La cerivastatina ( DCI , [1] nombres comerciales: Baycol , Lipobay ) es un miembro sintético de la clase de estatinas que se utilizan para reducir el colesterol y prevenir enfermedades cardiovasculares . Fue comercializado por la compañía farmacéutica Bayer AG a finales de los años 1990, compitiendo con la exitosa atorvastatina (Lipitor) de Pfizer . La cerivastatina fue retirada voluntariamente del mercado mundial en 2001, debido a informes de rabdomiólisis mortal .
Durante la vigilancia poscomercialización , se notificaron 52 muertes en pacientes que utilizaban cerivastatina, principalmente por rabdomiólisis y su insuficiencia renal resultante . [2] Los riesgos fueron mayores en pacientes que usaban fibratos , principalmente gemfibrozilo (Lopid), y en pacientes que usaban la dosis más alta (0,8 mg/día) de cerivastatina. Bayer AG añadió al envase una contraindicación para el uso concomitante de cerivastatina y gemfibrozilo 18 meses después de que se descubriera la interacción farmacológica. [3] La frecuencia de casos mortales de rabdomiólisis con cerivastatina fue de 16 a 80 veces mayor que con otras estatinas. [4] Se informaron otros 385 casos no fatales de rabdomiólisis . Esto eleva el riesgo de sufrir esta (rara) complicación entre 5 y 10 veces mayor que el de otras estatinas . La cerivastatina también inducía miopatía de forma dosis-dependiente cuando se administraba en monoterapia, pero esto sólo se reveló después de que se demandara a Bayer y se abrieran documentos de la empresa no publicados. [5]
La cerivastatina consiste en un fluorofenilo unido a una piridina. La piridina tiene dos grupos isopropilo, un grupo metoxi y una cadena lateral de ácido dihidroxiheptanoico. El grupo ácido dihidroxiheptanoico es la parte funcional de la molécula. Esta parte se unirá a la HMG-CoA reductasa, por lo que no estará disponible para la HMG-CoA. [6] La cerivastatina es una droga sintética pura, producida para crear un inhibidor más potente de la HMG-CoA reductasa. La cerivastatina fue el inhibidor más potente con una constante inhibidora de 0,5 µg/l, lo que la hacía ya eficaz en dosis bajas. Se toma por vía oral en forma de tabletas, donde se combina con sal de sodio. El nombre IUPAC es entonces (+)-(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpiridin-3-il]-3,5-dihidroxi-6 -sal monosódica del ácido heptenoico. [7] La cerivastatina sódica (C22H33FNO3Na) se administra por vía oral mediante una tableta. El peso molecular es 481,5 g/mol. [6] Es inodoro y soluble en agua, metanol y etanol. En circunstancias ácidas, sufre ciclación para formar piridinolactona. [7]
Se pueden utilizar cinco clases principales de agentes para tratar la hiperlipidemia, una afección que cursa con niveles altos de colesterol. Se trata de secuestrantes de ácidos biliares, ácido nicotínico, derivados del ácido fíbrico, probucol e inhibidores de la HMG-CoA-reductasa. La cerivastatina actúa principalmente inhibiendo competitivamente la HMG-CoA-reductasa, que es el paso enzimático limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. [8] [9] Ocurre durante la vía del mevalonato en el hígado, donde el hidroxilmetilglutarilo se convierte en mevalonato. La cerivastatina es un inhibidor sintético y enantioméricamente puro de la reductasa, lo que significa que puede encajar en el sitio activo de la enzima y, por lo tanto, competir con el sustrato HMG-CoA, que es el sustrato nativo de la reductasa. [10] Debido a la competencia, se reduce la tasa de producción de mevalonato por parte de la enzima. Esto también significa que se reduce la velocidad de la biosíntesis posterior, ya que hay menos material de partida disponible. Con el tiempo, esto conducirá a niveles más bajos de colesterol.
La ubicación de la biosíntesis del colesterol y la inhibición de la HMG-CoA es importante, ya que la mayor parte del colesterol circulante se origina en la producción interna, más que en la dieta. Si el hígado no puede producir más colesterol, los niveles de colesterol en la sangre disminuirán. Además, los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa provocan una regulación positiva secundaria de los receptores hepáticos de LDL, con un aumento del aclaramiento del colesterol LDL y una reducción del colesterol total y del LDL en el suero.
