Los ácidos epoxieicosatetraenoicos ( EEQ o EpETE ) son un conjunto de epóxidos biológicamente activos que varios tipos de células producen al metabolizar el ácido graso omega 3 , el ácido eicosapentaenoico (EPA), con ciertas epoxigenasas del citocromo P450 . Estas epoxigenasas pueden metabolizar el EPA hasta 10 epóxidos que difieren en el sitio y/o estereoisómero del epóxido formado; sin embargo, los EEQ formados, aunque difieren en potencia, a menudo tienen bioactividades similares y comúnmente se consideran juntos. [1] [2]
El EPA es un ácido graso omega-3 de 20 carbonos de cadena lineal que contiene dobles enlaces cis (ver isomería Cis-trans ) entre los carbonos 5 y 6, 8 y 9, 11 y 12, 14 y 15, y 17 y 18; cada uno de estos dobles enlaces se designa con la notación Z para indicar su configuración cis en la nomenclatura química de la IUPAC utilizada aquí. Por lo tanto, EPA es ácido 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -eicosapentaenoico. Ciertas epoxigenasas del citocromo P450 metabolizan el EPA convirtiendo uno de estos dobles enlaces en un epóxido, formando así uno de los cinco posibles regioisómeros del epóxido del ácido eicosatetraenoico (consulte Isómero estructural , sección sobre isomería de posición (regioisomería)). Estos regioisómeros son: 5,6-EEQ (es decir, ácido 5,6-epoxi-8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -eicosatetraenoico), 8,9-EEQ (es decir, 8,9-epoxi-5 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -ácido eicosatetraenoico), 11,12-EEQ (es decir, 11,12-epoxi-5 Z ,8 Z ,14 Z ,17 Z -ácido eicosatetraenoico), 14,15-EEQ (es decir, 14, Ácido 15-epoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,17 Z -eicosatetraenoico y 17,18-EEQ (es decir, ácido 17,18-epoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico. Las epoxidasas normalmente producen ambos enantiómeros R / S de cada epóxido. Por ejemplo, metabolizan el EPA en su doble enlace 17,18 a una mezcla de 17 R ,18 S -EEQ y 17 S ,18 R -EEQ [3] [4] . Por lo tanto, los productos EEQ constan de hasta diez isómeros .
Las epoxigenasas celulares del citocromo P450 metabolizan varios ácidos grasos poliinsaturados en productos que contienen epóxido. Metabolizan los ácidos grasos omega-6, el ácido araquidónico , que posee cuatro dobles enlaces, en 8 isómeros epóxidos diferentes, denominados ácidos epoxieicosatrienoicos o EET, y el ácido linoleico , que posee dos dobles enlaces, en 4 isómeros epóxidos diferentes, es decir, dos 9 diferentes. Isómeros de 10 epóxido denominados ácidos vernólicos o leucotoxinas y dos isómeros de 12,13 epóxidos distintos denominados ácidos coronaricos o isoleucotoxinas. Metabolizan el ácido graso omega-3 , el ácido docosahexaenoico , que posee seis dobles enlaces, en doce isómeros diferentes del ácido epoxidocosapentaenoico (EDP). En general, las mismas epoxigenasas que logran estas conversiones metabólicas también metabolizan el ácido graso omega-6, EPA, en 10 isómeros epóxido, los EEQ. Estas epoxigenasas se dividen en varias subfamilias, incluidas las subfamilias del citocromo P4501A (es decir, CYP1A), CYP2B, CYP2C, CYP2E y CYP2J, y dentro de la subfamilia CYP3A, CYP3A4. En humanos, CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP3A4 y CYP2S1 metabolizan el EPA en EEQ, formando en la mayoría de los casos principalmente 17,18-EEQ con cantidades más pequeñas de 5,6-EEQ, 8. Isómeros 9-EEQ, 11,12-EEQ y 14,15-EEQ. [5] [6] [7] Sin embargo, CYP2C11, CYP2C18 y CYP2S1 también forman isómeros 14,15-EEQ, mientras que CYP2C19 también forma isómeros 11,12-EEQ. [7] [8] Los isómeros formados por estos CYP varían mucho con, por ejemplo, los 17,18-EEQ elaborados