Rao, KR; Stern, R.; Chandrakasan, G. (2001). "Lesión hepática inducida por dimetilnitrosamina en ratas: la deposición temprana de colágeno". Toxicología . 156 (2–3): 129–138. Bibcode :2001Toxgy.156..129G. doi :10.1016/S0300-483X(00)00352-8. PMID  11164615.
  10. ^ Peto, R.; Gray, R.; Brantom, P.; Grasso, P. (1991). "Relaciones de dosis y tiempo para la inducción de tumores en el hígado y el esófago de 4080 ratas consanguíneas por ingestión crónica de N-nitrosodietilamina o N-nitrosodimetilamina". Cancer Research . 51 (23 Part 2): 6452–6469. PMID  1933907.
  11. ^ "40 CFR 355: Apéndice A de la Parte 355: La lista de sustancias extremadamente peligrosas y sus cantidades límite de planificación" (edición del 14/2/2024). Oficina de Imprenta del Gobierno . Consultado el 16 de febrero de 2024 .
  12. ^ abcde «La EMA ultima su dictamen sobre la presencia de nitrosaminas en medicamentos». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (Nota de prensa). 9 de julio de 2020. Consultado el 11 de julio de 2020 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  13. ^ "Impurezas de nitrosaminas". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 23 de octubre de 2019. Consultado el 11 de julio de 2020 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  14. ^ Krebs, Bernt; Mandt, Jürgen (1975). "Kristallstruktur des N -Nitrosodimetilaminas". Chemische Berichte . 108 (4): 1130-1137. doi :10.1002/cber.19751080419.
  15. ^ Mitch, William A.; Sedlak, David L. (2002). "Formación de N-nitrosodimetilamina (NDMA) a partir de dimetilamina durante la cloración". Environmental Science & Technology . 36 (4): 588–595. Bibcode :2002EnST...36..588M. doi :10.1021/es010684q. PMID  11878371.
  16. ^ Plan Ein teuflischer: Tod aus dem Marmeladeglas (archivado desde el original, en alemán).
  17. ^ Karsten Strey: "Die Welt der Gifte", Lehmanns, 2. Edición p. 193 (en alemán).
  18. ^ Roueché, Berton (25 de enero de 1982). «El pronóstico para este paciente es horrible». The New Yorker . pp. 57–71 . Consultado el 2 de julio de 2021 .
  19. ^ "15 días de hospitalización". Archivado desde el original el 9 de enero de 2014. Consultado el 30 de abril de 2013 .
  20. ^ "Actualizaciones de la FDA y comunicados de prensa sobre el retiro de bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) (Valsartan, Losartan e Irbesartan)". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 7 de noviembre de 2019. Consultado el 15 de noviembre de 2019 .
  21. ^ "EMA revisa medicamentos que contienen valsartán de Zhejiang Huahai tras la detección de una impureza: algunos de ellos serán retirados del mercado en toda la UE". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (Nota de prensa). 17 de septiembre de 2018. Consultado el 3 de diciembre de 2019 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  22. ^ BBC Staff (29 de septiembre de 2019). "Se suspende la venta de un medicamento contra la acidez estomacal por temor al cáncer". BBC News . Consultado el 3 de diciembre de 2019 .
  23. ^ "Actualizaciones de la FDA y comunicados de prensa sobre NDMA en metformina". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 2 de julio de 2020. Consultado el 11 de julio de 2020 .
  24. ^ Lauerman, John (4 de diciembre de 2019). "Los medicamentos para la diabetes, los últimos en ser objeto de escrutinio por carcinógenos". Bloomberg Business . Consultado el 5 de enero de 2020 .
  25. ^ Koenig, D. (6 de diciembre de 2019). "La FDA investiga la metformina como posible carcinógeno". Medscape . Consultado el 14 de diciembre de 2019 .
  26. ^ "Health Canada evaluando la NDMA en la ranitidina". Health Canada . 13 de septiembre de 2019. Archivado desde el original el 26 de septiembre de 2019 . Consultado el 26 de septiembre de 2019 .
  27. ^ "Declaración que alerta a los pacientes y profesionales de la salud sobre la presencia de NDMA en muestras de ranitidina". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 13 de septiembre de 2019. Archivado desde el original el 26 de septiembre de 2019. Consultado el 26 de septiembre de 2019 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  28. ^ ab "Preguntas y respuestas: impurezas de NDMA en ranitidina (comúnmente conocida como Zantac)". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 11 de octubre de 2019. Archivado desde el original el 24 de octubre de 2019. Consultado el 23 de octubre de 2019 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  29. ^ "EMA proporcionará orientación sobre cómo evitar las nitrosaminas en medicamentos de uso humano". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (Nota de prensa). 13 de septiembre de 2019 . Consultado el 19 de septiembre de 2019 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  30. ^ "EMA revisará los medicamentos con ranitidina tras la detección de NDMA". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (Nota de prensa). 13 de septiembre de 2019 . Consultado el 19 de septiembre de 2019 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  31. ^ "Actualizaciones de la FDA y anuncios de prensa sobre NDMA en Zantac (ranitidina)". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 28 de octubre de 2019. Archivado desde el original el 29 de octubre de 2019. Consultado el 28 de octubre de 2019. La FDA observó que el método de prueba utilizado por un laboratorio externo utiliza temperaturas más altas. Las temperaturas más altas generaron niveles muy altos de NDMA a partir de productos de ranitidina debido al procedimiento de prueba. La FDA publicó el método para probar los bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) en busca de impurezas de nitrosamina. Ese método no es adecuado para probar la ranitidina porque calentar la muestra genera NDMA. La FDA recomienda utilizar un protocolo de prueba LC-HRMS para analizar muestras de ranitidina. El método de prueba LC-HRMS de la FDA no utiliza temperaturas elevadas y ha demostrado la presencia de niveles mucho más bajos de NDMA en medicamentos con ranitidina que los informados por el laboratorio externo. Los reguladores internacionales que utilizan métodos de prueba LC-MS similares también han demostrado la presencia de niveles bajos de NDMA en muestras de ranitidina.
     Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  32. ^ "La FDA solicita la retirada de todos los productos de ranitidina (Zantac) del mercado". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (Comunicado de prensa). 1 de abril de 2020. Consultado el 1 de abril de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  33. ^ "Suspensión de los medicamentos que contienen ranitidina en la UE". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (Nota de prensa). 30 de abril de 2020 . Consultado el 2 de junio de 2020 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  34. ^ «Medicamentos que contienen ranitidina». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 30 de abril de 2020. Consultado el 6 de mayo de 2020 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  35. ^ "Ranitidina". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2 de abril de 2020. Archivado desde el original el 29 de agosto de 2021. Consultado el 19 de julio de 2020 .
  36. ^ "Retirada de medicamentos de clase 2: Rosemont Pharmaceuticals Limited, solución oral de clorhidrato de metformina 500 mg/5 ml, PL 00427/0139, EL (21)A/20". GOV.UK . Consultado el 27 de agosto de 2021 .
  37. ^ Ogbede, JU, Giaever, G. y Nislow, C. Un retrato de todo el genoma de los contaminantes generalizados de los fármacos. Sci Rep 11, 12487 (2021). doi :10.1038/s41598-021-91792-1

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