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Epoxigenasa

Las epoxigenasas son un conjunto de enzimas del citocromo P450 (CYP450 o simplemente CYP) unidas a la membrana y que contienen hemo , que metabolizan los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en productos epóxicos que tienen una variedad de actividades biológicas. [1]

El sustrato más estudiado de las epoxigenasas CYP es el ácido araquidónico (AA), un PUFA. Los eicosanoides se crean a partir del AA mediante tres vías:

  1. Las ciclooxigenasas metabolizan el AA en diversos metabolitos de prostaglandina , tromboxano y prostaciclina .
  2. Las lipoxigenasas metabolizan el AA en ácidos hidroxieicosatetraenoicos (por ejemplo, 5-HETE o 12-HETE ) y leucotrienos (por ejemplo, leucotrieno B 4 o leucotrieno C 4 ).
  3. Las epoxigenasas CYP metabolizan el AA en ácidos epoxieicosatrienoicos (EET). [2]

Al igual que las dos primeras vías, la tercera actúa como una vía de señalización en la que los productos de epóxido de ácido eicosatrienoico funcionan como señales secundarias para activar sus células madre o cercanas y, de ese modo, orquestar respuestas funcionales. Sin embargo, estas enzimas no se limitan a metabolizar el AA a estos eicosanoides particulares. Más bien, actúan ampliamente sobre otros PUFA y producen una gama de productos que son estructuralmente análogos a los eicosanoides, pero a menudo con diferentes perfiles de bioactividad. Esto es particularmente cierto en el caso de las epoxigenasas CYP.

Si bien existen proteínas receptoras específicas y bien caracterizadas que se sabe que son activadas por los metabolitos de las primeras vías, no se han caracterizado completamente dichos receptores para los metabolitos de epóxido. Además, hay relativamente pocas lipoxigenasas y ciclooxigenasas en las vías primera y segunda que forman metabolitos. Hay una cantidad mucho mayor de CYP epoxigenasas formadoras de metabolitos, y tienen diferencias importantes en los modelos animales mamíferos que hacen que la investigación no sea aplicable a la biología humana. Por lo tanto, ha sido difícil definir funciones claras para las vías de epoxigenasa-epóxido en la fisiología y patología humanas.

Epoxigenasas CYP

La superfamilia del citocromo P450 (CYP) de enzimas unidas a la membrana (normalmente unidas al retículo endoplasmático ) contiene un cofactor hemo y, por tanto, son hemoproteínas . La superfamilia comprende más de 11.000 genes categorizados en 1.000 familias que se distribuyen ampliamente en bacterias, arqueas , hongos, plantas, animales e incluso virus (véase Citocromo P450 ). Las enzimas CYP metabolizan una enorme variedad de moléculas pequeñas y grandes, incluidas sustancias químicas extrañas, es decir, xenobióticos y fármacos, así como una diversidad de sustancias formadas endógenamente, como diversos esteroides , vitamina D , bilirrubina , colesterol y ácidos grasos. [2] Los humanos tienen 57 genes CYP supuestamente activos y 58 pseudogenes CYP de los cuales solo unos pocos son epoxigenasas de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), es decir, enzimas con la capacidad de unir oxígeno atómico a los dobles enlaces carbono-carbono de PUFA de cadena larga para formar sus correspondientes epóxidos. [2] Estas epoxigenasas CYP representan una familia de enzimas que consta de varios miembros de las subfamilias CYP1 y CYP2. El metabolismo del ácido araquidónico (AA) graso poliinsaturado de 20 carbonos eicosatetraenoico por ciertas epoxigenasas CYP es un buen ejemplo de su acción. AA tiene cuatro dobles enlaces configurados cis (ver isomería cis-trans ) ubicados entre los dobles enlaces de los carbonos 5-6, 8-9, 11-12 y 14-15 . (La configuración cis se denomina Z en la nomenclatura química IUPAC utilizada aquí). Por lo tanto, es 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -ácido eicosatetraenoico. Ciertas CYP epoxigenasas atacan estos dobles enlaces para formar sus respectivos regioisómeros epóxido de ácido eicosatrienoico . Por lo tanto, los productos son 5,6-EET (es decir, 5,6-epoxi-8 Z ,11 Z ,14 Z -ácido eicosatetraenoico), 8,9-EET (es decir, 8,9-epoxi-5 Z ,11 Z , 14 Z -ácido eicosatetraenoico), 11,12-EET (es decir, 11,12-epoxi-5 Z ,8 Z ,14 Z -ácido eicosatetraenoico) y/o 14,15-EET (es decir, 14,15-epoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z-ácido eicosatetraenoico, cuya estructura se ilustra en la figura adjunta). Nótese que el sustrato eicosatetraenoato pierde un doble enlace para convertirse en un ácido eicosatrienoico con tres dobles enlaces y que las epoxigenasas típicamente forman una mezcla de enantiómeros R / S en la posición del doble enlace atacado. Así, las CYP epoxigenasas que atacan el doble enlace de AA entre el carbono 14 y 15 forman una mezcla de 14R , 15S - ETE y 14S ,15R - ETE. [1] Sin embargo, cada CYP epoxigenasa a menudo muestra preferencias en la posición del doble enlace sobre el que actúa, selectividad parcial en las proporciones de enantiómeros R / S que hace en cada posición de doble enlace, y diferentes preferencias de posición de doble enlace y proporciones de selectividad R / S con diferentes sustratos de PUFA. [3] Finalmente, los epóxidos de productos tienen una vida corta en las células, generalmente existen solo unos segundos antes de ser convertidos por una hidrolasa de epóxido soluble (también llamada hidrolasa de epóxido 2 o sEH) a sus productos de ácido dihidroxi-eicosatetraenoico (diHETE) correspondientes, por ejemplo, 14,15-HETE se convierte rápidamente en una mezcla de 14( S ),15( R )-diHETE y 14( R ),15( S )-diHETE. [1] Aunque hay excepciones, los productos diHETE son generalmente mucho menos activos que sus precursores de epóxido; por lo tanto, la vía sEH se considera una vía inactivadora que funciona para limitar la actividad del epóxido. [1] [4]

