Paclitaxel , vendido bajo la marca Taxol , entre otras, es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar el cáncer de ovario , cáncer de esófago , cáncer de mama , cáncer de pulmón , sarcoma de Kaposi , cáncer de cuello uterino y cáncer de páncreas . [4] Se administra mediante inyección intravenosa . [4] También existe una formulación unida a albúmina . [4]
Los efectos secundarios comunes incluyen pérdida de cabello , supresión de la médula ósea , entumecimiento , reacciones alérgicas , dolores musculares y diarrea . [4] Otros efectos secundarios incluyen problemas cardíacos, mayor riesgo de infección e inflamación pulmonar . [4] Existe la preocupación de que su uso durante el embarazo pueda causar defectos de nacimiento . [5] [4] El paclitaxel pertenece a la familia de medicamentos de los taxanos . [6] Funciona por interferencia con la función normal de los microtúbulos durante la división celular . [4]
El paclitaxel se aisló en 1971 del tejo del Pacífico y se aprobó para uso médico en 1993. [7] [8] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] Se ha elaborado a partir de precursores y, más recientemente, mediante cultivo celular . [8]
Paclitaxel está aprobado en el Reino Unido para el tratamiento de cánceres de ovario, mama, pulmón, vejiga , próstata , melanoma , esófago y otros tipos de tumores sólidos, así como para el sarcoma de Kaposi . [10]
Se recomienda en la guía del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) de junio de 2001 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en pacientes que no son aptos para un tratamiento curativo y en el tratamiento de primera y segunda línea del cáncer de ovario. En septiembre de 2001, NICE recomendó el paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama avanzado tras el fracaso de la quimioterapia antracíclica , pero que su uso en primera línea debería limitarse a ensayos clínicos. En septiembre de 2006, el NICE recomendó que el paclitaxel no debería utilizarse en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con ganglios positivos en sus etapas tempranas. [11]
A partir de 2018 [actualizar], está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de cánceres de mama, páncreas, ovario, sarcoma de Kaposi y pulmón de células no pequeñas. [12] [13]
El paclitaxel unido a albúmina (nombre comercial Abraxane , también llamado nab-paclitaxel) es una formulación alternativa en la que el paclitaxel se une a nanopartículas de albúmina . Gran parte de la toxicidad clínica del paclitaxel está asociada con el disolvente Cremophor EL en el que se disuelve para su administración. [14]
Abraxis BioScience desarrolló Abraxane, en el que el paclitaxel se une a la albúmina como agente de administración alternativo al método de administración de disolventes, a menudo tóxico. Fue aprobado por la FDA en enero de 2005 para el tratamiento del cáncer de mama después del fracaso de la quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o la recaída dentro de los seis meses posteriores a la quimioterapia adyuvante. [15] Desde entonces, ha sido aprobado para el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico y también para el adenocarcinoma metastásico de páncreas . [dieciséis]
Los enfoques sintéticos para la producción de paclitaxel condujeron al desarrollo de docetaxel . Docetaxel tiene un conjunto de usos clínicos similar al paclitaxel y se comercializa bajo la marca Taxotere.
Se han encontrado taxanos , incluidos paclitaxel, 10-desacetilbacatina III , bacatina III , paclitaxel C y 7-epipaclitaxel, en las hojas y cáscaras de avellana . [17] El hallazgo de estos compuestos en cáscaras, que se consideran material desechado y se producen en masa en muchas industrias alimentarias, es de interés para la futura disponibilidad de paclitaxel. [18]
Paclitaxel se utiliza como agente antiproliferativo para la prevención de la reestenosis (estrechamiento recurrente) de stents coronarios y periféricos ; Administrado localmente en la pared de la arteria , un recubrimiento de paclitaxel limita el crecimiento de la neoíntima (tejido cicatricial) dentro de los stents. [19] Boston Scientific vende stents liberadores de fármacos de paclitaxel para colocación en arterias coronarias con el nombre comercial Taxus en los Estados Unidos. También se encuentran disponibles stents liberadores de fármacos de paclitaxel para colocación en la arteria femoropoplítea.
