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cimetidina

La cimetidina , vendida bajo la marca Tagamet, entre otras, es un antagonista del receptor H 2 de histamina que inhibe la producción de ácido del estómago . [1] [7] [8] Se utiliza principalmente en el tratamiento de la acidez de estómago y las úlceras pépticas . [1] [8] [9]

Con el desarrollo de inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol, aprobado para las mismas indicaciones, la cimetidina está disponible como formulación de venta libre para prevenir la acidez de estómago o la indigestión ácida, junto con otros antagonistas de los receptores H2. [10]

La cimetidina se desarrolló en 1971 y entró en uso comercial en 1977. [11] [12] La cimetidina fue aprobada en el Reino Unido en 1976, [ cita necesaria ] y fue aprobada en los Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 1979. [ 13]

Usos médicos

La cimetidina se usa para inhibir la producción de ácido del estómago y se usa en el tratamiento de la acidez de estómago y las úlceras pépticas . [ cita médica necesaria ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios informados de la cimetidina incluyen diarrea , erupciones cutáneas , mareos , fatiga , estreñimiento y dolor muscular , todos los cuales suelen ser leves y transitorios. [14] Se ha informado que puede ocurrir confusión mental en las personas mayores. [14] Debido a sus efectos hormonales, la cimetidina rara vez puede causar disfunción sexual , incluida pérdida de la libido y disfunción eréctil y ginecomastia (0,1–0,2%) en hombres durante el tratamiento a largo plazo. [14] [15] [16] En raras ocasiones, se han informado nefritis intersticial , urticaria y angioedema con el tratamiento con cimetidina. [14] La cimetidina también se asocia comúnmente con un aumento transitorio de la actividad aminotransferasa ; la hepatotoxicidad es rara. [17]

Sobredosis

La cimetidina parece ser muy segura en caso de sobredosis y no produce síntomas incluso en caso de sobredosis masivas (p. ej., 20 g). [18]

Interacciones

Debido a su inhibición no selectiva de las enzimas del citocromo P450 , la cimetidina tiene numerosas interacciones farmacológicas . Ejemplos de interacciones específicas incluyen los siguientes:

Farmacología

Farmacodinamia

Antagonismo del receptor H2 de histamina

El mecanismo de acción de la cimetidina como antiácido es como antagonista del receptor H2 de histamina . [28] Se ha descubierto que se une al receptor H 2 con una Kd de 42 nM. [29]

Inhibición del citocromo P450

La cimetidina es un potente inhibidor de ciertas enzimas del citocromo P450 (CYP) , [18] [30] incluidas CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 y CYP3A4 . [18] [30] [31] El fármaco parece inhibir principalmente CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4, [32] de los cuales se describe como un inhibidor moderado. [6] Esto es notable ya que estas tres isoenzimas CYP están involucradas en biotransformaciones de fármacos mediadas por CYP ; [33] sin embargo, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 también participan en el metabolismo oxidativo de muchos fármacos de uso común. [34] Como resultado, la cimetidina tiene el potencial de producir una gran cantidad de interacciones farmacocinéticas . [18] [30] [31]

Se informa que la cimetidina es un inhibidor competitivo y reversible de varias enzimas CYP, [17] [24] [30] [35] aunque también se ha identificado una inhibición irreversible basada en mecanismos (suicida) para la inhibición de CYP2D6 por parte de la cimetidina. [23] Inhibe reversiblemente las enzimas CYP uniéndose directamente con el complejo hemo - hierro del sitio activo a través de uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazol , bloqueando así la oxidación de otros fármacos. [30] [35] [36]

Efectos antiandrogénicos y estrogénicos.

Se ha descubierto que la cimetidina posee una actividad antiandrogénica débil en dosis altas. [28] [37] [38] [39] Antagoniza directa y competitivamente el receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [40] [41] Sin embargo, la afinidad de la cimetidina por el AR es muy débil; en un estudio, mostró sólo el 0,00084% de la afinidad del esteroide anabólico metribolona (100%) por el AR humano (K i = 140 μM y 1,18 nM, respectivamente). [42] En cualquier caso, en dosis suficientemente altas, la cimetidina ha demostrado efectos antiandrogénicos débiles pero significativos en animales, incluidos efectos antiandrogénicos en la próstata ventral de rata y el riñón de ratón , reducciones en el peso de las glándulas accesorias masculinas como la próstata y la glándula seminal. vesículas en ratas y niveles elevados de gonadotropina en ratas macho (debido a la reducción de la retroalimentación negativa en el eje HPG por parte de los andrógenos). [43] [44] Además del antagonismo AR, se ha descubierto que la cimetidina inhibe la 2- hidroxilación del estradiol (mediante la inhibición de las enzimas CYP450, que participan en la inactivación metabólica del estradiol), lo que resulta en un aumento de los niveles de estrógeno . [45] [46] [47] [48] [49] También se ha informado que el medicamento reduce la biosíntesis de testosterona y aumenta los niveles de prolactina en informes de casos individuales , efectos que podrían ser secundarios al aumento de los niveles de estrógeno. [50]