La actividad catalítica de las enzimas del citocromo P450 unidas al retículo endoplásmico, incluidas las epoxigenasas, depende de la citocromo P450 reductasa (POR); ésta transfiere electrones a los CYP y, por lo tanto, regenera su actividad. [2] El gen humano que expresa POR es altamente polimórfico ; muchas de las variantes polimórficas de POR causan disminuciones o aumentos significativos en la actividad de los CYP, incluidas las epoxigenasas. [2] [5]

Se ha demostrado que numerosos fármacos inhiben o inducen una o más de las epoxigenasas del CYP; [2]

Sustratos y productos de la CYP epoxigenasa

El sustrato más estudiado de las CYP epoxigenasas es el ácido graso omega−6 ácido araquidónico. Sin embargo, las CYP epoxigenasas también metabolizan otros ácidos grasos omega−6 como el ácido linoleico y los ácidos grasos omega−3 ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico . La distinción entre los sustratos de ácidos grasos omega−6 y omega−3 es importante porque los metabolitos de los ácidos grasos omega−3 pueden tener actividades menores o diferentes a las de los metabolitos de los ácidos grasos omega−6; además, compiten con los ácidos grasos omega−6 por las CYP epoxigenasas, reduciendo así la producción de metabolitos de ácidos grasos omega−6. [1] [6] Las enzimas CYP P450 humanas identificadas por tener actividad epoxigenasa en uno o más PUFA incluyen CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP2S1 , CYP3A4 , CYP4F2 , CYP4F3 A, CYP4F3 B, CYP4A11 , CYP4F8 y CYP4F12 . [3] [7] [8] [9] CYP2C8 y CYP2C9 forman cantidades particularmente grandes de anión superóxido (fórmula química O−
2) durante su metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados; esta especie reactiva de oxígeno es tóxica para las células y puede ser responsable de algunas de las actividades atribuidas a los epóxidos producidos por los dos CYP. [10]

Ácidos grasos omega-6

Ácido araquidónico

En humanos, las isoformas CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 y CYP2S1 metabolizan el ácido araquidónico (AA) a ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) como se define utilizando CYP recombinantes en un ensayo de microsomas in vitro . [2] [1] [6] [8] [10] La mayoría de estos CYP forman preferentemente 14,15-ETE, niveles algo más bajos de 11,12-EET y niveles mucho más bajos, trazas o indetectables de 8,9-ETE y 4,5-ETE. Existen excepciones a esta regla, por ejemplo, CYPE1 forma 14,15-EET casi exclusivamente, CYP2C19 forma 8,9-EET en niveles ligeramente más altos que 14,15-EET y CYP3A4 forma 11,12-EET en niveles ligeramente más altos que 14,15-ETE. [1] [11] 14,15-EET y 11,12-EET son los principales EET producidos por los tejidos de mamíferos, incluidos los humanos. [1] Las actividades y la importancia clínica de los EET se detallan en la página del ácido epoxieicosatrienoico .