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas y vómitos, pérdida de apetito , cambios en el gusto , cabello adelgazado o quebradizo, dolor en las articulaciones de los brazos o las piernas que dura de dos a tres días, cambios en el color de las uñas y hormigueo en las manos o dedos de los pies. [20] Efectos secundarios más graves, como hematomas o sangrado inusuales, dolor, enrojecimiento o hinchazón en el lugar de la inyección, síndrome mano-pie , cambio en los hábitos intestinales normales durante más de dos días, fiebre, escalofríos, tos, dolor de garganta , dificultad. También puede ocurrir deglución , mareos, dificultad para respirar , agotamiento severo, erupción cutánea , enrojecimiento facial , infertilidad femenina por daño ovárico y dolor en el pecho . [20] También puede ocurrir neuropatía . [4]
Se administra dexametasona antes de la infusión de paclitaxel para mitigar algunos de los efectos secundarios. [21]
Varios de estos efectos secundarios están asociados con el excipiente utilizado, Cremophor EL, un aceite de ricino polioxietilado . Las alergias a la ciclosporina , el tenipósido y otros medicamentos administrados en aceite de ricino polioxietilado pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas al paclitaxel. [22]
Paclitaxel es uno de varios fármacos citoesqueléticos que se dirigen a la tubulina . Las células tratadas con paclitaxel tienen defectos en el ensamblaje del huso mitótico , la segregación cromosómica y la división celular . A diferencia de otros fármacos dirigidos a la tubulina, como la colchicina , que inhiben el ensamblaje de los microtúbulos , el paclitaxel estabiliza el polímero de los microtúbulos y lo protege del desmontaje. Por tanto, los cromosomas no pueden alcanzar una configuración del huso en metafase . Esto bloquea la progresión de la mitosis y la activación prolongada del punto de control mitótico desencadena la apoptosis o la reversión a la fase G0 del ciclo celular sin división celular. [23] [24]
La capacidad del paclitaxel para inhibir la función del huso generalmente se atribuye a su supresión de la dinámica de los microtúbulos, [25] pero otros estudios han demostrado que la supresión de la dinámica se produce en concentraciones inferiores a las necesarias para bloquear la mitosis. En concentraciones terapéuticas más altas, el paclitaxel parece suprimir el desprendimiento de microtúbulos de los centrosomas , un proceso normalmente activado durante la mitosis. [26] Paclitaxel se une a las subunidades de beta-tubulina de los microtúbulos. [27]
La nomenclatura del paclitaxel está estructurada sobre un esqueleto tetracíclico de 17 átomos. Hay un total de 11 estereocentros. El estereoisómero activo es (-)-paclitaxel (que se muestra aquí).
De 1967 a 1993, casi todo el paclitaxel producido se derivó de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia , cuya recolección mata al árbol en el proceso. [28] Los procesos utilizados eran descendientes del método de aislamiento original de Monroe Wall y Mansukh Wani ; en 1987, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. había contratado a Hauser Chemical Research de Boulder, Colorado , para manipular la corteza en la escala necesaria para los ensayos de fase II y III. [ cita necesaria ] Si bien tanto el tamaño de la población silvestre del tejo del Pacífico como la magnitud de la eventual demanda de paclitaxel eran inciertos, estaba claro que se necesitaría una fuente alternativa y sostenible del producto natural . Los intentos iniciales de ampliar su abastecimiento utilizaron agujas del árbol o material de otras especies de Taxus relacionadas , incluidas las cultivadas, [ cita necesaria ] pero estos intentos fueron desafiados por los rendimientos obtenidos relativamente bajos y a menudo muy variables. A principios de la década de 1990, coincidiendo con una mayor sensibilidad a la ecología de los bosques del noroeste del Pacífico , se extrajo con éxito paclitaxel a una escala clínicamente útil de estas fuentes. [29]