En niveles terapéuticos típicos, la cimetidina no tiene ningún efecto o provoca pequeños aumentos en las concentraciones circulantes de testosterona en los hombres. [43] Cualquier aumento en los niveles de testosterona con cimetidina se ha atribuido a la pérdida de retroalimentación negativa en el eje HPG que resulta del antagonismo AR. [43] [44] En dosis clínicas típicas, como las utilizadas para tratar la úlcera péptica, la incidencia de ginecomastia (desarrollo de los senos) con cimetidina es muy baja, menos del 1%. [51] [43] En una encuesta de más de 9.000 pacientes que tomaban cimetidina, la ginecomastia fue la queja relacionada con el sistema endocrino más frecuente , pero se informó en sólo el 0,2% de los pacientes. [43] Sin embargo, en dosis altas, como las utilizadas para tratar el síndrome de Zollinger-Ellison , puede haber una mayor incidencia de ginecomastia con cimetidina. [51] En un estudio pequeño, se observó una incidencia de ginecomastia del 20 % en 25 pacientes masculinos con úlceras duodenales que fueron tratados con 1600 mg/día de cimetidina. [50] Los síntomas aparecieron después de 4 meses de tratamiento y retrocedieron dentro de un mes después de la interrupción de la cimetidina. [50] En otro estudio pequeño, se informó que la cimetidina había inducido cambios en los senos y disfunción eréctil en el 60% de los 22 hombres tratados con ella. [50] Estos efectos adversos se resolvieron completamente en todos los casos cuando los hombres cambiaron de cimetidina a ranitidina . [50] Un estudio de la base de datos de investigación de práctica general del Reino Unido , que contiene más de 80.000 hombres, encontró que el riesgo relativo de ginecomastia en los usuarios de cimetidina era de 7,2 en relación con los no usuarios. [50] Las personas que tomaron una dosis de cimetidina mayor o igual a 1000 mg mostraron más de 40 veces más riesgo de ginecomastia que los no usuarios. [50] El riesgo fue mayor durante el período de 7 a 12 meses después de comenzar con cimetidina. [50] Se cree que la ginecomastia asociada con la cimetidina se debe al bloqueo de los AR en los senos, lo que resulta en la acción de los estrógenos sin oposición de los andrógenos en este tejido , aunque el aumento de los niveles de estrógenos debido a la inhibición del metabolismo de los estrógenos es otro posible mecanismo. [50] La cimetidina también se ha asociado con oligospermia (disminución del recuento de espermatozoides ) y disfunción sexual (p. ej., disminución de la libido)., disfunción eréctil) en hombres en algunas investigaciones, que están relacionados hormonalmente de manera similar. [44] [43] [50]

De acuerdo con la naturaleza muy débil de su actividad antagonista de AR, la cimetidina ha mostrado una eficacia mínima en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como el acné , el hirsutismo (crecimiento excesivo del cabello) y el hiperandrogenismo (niveles elevados de andrógenos) en las mujeres. [52] [53] [51] [54] Como tal, no se recomienda su uso para tales indicaciones. [53] [54]

Farmacocinética

La cimetidina se absorbe rápidamente independientemente de la vía de administración . [5] La biodisponibilidad oral de cimetidina es del 60 al 70%. [3] [4] El inicio de acción de la cimetidina cuando se toma por vía oral es de 30 minutos, [6] y los niveles máximos ocurren dentro de 1 a 3 horas. [3] La cimetidina se distribuye ampliamente en todos los tejidos . [5] Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y puede producir efectos en el sistema nervioso central (p. ej., dolores de cabeza , mareos , somnolencia ). [2] El volumen de distribución de cimetidina es de 0,8 L/kg en adultos y de 1,2 a 2,1 L/kg en niños. [4] Su unión a proteínas plasmáticas es del 13 al 25% y se dice que no tiene importancia farmacológica. [4] [5] La cimetidina se metaboliza relativamente poco , y entre un 56 y un 85 % se excreta sin cambios. [5] Se metaboliza en el hígado en sulfóxido de cimetidina, hidroxicimetidina y cimetidina de guanilurea. [4] El principal metabolito de la cimetidina es el sulfóxido , que representa aproximadamente el 30% del material excretado. [5] La cimetidina se elimina rápidamente , con una vida media de eliminación de 123 minutos, o aproximadamente 2 horas. [5] Se ha dicho que tiene una duración de acción de 4 a 8 horas. [2] El medicamento se elimina principalmente por la orina . [5]