por CYP1A2 que consisten en 17 R , 18 S -EEQ pero no detectables 17 S , 18 R -EEQ y los formados por por CYP2D6 que consiste principalmente en 17 R ,18 S -EEQ con cantidades mucho más pequeñas de 17 S ,18 R -EEQ. [9] Además de los CYP citados, CYP4A11 , CYP4F8 , CYP4F12 , CYP1A1 , CYP1A2 y CYP2E1 , que se clasifican como CYP monooxigenasa en lugar de CYP epoxigeanses porque metabolizan el ácido araquidónico en productos de ácido monohidroxieicosatetraenoico (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico).), es decir, el ácido 19-hidroxieicosatetraenoico y/o el ácido 20-hidroxieicosatetranoico, adquieren actividad epoxigeasa al convertir el EPA principalmente en isómeros 17,18-EEQ (ver ácido epoxieicosatrienoico ). [7] Los isómeros 5,6-EEQ generalmente no se forman o se forman en cantidades indetectables, mientras que los CYP citados forman los isómeros 8,9-EEQ en cantidades relativamente pequeñas. [5] Las epoxigenasas CYP que forman EET a menudo metabolizan el EPA en EEQ (así como el DHA en EDP) a velocidades que exceden sus tasas de metabolización del ácido araquidónico en EET; es decir, parece que se prefiere el EPA (y el DHA) al ácido araquidónico como sustratos para muchas epoxigenasas CYP. [6]
Los citocromos formadores de EEQ están ampliamente distribuidos en los tejidos de humanos y otros mamíferos, incluido el endotelio de los vasos sanguíneos, las placas de ateroma de los vasos sanguíneos , el músculo cardíaco, los riñones, el páncreas, el intestino, los pulmones, el cerebro, los monocitos y los macrófagos . [1] [6] [10] [11] Se sabe que estos tejidos metabolizan el ácido araquidónico en EET; se ha demostrado o se presume que también metabolizan el EPA en EEQ. Sin embargo, tenga en cuenta que las CYP epoxigenasas, similares a esencialmente todas las enzimas CYP450, participan en el metabolismo de los xenobióticos , así como en los compuestos formados endógenamente; dado que muchos de estos mismos compuestos también inducen aumentos en los niveles de epoxigenasas, los niveles de CYP oxigenasa y, en consecuencia, los niveles de EEQ en humanos varían ampliamente y dependen en gran medida del historial de consumo reciente; Muchos otros factores, incluidas las diferencias genéticas individuales, también contribuyen a la variabilidad en la expresión de la epoxigenasa CYP450. [12]
En las células, los EEQ son rápidamente metabolizados por la misma enzima que metaboliza de manera similar otros ácidos grasos epoxi, incluidos los EET, a saber, la epóxido hidrolasa citosólica soluble [EC 3.2.2.10.] (también denominada sEH o EPHX2), para formar su correspondiente Vicinal ( química) ácidos diol dihidroxieicosatetraenoicos (diHETE). Los epóxidos de ácidos grasos omega-3, EEQ y EPA, parecen preferirse a los EET como subestados de sEH. [6] sEH convierte los isómeros 17,18-EEQ en isómeros del ácido 17,18-dihidroxi-eicosatrienoico (17,18-diHETE), los isómeros 14,15-EEQ en isómeros 14,15-diHETE, los isómeros 11,12-EEQ en Isómeros 11,12-diHETE, isómeros 8,9-EEQ a isómeros 8,9-diHETE y isómeros 5,6-EEQ a isómeros 5,6-diHETE. [13] Los productos diHETE, al igual que sus precursores epoxi, son mezclas de enantiómeros ; por ejemplo, sEH convierte 17,18-EEQ en una mezcla de 17( S ),19( R )-diHETE y 17( R ),18( S )-diHETE. [4] Dado que los productos diHETE son, por regla general, mucho menos activos que sus precursores epóxido, la vía sEH del metabolismo de EET se considera una vía crítica de inactivación de EEQ. [13] [14] [15]