Al mismo tiempo, los químicos sintéticos de Estados Unidos y Francia se habían interesado en el paclitaxel desde finales de los años setenta. [ cita necesaria ] Como se señaló, en 1992 se estaban realizando grandes esfuerzos para lograr la síntesis total de paclitaxel, esfuerzos motivados por el deseo de generar nuevos conocimientos químicos en lugar de lograr una producción comercial práctica. Por el contrario, el grupo francés de Pierre Potier en el Centro Nacional de la Investigación Científica (CNRS) abordó la cuestión del rendimiento general del proceso, demostrando que era factible aislar cantidades relativamente grandes del compuesto 10-desacetilbacatina del tejo europeo, Taxus . baccata , que crecía en el campus del CNRS y cuyas agujas estaban disponibles en gran cantidad. [ cita necesaria ] En virtud de su estructura, la 10-desacetilbacatina se consideró un material de partida viable para una semisíntesis corta para producir paclitaxel. En 1988, Poitier y sus colaboradores habían publicado una ruta semisintética desde las agujas del tejo europeo hasta el paclitaxel. [30]
Sin embargo, la opinión del NCI era que ni siquiera esta vía era práctica. [ cita necesaria ] El grupo de Robert A. Holton también había seguido una ruta práctica de producción semisintética; a finales de 1989, el grupo de Holton había desarrollado una ruta semisintética para producir paclitaxel con el doble de rendimiento que el proceso de Potier. [31] La principal innovación fue el "acoplamiento Ojima-Holton", un método de apertura de anillos descubierto de forma independiente por Holton y Ojima. [32] La Universidad Estatal de Florida , donde trabajaba Holton, firmó un acuerdo con Bristol-Myers Squibb (BMS) para licenciar su semisíntesis y futuras patentes. [ cita necesaria ] En 1992, Holton patentó un proceso mejorado con un rendimiento del 80%, y BMS adoptó el proceso internamente y comenzó a fabricar paclitaxel en Irlanda a partir de 10-desacetilbacatina aislada de las agujas del tejo europeo. [ cita necesaria ] A principios de 1993, BMS anunció que dejaría de depender de la corteza de tejo del Pacífico a finales de 1995, poniendo fin efectivamente a la controversia ecológica sobre su uso. [ cita necesaria ] Este anuncio también cumplió su compromiso de desarrollar una ruta de suministro alternativa, hecho al NCI en su solicitud de acuerdo cooperativo de investigación y desarrollo (CRADA) de 1989.
A partir de 2013, BMS utilizaba el método semisintético utilizando agujas del tejo europeo para producir paclitaxel. [33] Otra empresa que trabajó con BMS hasta 2012, [34] Phyton Biotech, Inc., utiliza tecnología de fermentación de células vegetales (PCF). [35] Al cultivar una línea celular específica de Taxus en tanques de fermentación, ya no necesitan obtener material de plantaciones reales de tejo. [36] Luego, el paclitaxel se captura directamente del caldo de suspensión mediante una resina que permite la concentración en un polvo altamente enriquecido que contiene aproximadamente un 40 % de paclitaxel. Luego, el compuesto se purifica mediante una etapa cromatográfica seguida de cristalización . [37] En comparación con el método de semisíntesis, el PCF elimina la necesidad de muchos productos químicos peligrosos y ahorra una cantidad considerable de energía. [38]
En 1993, se descubrió el paclitaxel como un producto natural en Taxomyces andreanae , un hongo endofítico recientemente descrito que vive en el tejo. [39] Desde entonces se ha informado en varios otros hongos endófitos, incluido Nodulisporium sylviforme , [ cita requerida ] Alternaria taxi , Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae , Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus , Chaetomella raphigera , Phyllosticta tabernaemontanae , Phomopsis , Pestalotiopsis . pauciseta , Phyllosticta citricarpa , Podocarpus sp., Fusarium solani , Pestalotiopsis terminaliae , Pestalotiopsis breviseta , Botryodiplodia theobromae , Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus , Cladosporium cladosporioides , Nigrospora sp. y Pestalotiopsis versicolor . Sin embargo, ha habido evidencia contradictoria sobre su producción por endófitos, y otros estudios encuentran que es poco probable que la producción independiente sea. [40] [41]