Historia

La cimetidina, aprobada por la FDA para la inhibición de la secreción de ácido gástrico, se ha recomendado para diversas enfermedades dermatológicas. [55] La cimetidina fue el antagonista prototípico del receptor H 2 de histamina a partir del cual se desarrollaron los miembros posteriores de la clase. La cimetidina fue la culminación de un proyecto en los laboratorios Smith, Kline y French (SK&F) en Welwyn Garden City (ahora parte de GlaxoSmithKline ) realizado por James W. Black , C. Robin Ganellin y otros para desarrollar un antagonista del receptor de histamina para suprimir el ácido del estómago. secreción. [56] Este fue uno de los primeros fármacos descubiertos utilizando un enfoque de diseño racional de fármacos . Sir James W. Black compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1988 por el descubrimiento del propranolol y también se le atribuye el descubrimiento de la cimetidina.

En aquel momento (1964), se sabía que la histamina estimulaba la secreción de ácido del estómago, pero también que los antihistamínicos tradicionales no tenían ningún efecto sobre la producción de ácido. Los científicos de SK&F también demostraron la existencia de receptores H2 de histamina .

El equipo de SK&F utilizó una estructura racional de diseño de fármacos a partir de la estructura de la histamina, la única pista de diseño, ya que no se sabía nada del entonces hipotético receptor H2 . Se sintetizaron cientos de compuestos modificados en un esfuerzo por desarrollar un modelo del receptor. El primer avance fue la N α -guanilhistamina, un antagonista parcial del receptor H 2 . A partir de esta pista, el modelo de receptor se perfeccionó aún más y finalmente condujo al desarrollo de la burimamida , el primer antagonista del receptor H2 . La burimamida, un antagonista competitivo específico del receptor H 2 , 100 veces más potente que la N α -guanilhistamina, demostró la existencia del receptor H 2 .

La burimamida todavía no era suficientemente potente para la administración oral, y una modificación adicional de la estructura, basada en la modificación del pKa del compuesto, condujo al desarrollo de la metiamida . La metiamida fue un agente eficaz; Sin embargo, se asoció con nefrotoxicidad y agranulocitosis inaceptables . [56] Se propuso que la toxicidad surgiera del grupo de las tiourea , y se investigaron análogos de guanidina similares hasta el descubrimiento final de la cimetidina. El compuesto se sintetizó en 1972 y se evaluó su toxicología en 1973. Pasó todas las pruebas.

La cimetidina se comercializó por primera vez en el Reino Unido en 1976 y en Estados Unidos en agosto de 1977; por lo tanto, transcurrieron 12 años desde el inicio del programa de antagonistas del receptor H 2 hasta su comercialización. En 1979, Tagamet se vendía en más de 100 países y se convirtió en el producto recetado más vendido en EE. UU., Canadá y varios otros países. En noviembre de 1997, la Sociedad Química Estadounidense y la Sociedad Real de Química del Reino Unido reconocieron conjuntamente el trabajo como un hito en el descubrimiento de fármacos al designarlo Monumento Histórico Químico Internacional durante una ceremonia en las instalaciones de investigación del Parque Científico New Frontiers de SmithKline Beecham en Harlow. Inglaterra. [57]

El nombre comercial "Tagamet" se decidió fusionando las dos palabras "an tag onist" y "ci met idine". [56] Después de su introducción en el mercado de medicamentos de EE. UU., se aprobaron otros dos antagonistas del receptor H 2 , ranitidina (Zantac, Glaxo Labs) y famotidina (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.). La cimetidina se convirtió en el primer fármaco en alcanzar más de 1 dólar. mil millones al año en ventas, lo que lo convierte en el primer medicamento de gran éxito . [ cita necesaria ]

Tagamet ha sido reemplazado en gran medida por inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de las úlceras pépticas, pero en muchos países está disponible como medicamento de venta libre para la acidez de estómago. [57]

Investigación

Alguna evidencia sugiere que la cimetidina podría ser efectiva en el tratamiento de las verrugas comunes, pero ensayos clínicos doble ciego más rigurosos encontraron que no es más efectiva que un placebo. [58] [59] [60]

La evidencia provisional respalda un papel beneficioso como terapia complementaria en el cáncer colorrectal. [61]

La cimetidina inhibe la actividad de la ALA sintasa y, por tanto, puede tener algún valor terapéutico en la prevención y el tratamiento de los ataques agudos de porfiria . [62] [63]

Existe cierta evidencia que respalda el uso de cimetidina en el tratamiento de PFAPA . [64]

Uso veterinario

En perros, la cimetidina se utiliza como antiemético en el tratamiento de la gastritis crónica. [sesenta y cinco]

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