La epóxido hidrolasa microsomal unida a membrana (mEH o epóxido hidrolasa 2 [EC 3.2.2.9.]) puede metabolizar las EEQ en sus productos dihidroxi, pero se considera que no contribuye significativamente a la inactivación de las EEQ in vivo, excepto posiblemente en tejidos raros donde el nivel de sEH es excepcional. bajo mientras que el nivel de mEH es alto. [2]
Además de la vía sEH, los EET se pueden acilar en fosfolípidos en una reacción similar a la acilación . Esta vía puede servir para limitar la acción de los EET o almacenarlos para su liberación futura. [4] Los EET también se inactivan al ser metabolizados aún más a través de otras tres vías: oxidación beta , oxidación omega y elongación por enzimas involucradas en la síntesis de ácidos grasos . [2] [16]
Las EEQS, similares a las EDP, no se han estudiado tan bien como las EET. En comparación con las muchas actividades atribuidas a los EET en estudios de modelos animales (ver Ácido epoxieicosatrienoico ), un conjunto limitado de estudios indica que los EEQ (y EPA) imitan a los EETS en sus capacidades para dilatar las arteriolas, reducir la hipertensión, inhibir la inflamación (el anti- Las acciones inflamatorias de EEQ son menos potentes que las de los EET) y, por lo tanto, reducen la oclusión de las arterias para proteger el corazón y prevenir accidentes cerebrovasculares (consulte las secciones Ácido epoxieicosatrienoico#Importancia clínica sobre a) Regulación de la presión arterial, b) Enfermedad cardíaca, c) Accidentes cerebrovasculares y convulsiones, y d) inflamación); también imitan a los EET al poseer propiedades analgésicas para aliviar ciertos tipos de dolor (ver Ácido epoxieicosatrienoico#Importancia clínica ). [6] A menudo, los EEQ (y los EPA) exhiben mayor potencia y/o eficacia que los EET en estas acciones. [17] [6] [18] En estudios en humanos potencialmente relevantes para una o más de estas actividades, el consumo de una dieta de ácidos grasos omega-3 de cadena larga (es decir, rica en EPA y DHA) produjo reducciones significativas en la presión arterial sistólica y aumentó flujo sanguíneo de arteriolas periféricas y reactividad en pacientes con riesgo alto a intermedio de eventos cardiovasculares; una dieta rica en EPA/DHA también redujo el riesgo, mientras que los niveles séricos elevados de DHA y EPA se asociaron con un riesgo bajo de degeneración macular neovascular relacionada con la edad. [19] [20] Dado que dichas dietas provocan grandes aumentos en los niveles séricos y urinarios de EPA, EEQ y los metabolitos dihidroxi de estos epóxidos, pero relativamente pocos o ningún aumento en los EET o los metabolitos del ácido araquidónico productores de lipoxigenasa / ciclooxigenasa , DHA y/o EEQ, se sugiere que los aumentos inducidos por la dieta en EPA y/o EEQ son responsables de estos efectos beneficiosos. [6] [21] [22] En contraste directo con los EET que tienen efectos estimulantes en las siguientes actividades (ver Ácido epoxieicosatrienoico#Cáncer , los EEQ (y los EPA) inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos (es decir, la angiogénesis ), el crecimiento de células tumorales humanas, y metástasis de tumores humanos en modelos animales implantados con ciertos tipos de células cancerosas humanas [6] . Se sugiere que los posibles efectos beneficiosos de las dietas ricas en ácidos grasos omega-3 en estados patológicos que implican inflamación, hipertensión, coagulación sanguínea, ataques cardíacos y otras enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, convulsiones cerebrales, percepción del dolor, lesión renal aguda y cáncer. al menos en parte, de la conversión de EPA y DHA de la dieta en EEQ y EPA, respectivamente, y las acciones posteriores citadas de estos metabolitos. [7] [23] [24] [2] [25] [17]
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