El taxol es un diterpeno tetracíclico , y la biosíntesis de los diterpenos comienza con el alargamiento de una molécula de FPP mediante la adición de una molécula de IPP para formar difosfato de geranilgeranilo ( GGPP ). [42] La biosíntesis de Taxol contiene diecinueve pasos. [43] Estos 19 pasos se pueden considerar en varios pasos, siendo el primer paso la formación del esqueleto del taxano, que luego se somete a una serie de oxigenaciones. Después de las oxigenaciones, se producen dos acetilaciones y una benzoilación en el intermedio. Se cree que la oxigenación del núcleo del taxano ocurre en C5 y C10, C2 y C9, C13 seguido de C7 y una hidroxilación de C1 más adelante en la ruta. Más adelante en la ruta, una oxidación en C9 forma un grupo funcional cetona y un oxetano, formando el intermediario bacatina III. Los pasos finales de la vía incluyen la formación de una cadena lateral C13 que está unida a la bacatina III. [44] La biosíntesis de Taxol se ilustra con más detalle en la figura, y los pasos 1 a 7 ocurren en la enzima taxadieno sintasa (TS en la figura). La biosíntesis del taxol comienza con la pérdida de pirofosfato de E,E,E-GGPP mediante un mecanismo SN1 (paso 1 en la figura). El doble enlace ataca al catión mediante adición electrófila, produciendo un catión terciario y creando el primer cierre de anillo (paso 2). Se produce otro ataque electrofílico, que cicla aún más la estructura creando el primer anillo de 6 miembros y creando otro catión terciario (paso 3). Se produce una transferencia intramolecular de protones, que ataca al catión verticililo (paso 4) y crea un doble enlace, produciendo un catión terciario. En el paso 5 se produce una ciclación electrófila y una transferencia intramolecular de protones ataca al catión taxenilo (paso 6). Esto forma el intermediario de estructura de anillo fusionado conocido como taxadieno. Luego, el taxadieno sufre una serie de 10 oxidaciones a través de NADPH , formando el taxadieno intermedio-5α-acetoxi-10β-ol (varios pasos más adelante en la figura). Se producen una serie de hidroxilaciones y esterificaciones, formando el intermedio 10-desacetil-bacatina III, que sufre una serie adicional de esterificaciones y una hidroxilación de cadena lateral. [42] Esto finalmente produce el producto taxol.
En 1992, al menos treinta equipos de investigación académica en todo el mundo estaban trabajando para lograr una síntesis total de este producto natural , procediendo la síntesis a partir de productos naturales simples y otros materiales de partida fácilmente disponibles. [45] Este esfuerzo de síntesis total fue motivado principalmente por el deseo de generar nuevos conocimientos químicos, más que por la expectativa de la producción comercial práctica de paclitaxel. Los primeros laboratorios en completar la síntesis total a partir de materiales de partida mucho menos complejos fueron los grupos de investigación de Robert A. Holton , que tuvo el primer artículo aceptado para publicación , y de KC Nicolaou , que tuvo el primer artículo que apareció impreso (por una semana, el 7 de febrero de 1994). Aunque la presentación de Holton precedió a la de Nicolaou por un mes (21 de diciembre de 1993 versus 24 de enero de 1994), [46] la casi coincidencia de las publicaciones que surgieron de cada uno de estos esfuerzos masivos y multianuales (entre 11 y 18 autores aparecieron en cada una de las publicaciones de febrero de 1994) publicaciones—ha llevado al final de la carrera a denominarse "empate" [47] o "foto final", [45] aunque cada grupo ha argumentado que su estrategia y táctica sintéticas fueron superiores. [47]
En 2006, cinco grupos de investigación adicionales habían informado sobre síntesis totales exitosas de paclitaxel: Wender et al. en 1997, y Kuwajima et al. y Mukaiyama et al. en 1998 con más síntesis lineales , y Danishefsky et al. en 1996 y Takahashi et al. en 2006 con más síntesis convergentes . [ necesita actualización ] A partir de esa fecha, todas las estrategias habían tenido como objetivo preparar un núcleo de tipo 10-desacetilbacatina que contuviera el sistema de anillos ABCD, seguido generalmente por la última etapa de la adición de la "cola" al grupo 13-hidroxilo . [45]