La cerivastatina se metaboliza por vía hepática. [11] Los estudios in vitro con células hepáticas humanas demostraron que dos vías metabólicas son igualmente importantes; desmetilación del éter metílico bencílico e hidroxilación en un grupo metilo del sustituyente 6-isopropilo. [12] [13] La desmetilación es catalizada por las enzimas CYP2C8 y CYP3A4, que generan un metabolito conocido como M-1 en la vía del metabolito de cerivastatina. La hidroxilación es catalizada por CYP2C8, que genera el principal metabolito activo, M-23. [6] M-1 y M-23 son, como la cerivastatina, farmacológicamente activos, con potencias comparables. La combinación de este último da lugar a otro metabolito menor, que no es detectable en el plasma, que también se conoce como M-24. Después de una dosis de 0,8 mg de cerivastatina, los valores medios de C máx en estado estacionario para cerivastatina, M-1 y M-23 fueron 12,7, 0,55 y 1,4 μg/l, respectivamente. Por lo tanto, se puede concluir que el efecto reductor del colesterol se debe principalmente a la propia cerivastatina.
Se comparó la actividad inhibidora de la cerivastatina con la de otras estatinas, específicamente lovastatina, simvastatina y pravastatina. Esta comparación se realizó determinando los valores de CI50 de cada compuesto. Estos valores fueron 77 nM, 66 nM y 176 nM para estas estatinas, respectivamente, mientras que el valor para cerivastatina fue 1,1 nM. Utilizando gráficos de Dixon, se encontró que la constante inhibidora de la cerivastatina era 1,3 x 10-9 M, que es más de 100 veces menor que la constante inhibidora de la lovastatina , que se sabe que es 150 x 10-9 M. Para comparar la actividad de la cerivastatina con la de Con otras estatinas, su valor IC25 también se determinó para varios tipos de células del músculo liso humano: células de la arteria mamaria interna izquierda (HSMC), fibroblastos de la córnea (HCF), mioblastos del músculo estriado (HM) y células endoteliales de la vena umbilical (HUVEC). . La actividad en estos grupos de células musculares se comparó con la actividad de las estatinas enumeradas anteriormente, así como con la atorvastatina y la fluvastatina .
Los resultados farmacológicos de la cerivastatina muestran que es el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa más activo entre las estatinas informadas. Debido a su alta afinidad enzimática, parecería ofrecer una terapia de dosis ultrabaja en el rango de microgramos. Sin embargo, debido a sus efectos adversos relativamente graves en comparación con otras estatinas, se suspendió su uso en el mercado.
Las concentraciones del medicamento cerivastatina disponible oscilaron entre 0,2 y 0,8 mg, lo que dio como resultado una dosis real de 1,9 a 13,1 μg/kg de peso corporal para la cual se ha informado rabdomiólisis. [14] Aunque el mecanismo de la miopatía inducida por cerivastatina no se conoce exactamente, [15] el riesgo aumenta con la dosis de estatina. [3] [16] [17] Este riesgo también parece aumentar entre pacientes que recibieron gemfibrozil [3] [18] o lovastatina [16] de manera concomitante, y existe una interacción conocida entre estos medicamentos y cerivastatina. Se han reportado 31 muertes relacionadas con la cerivastatina en los EE. UU. y otras 21 muertes en todo el mundo. También se notificaron 385 casos de rabdomiólisis no mortal entre los 700.000 usuarios estimados en los EE. UU. [3] En 12 de las 31 muertes reportadas por rabdomiólisis relacionada con cerivastatina en los EE. UU., la interacción cerivastatina-gemfibrozil estuvo implicada, mientras que en 7 de los 31 casos fatales en los EE. UU., la cerivastatina se combinó con lovastatina. [3] [16] La tasa de notificación de rabdomiólisis mortal asociada con la monoterapia con cerivastatina es de 1,9 por millón de prescripciones, que es entre 10 y 50 veces mayor que la de otras estatinas. [dieciséis]
En general, se encontró que la cerivastatina fue bien tolerada y los efectos secundarios fueron raros. Los efectos secundarios menores incluyen diarrea, fatiga, gases, acidez de estómago, congestión nasal y dolor de cabeza. Se recomendó a los pacientes con enfermedades alcohólicas u otras enfermedades hepáticas que utilizaran cerivastatina con precaución. [19]