CYP2C9, CYP2JP y posiblemente el más recientemente caracterizado CYP2S1 parecen ser los principales productores de EET en humanos, siendo CYPP2C9 ​​el principal productor de epóxido de ácidos grasos insaturados en las células endoteliales vasculares, y CYP2J2 siendo altamente expresado (aunque menos activo catalíticamente que CYP2C9) particularmente en el músculo cardíaco pero también en riñones, páncreas, pulmón y cerebro. [11] CYP2S1 se expresa en macrófagos , hígado, pulmón, intestino y bazo; es abundante en placas de aterosclerosis (es decir, ateroma ) humanas y de ratón, así como en amígdalas inflamadas; [10] y, además de formar epóxidos de AA (y otros PUFA), CYP2S1 metaboliza la prostaglandina G 2 y la prostaglandina H 2 al ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (12-HHT). Posiblemente debido a la metabolización y por lo tanto a la inactivación de las prostaglandinas y/o debido a la formación del metabolito bioactivo, el ácido 12-HHT, en lugar de EET, el CYP2S1 puede actuar para inhibir la función de los monocitos y, por lo tanto, limitar la inflamación , así como otras respuestas inmunes . [8] [10]

CYP2C8, CYP2C19 y CYP2J2 también están implicados en la conversión de AA en epóxidos en humanos. [11]

Ácido linoleico

Se sabe que CYP2C9 y CYP2S1, y se cree que muchos o todos los otros CYP que actúan sobre el ácido araquidónico, metabolizan el ácido graso esencial de 18 carbonos 9( Z ),12( Z )-octadecadienoico, es decir, el ácido linoleico , en sus dobles enlaces carbono-carbono 12,13 para formar isómeros ópticos epoxi (+) y (-) , a saber, los ácidos 12 S ,13 R -epoxi-9( Z )-octadecenoico y 12 R ,13 S -epoxi-9( Z )-octadecenoico; este conjunto de isómeros ópticos también se denomina ácido vernólico , ácido linoleico 12,13-óxido e isoleucotoxina. Se sabe que CYPC2C9 y otros CYP que metabolizan el ácido araquidónico también atacan al ácido linoleico en su doble enlace carbono-carbono 9,10 para formar los isómeros ópticos del ácido 9 S ,10 R -epoxi-12( Z )-octadecenoico y 9 R ,10 S -epoxi-12( Z )-octadecenoico; este conjunto de isómeros ópticos también se denomina ácido coronárico , ácido linoleico 9,10-óxido y leucotoxina. [1] [12] [13] Estos conjuntos de isómeros ópticos de leucotoxina e isoleucotoxina derivados del ácido linoleico poseen actividades similares a las de otras moléculas llamadas leucotoxinas, como la familia de leucotoxinas formadoras de poros de las proteínas del factor de virulencia de la toxina RTX secretadas por bacterias gramnegativas , por ejemplo, Aggregatibacter actinomycetemcomitans y Escherichia coli . Es decir, son tóxicas para los leucocitos, así como para muchos otros tipos de células y, cuando se inyectan en roedores, producen insuficiencia orgánica múltiple y dificultad respiratoria. [1] [14] [15] [16] Estos efectos aparecen debido a la conversión de leucotoxina a sus contrapartes dihidroxi, ácidos 9 S ,10 R - y 9 R ,10 S -dihidroxi-12( Z )-octadecenoicos, y la isoleucotoxina a sus contrapartes 12 R ,13 S - y 12 S ,13 R -dihidroxi-9( Z )-octadecenoicos por la epóxido hidrolasa soluble . [17] Algunos estudios sugieren pero no han demostrado que la leucotoxina y la isoleucotoxina, actuando principalmente si no exclusivamente a través de sus respectivas contrapartes dihidroxi, son responsables o contribuyen a la insuficiencia orgánica múltiple, dificultad respiratoria y ciertas otras enfermedades cataclísmicas en humanos. [15] [18][19]

Ácido adrenico

El ácido adrenico o ácido 7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-docosatetraenoico, un ácido graso abundante en la glándula suprarrenal, el riñón, la vasculatura y el cerebro humano temprano, se metaboliza principalmente a ácido 7( Z ),10( Z ),13( Z )-16,17-epoxi-docosatrienoico y cantidades más pequeñas de sus ácidos 7,8-, 10,11- y 13,14-epóxido-docosatrienoico por las arterias coronarias bovinas y las células de la zona glomerular suprarrenal a través de la acción aparente de una(s) epoxigenasa(s) CYP no identificada(s); El metabolismo dependiente de eSH de estos ácidos eóxido, 7,8-, 10,11- y 13,14-dihidroxi-docosatrienoicos relaja las arterias coronarias y de las glándulas suprarrenales precontraídas, lo que sugiere que los metabolitos dihidroxi pueden actuar como factores relajantes derivados del endotelio vascular . [20]