Si bien el "clima político que rodeaba [al paclitaxel] y [al tejo del Pacífico] a principios de la década de 1990... ayudó a reforzar [un] vínculo entre la síntesis total y el problema del suministro [de paclitaxel]", y aunque las actividades de síntesis total eran un requisito para explorar Debido a las relaciones estructura-actividad del paclitaxel mediante la generación de análogos para pruebas, los esfuerzos de síntesis total nunca fueron vistos "como una ruta comercial seria" para proporcionar cantidades significativas del producto natural para pruebas médicas o uso terapéutico. [48]
El descubrimiento del paclitaxel comenzó en 1962 como resultado de un programa de detección financiado por el NCI. [8] Varios años más tarde fue aislado de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia , de ahí su nombre "taxol". [8]
El descubrimiento fue realizado por Monroe E. Wall y Mansukh C. Wani en el Research Triangle Institute , Research Triangle Park , Carolina del Norte, en 1971. [49] Estos científicos aislaron el producto natural de la corteza del árbol del tejo del Pacífico, determinaron su estructura y lo llamó "taxol", y dispuso su primera prueba biológica. [50] El compuesto fue desarrollado comercialmente por BMS, a quien se le asignó el nombre genérico de "paclitaxel". [ cita necesaria ]
En 1955, el NCI de Estados Unidos creó el Centro de Servicios Nacionales de Quimioterapia del Cáncer (CCNSC) para que actuara como centro público de detección de la actividad anticancerígena de compuestos presentados por instituciones y empresas externas. [51] Aunque la mayoría de los compuestos analizados eran de origen sintético, un químico, Jonathan Hartwell, que trabajó allí desde 1958 en adelante, tenía experiencia con compuestos derivados de productos naturales y comenzó una operación de análisis de plantas. [52] Después de algunos años de acuerdos informales, en julio de 1960, el NCI encargó a los botánicos del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) que recolectaran muestras de aproximadamente 1.000 especies de plantas por año. [53] El 21 de agosto de 1962, uno de esos botánicos, Arthur S. Barclay, recogió corteza de un solo árbol de tejo del Pacífico en un bosque al norte de la ciudad de Packwood, Washington , como parte de un viaje de cuatro meses para recolectar material de más de 200 especies diferentes. Luego, el material fue procesado por varios subcontratistas especializados del CCNSC, y se descubrió que una de las muestras del árbol era citotóxica en un ensayo celular el 22 de mayo de 1964. [54]
En consecuencia, a finales de 1964 o principios de 1965, el laboratorio de fraccionamiento y aislamiento dirigido por Monroe E. Wall en Research Triangle Park, Carolina del Norte, comenzó a trabajar con muestras frescas de Taxus , aislando el ingrediente activo en septiembre de 1966 y anunciando sus hallazgos en una conferencia de abril de 1967. Reunión de la Sociedad Química Estadounidense en Miami Beach . [55] Llamaron taxol al compuesto puro en junio de 1967. [54] Wall y su colega Wani publicaron sus resultados, incluida la estructura química, en 1971. [56]
El NCI continuó encargando trabajos para recolectar más corteza de Taxus y aislar cantidades cada vez mayores de taxol. En 1969, se habían aislado 28 kg (62 lb) de extracto crudo de casi 1200 kg (2600 lb) de corteza, aunque finalmente esto produjo sólo 10 g (0,35 oz) de material puro, [57] pero durante varios años, no El NCI hizo uso del compuesto. En 1975, se demostró que estaba activo en otro sistema in vitro ; dos años más tarde, un nuevo jefe de departamento revisó los datos y finalmente recomendó que el taxol pasara a la siguiente etapa del proceso de descubrimiento. [58] Esto requirió cantidades cada vez mayores de taxol purificado, hasta 600 g (21 oz), y en 1977 se hizo una nueva solicitud de 7.000 lb (3.200 kg) de corteza.
En 1978, dos investigadores del NCI publicaron un informe que demostraba que el taxol era levemente eficaz en ratones leucémicos. [59] En noviembre de 1978, se demostró que el taxol era eficaz en estudios de xenoinjertos . [60] Mientras tanto, el taxol comenzó a ser bien conocido en la biología celular, así como en la comunidad del cáncer, con una publicación a principios de 1979 de Susan B. Horwitz , farmacóloga molecular de la Facultad de Medicina Albert Einstein , que demostraba que el taxol tenía un efecto previo. Mecanismo de acción desconocido que implica la estabilización de los microtúbulos. Junto con los problemas de formulación, este mayor interés por parte de los investigadores significó que, en 1980, el NCI preveía la necesidad de recolectar 20.000 libras (9.100 kg) de corteza. [61] Los estudios de toxicología en animales se completaron en junio de 1982, y en noviembre el NCI solicitó el IND necesario para comenzar los ensayos clínicos en humanos. [61]
Los ensayos clínicos de fase I comenzaron en abril de 1984 y la decisión de iniciar los ensayos de fase II se tomó un año después. [62] Estos ensayos más grandes requirieron más corteza y se encargó la recolección de otras 12,000 libras, lo que permitió que algunos ensayos de fase II comenzaran a fines de 1986. Pero para entonces se reconoció que la demanda de taxol podría ser sustancial y que más Es posible que se necesiten más de 60.000 libras de corteza como mínimo. Esta cantidad sin precedentes puso de relieve por primera vez las preocupaciones ecológicas sobre el impacto en las poblaciones de tejo, ya que los políticos y silvicultores locales expresaron su malestar por el programa. [63]
El primer informe público de un ensayo de fase II en mayo de 1988 mostró efectos prometedores en el melanoma y el cáncer de ovario refractario. [64] En este punto, Gordon Cragg, de la División de Productos Naturales del NCI, calculó que la síntesis de suficiente taxol para tratar todos los casos de cáncer de ovario y melanoma en los EE. UU. requeriría la destrucción de 360.000 árboles al año. Por primera vez se consideró seriamente el problema del suministro. [63] Debido a la escala práctica y, en particular, financiera del programa necesario, el NCI decidió buscar asociación con una compañía farmacéutica y, en agosto de 1989, publicó un Acuerdo Cooperativo de Investigación y Desarrollo (CRADA) que ofrecía su actual stock y suministro de las existencias actuales de corteza, y acceso exclusivo a los datos recopilados hasta ahora, a una empresa dispuesta a comprometerse a proporcionar los fondos para recolectar más materia prima, aislar taxol y financiar una gran proporción de ensayos clínicos. En palabras de Goodman y Welsh, autores de un importante libro académico sobre el taxol, "el NCI no estaba pensando en una colaboración... sino en una transferencia del taxol (y sus problemas)". [63]
Aunque la oferta fue ampliamente publicitada, sólo cuatro empresas respondieron a la CRADA, incluida la empresa estadounidense Bristol-Myers Squibb (BMS), que fue seleccionada como socio en diciembre de 1989. La elección de BMS posteriormente se volvió controvertida y fue objeto de debate en el Congreso. audiencias en 1991 y 1992. Si bien parece claro que el NCI no tuvo más remedio que buscar un socio comercial, también hubo controversia sobre los términos del acuerdo, lo que finalmente condujo a un informe de la Oficina de Contabilidad General en 2003, que concluyó que el NIH no había logrado garantizar una buena relación calidad-precio. [65] En CRADA relacionados con el USDA y el Departamento del Interior , Bristol-Myers Squibb recibió preferencia preferencial exclusiva sobre todos los suministros federales de Taxus brevifolia . Este contrato exclusivo generó algunas críticas por otorgar a BMS un " monopolio contra el cáncer ". [66] Dieciocho meses después de la CRADA, BMS presentó una solicitud de nuevo fármaco (NDA), que recibió la aprobación de la FDA a finales de 1992. [63] Aunque no había ninguna patente sobre el compuesto, las disposiciones de la Ley Waxman-Hatch La ley otorgó a Bristol-Myers Squibb cinco años de derechos exclusivos de comercialización.