Ácidos grasos omega 3

Ácido eicosapentaenoico

El ácido 5( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z ),17( Z ) -eicosapentaenoico (EPA) es metabolizado por las mismas CYP epoxigenasas que metabolizan el ácido araquidónico principalmente a ácido 17,18-epoxi-5( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z )-eicosatetranoico y, por lo general, cantidades mucho más pequeñas o indetectables de los 5,6-, 8,9-, 11,12- o 14,15-epóxidos del EPA; Sin embargo, CYP2C9 metaboliza EPA principalmente a ácido 14,15-epoxi-5( Z ),8( Z ),11( Z ),17( Z )-eicosatetranoico, CYP2C11 forma cantidades apreciables de este 14,15-epóxido además del 17,18-epóxido, y CYP2C18 forma cantidades apreciables del 11,12 epóxido (ácido 11,12-epoxi-5( Z ),8( Z ),14( Z ),17( Z )-eicosatetranoico) además del 17,18-epóxido. Además, CYP4A11, CYP4F8 y CYP4F12, que son CYP monooxigenasas en lugar de CYP epoxigenasas en el sentido de que metabolizan el ácido araquidónico a productos de ácido monohidroxieicosatetraenoico (ver ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ), es decir, ácidos 19-hidroxi- y/o 18-hidroxi-eicosatetraenoicos, adquieren actividad epoxigenasa al convertir el EPA principalmente en su metabolito 17,18-epoxi (ver ácido epoxieicosatetraenoico ). [7]

Ácido docosahexaenoico

El ácido 4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z ),19( Z ) -docosapentenoico (DHA) es metabolizado por las mismas CYP epoxigenasas que metabolizan el ácido araquidónico para formar productos de ácido docosapentaenoico que contienen epóxido , particularmente ácido 19,20-epoxi-4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-docosapentenoico. [21] Estos epóxidos de ácido docosapentaenoico o ácidos epoxidocosapentaenoicos (EDP) tienen un conjunto de actividades algo diferente a los EET y, por lo tanto, pueden servir en parte como contrapesos a los mismos; los EDP también pueden ser responsables de algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a los alimentos ricos en ácidos grasos omega, como el aceite de pescado (ver Ácido epoxidocosapentaenoico ). [22]

Ácido α-linolénico

El ácido graso esencial de 18 carbonos, el ácido 9 α-linolénico o ácido 9( Z ),12( Z ),15( Z )-octadecatrienoico, se metaboliza principalmente a ácido 9( Z ),12( Z )-15,16-epoxi-octadecadienoico, pero también a cantidades más pequeñas de sus 8,10- y 12,13-epóxidos en el suero, hígado, pulmón y bazo de ratones tratados con un fármaco que aumenta la expresión de CYP1A1, CYP1A2 y/o CYP1B1. [20] [23] Estos epóxidos también se encuentran en el plasma de los seres humanos, y sus niveles aumentan considerablemente en sujetos que reciben una dieta rica en ácido α-linolénico. [24]

Polimorfismo genético en las epoxigenasas CYP

Los genes humanos de la CYP epoxigenasa se presentan en muchas variantes de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), algunas de las cuales codifican productos de la epoxigenasa con actividad alterada. La investigación sobre el impacto de estas variantes en la salud de los portadores (es decir, el fenotipo ) es un área de investigación invaluable que ofrece la oportunidad de definir la función de las epoxigenasas y sus metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en humanos. Sin embargo, las variantes de SNP que causan un metabolismo alterado de PUFA también pueden causar un metabolismo alterado de sus otros sustratos, es decir, diversos compuestos xenobióticos (p. ej. , AINE ) y endotióticos (p. ej., la hormona sexual femenina primaria, estradiol ): los últimos efectos pueden conducir a manifestaciones clínicas que eclipsan cualquier manifestación resultante de cambios en el metabolismo de PUFA.

Las variantes más comunes de la SNP epoxigenasa son las siguientes.

Polimorfismo genético en la citocromo P450 reductasa

Como se indicó anteriormente, la citocromo P450 reductasa (POR) es responsable de regenerar la actividad de los CYP, incluidas las epoxigenasas. Varias variantes genéticas del gen humano POR afectan la actividad de la epoxigenasa. Por ejemplo, las mutaciones sin sentido de POR A287P [43] y R457H [44] conducen a reducciones en la actividad de CYP2C19 y CYP2C9, respectivamente, mientras que las mutaciones sin sentido A503V [45] y Q153R [46] conducen a pequeños aumentos en la actividad de CYP2C9. [2] Si bien estas y otras variantes genéticas de POR aún no se han asociado con la enfermedad relacionada con la epoxigenasa, contribuyen a la marcada variabilidad en la actividad de las epoxigenasas entre individuos.

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