En 1990, BMS solicitó registrar el nombre taxol como Taxol(R) . Esto fue aprobado de manera controvertida en 1992. Al mismo tiempo, paclitaxel reemplazó al taxol como nombre genérico ( DCI ) del compuesto. Los críticos, incluida la revista Nature , argumentaron que el nombre taxol se había utilizado durante más de dos décadas y en más de 600 artículos científicos y sugirieron que la marca no debería haberse concedido y que BMS debería renunciar a sus derechos sobre ella. [67] BMS argumentó que cambiar el nombre causaría confusión entre los oncólogos y posiblemente pondría en peligro la salud de los pacientes. BMS ha seguido defendiendo sus derechos sobre el nombre en los tribunales. [68] BMS también ha sido criticado por tergiversación por parte de Goodman y Walsh, quienes citan un informe de la compañía que dice: "No fue hasta 1971 que... las pruebas... permitieron el aislamiento de paclitaxel, inicialmente descrito como 'compuesto 17". [69] Esta cita es, estrictamente hablando, precisa: la objeción parece ser que en ella se omite explicar de manera engañosa que fue el científico que realizaba el aislamiento quien nombró al compuesto taxol y que no se hizo referencia a él de ninguna otra manera durante más de veinte años. años. Las ventas anuales alcanzaron su punto máximo en 2000, alcanzando los 1.600 millones de dólares ; El paclitaxel ahora está disponible en forma genérica.
Paclitaxel fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en 2008. [70]
En noviembre de 2023, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Naveruclif, destinado al tratamiento del cáncer de mama metastásico, el adenocarcinoma metastásico de páncreas y cáncer de pulmón de células no pequeñas. [70] El solicitante de este medicamento es Accord Healthcare SLU [70]
En 2006 [actualizar], el coste para el NHS por paciente con cáncer de mama temprano, suponiendo cuatro ciclos de tratamiento, era de unas 4.000 libras esterlinas (aproximadamente 6.000 dólares). [71]
Se ha especulado que la cafeína inhibe la apoptosis inducida por paclitaxel en células de cáncer colorrectal. [72]
Aparte de su uso clínico directo, el paclitaxel se utiliza ampliamente en investigaciones biológicas y biomédicas como estabilizador de microtúbulos . En general, los ensayos in vitro que involucran microtúbulos, como los ensayos de motilidad, se basan en paclitaxel para mantener la integridad de los microtúbulos en ausencia de diversos factores de nucleación y otros elementos estabilizadores que se encuentran en la célula. Por ejemplo, se utiliza para pruebas in vitro de fármacos que tienen como objetivo alterar el comportamiento de las proteínas motoras de los microtúbulos , o para estudios de proteínas motoras mutantes. Además, el paclitaxel se ha utilizado in vitro para inhibir la fibrilación de insulina; en una proporción molar de 10:1 (insulina:paclitaxel), dificultó la fibrilación de la insulina cerca del 70%. Los hallazgos de la calorimetría de titulación isotérmica (ITC) indicaron una tendencia espontánea del paclitaxel a interactuar con la insulina a través de enlaces de hidrógeno y fuerzas de van der Waal. [73] Además, el papel inhibidor del paclitaxel se atribuye a su impacto en la estabilidad coloidal de la solución proteica, ya que se observó que el paclitaxel inhibía la fibrilación de lisozima al inducir la formación de intermediarios oligoméricos "fuera de la vía" y aumentar posteriormente la estabilidad coloidal. . [74] El paclitaxel también se utiliza a veces para estudios in vivo ; se puede alimentar para probar organismos, como moscas de la fruta , o inyectar en células individuales, para inhibir el desmontaje de microtúbulos o aumentar el número de microtúbulos en la célula. Paclitaxel induce la remielinización en un ratón desmielinizante in vivo [75] e inhibe hPAD2 in vitro a través de su cadena lateral de éster metílico. [76] Angiotech Pharmaceuticals Inc. comenzó los ensayos clínicos de fase II en 1999 [77] como tratamiento para la esclerosis múltiple, pero en 2002 informó que los resultados no mostraban significación estadística. [78]
En 2016, se trataron células tumorales de ratón in vitro resistentes a múltiples fármacos con paclitaxel encerrado en exosomas . Dosis 98% menores que las dosis comunes tuvieron el mismo efecto. Además, los exosomas marcados con tintes pudieron marcar las células tumorales, lo que podría ayudar en el diagnóstico. [79] [80]
