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Ritonavir

El ritonavir , que se comercializa bajo la marca Norvir , es un medicamento antirretroviral que se utiliza junto con otros medicamentos para tratar el VIH/SIDA . [4] [5] [8] Este tratamiento combinado se conoce como terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). [8] El ritonavir es un inhibidor de la proteasa, aunque actualmente sirve principalmente para aumentar la potencia de otros inhibidores de la proteasa . [8] [9] También se puede utilizar en combinación con otros medicamentos para tratar la hepatitis C y la COVID-19 . [10] [11] Se toma por vía oral . [8]

Los efectos secundarios comunes del ritonavir incluyen náuseas, vómitos, pérdida de apetito, diarrea y entumecimiento de manos y pies. [8] Los efectos secundarios graves incluyen complicaciones hepáticas, pancreatitis , reacciones alérgicas y arritmias . [8] Pueden ocurrir interacciones graves con varios otros medicamentos, incluidos amiodarona y simvastatina . [8] En dosis bajas, se considera aceptable para su uso durante el embarazo. [12] El ritonavir pertenece a la clase de inhibidores de la proteasa. [8] Sin embargo, también se usa comúnmente para inhibir la enzima que metaboliza otros inhibidores de la proteasa. [13] Esta inhibición permite que se utilicen dosis más bajas de estos últimos medicamentos. [13]

El ritonavir fue patentado en 1989 y entró en uso médico en 1996. [14] [15] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [16] [17] Las cápsulas de ritonavir fueron aprobadas como medicamento genérico en los Estados Unidos en 2020. [18]

Usos médicos

VIH

El ritonavir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1. [4] [5] [8] Aunque inicialmente se desarrolló como un tratamiento antiviral independiente, se utiliza más comúnmente como un potenciador farmacocinético, con el fin de aumentar las concentraciones plasmáticas de otros antirretrovirales. [19] [20] El ritonavir es eficaz para prevenir la replicación del VIH-1. Los inhibidores de la proteasa, incluido el ritonavir, bloquean eficazmente la proteasa del VIH-1 , una enzima crucial en el ciclo reproductivo del VIH-1. [21]

COVID-19

Dos inhibidores de la proteína 3CL del SARS-CoV-2 se presentan en envases preenvasados ​​con ritonavir para mejorar su concentración en sangre. [22]

En diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó el uso de emergencia de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus COVID - 19 . [ 23] [24] [25] Los medicamentos envasados ​​conjuntamente se venden bajo la marca Paxlovid. [24] [25] [26] Paxlovid no está autorizado para la prevención previa o posterior a la exposición a la COVID-19 ni para el inicio del tratamiento en quienes requieren hospitalización debido a COVID-19 grave o crítico. [24] El 31 de diciembre de 2021, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) aprobó la misma combinación "para personas con COVID-19 leve a moderada que tienen un alto riesgo de desarrollar COVID-19 grave". [27] [28]

En enero de 2023, la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) de China aprobó condicionalmente el simnotrelvir/ritonavir para la COVID-19. [22]

Otros usos

El uso de ritonavir como inhibidor del CYP3A también se observa en el medicamento contra la hepatitis C ombitasvir/paritaprevir/ritonavir . [9]

Efectos secundarios

Cuando se administra en las dosis más altas inicialmente probadas como efectivas para la terapia contra el VIH, los efectos secundarios del ritonavir son los que se muestran a continuación. [4]

Reacciones adversas a medicamentos

El ritonavir exhibe actividad hepática. [29] Induce CYP1A2 e inhibe CYP3A4 y CYP2D6 . La terapia concomitante de ritonavir con una variedad de medicamentos puede resultar en interacciones farmacológicas graves y, a veces, fatales . [30]

Debido a que es un potente inhibidor (que provoca al menos un aumento de cinco veces en los valores de AUC plasmáticos , o una disminución de más del 80% en el aclaramiento ) de ambas enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4 , ritonavir puede potenciar gravemente y prolongar la vida media y/o aumentar la concentración sanguínea de fenobarbital , primidona , carbamazepina , fenitoína , inhibidores de la PDE5 como sildenafil , opioides como hidrocodona , oxicodona , petidina y fentanilo , agentes antiarrítmicos como amiodarona , propafenona y disopiramida , inmunosupresores como tacrolimus , voclosporina y sirolimus , neurolépticos como clozapina , lurasidona y pimozida , así como algunos agentes quimioterapéuticos . benzodiazepinas y algunos derivados del cornezuelo . [31] [32] La FDA ha emitido una advertencia enmarcada para este tipo de interacciones farmacológicas. [9]

Los inductores del CYP3A4 pueden contrarrestar los efectos inhibidores del ritonavir y provocar una reducción drástica de los niveles de los fármacos "potenciados", lo que aumenta el riesgo de desarrollar resistencia a los fármacos. Otros inhibidores del CYP3A4 pueden tener un efecto aditivo con el ritonavir, lo que provoca un aumento de los niveles del fármaco. [9]

Farmacología

El ritonavir (centro) se une al sitio activo de la proteasa del VIH. [ cita requerida ]

Farmacodinamia

El ritonavir se desarrolló originalmente como un inhibidor de la proteasa del VIH , [33] uno de una familia de inhibidores de moléculas pequeñas pseudo- C2 -simétricos . [34]

El ritonavir rara vez se utiliza por su propia actividad antiviral, pero sigue utilizándose ampliamente como potenciador de otros inhibidores de la proteasa . Más específicamente, el ritonavir se utiliza para inhibir una enzima particular, en los intestinos, el hígado y otras partes, que normalmente metaboliza los inhibidores de la proteasa, el citocromo P450-3A4 (CYP3A4). El fármaco se une al CYP3A4 y lo inhibe, por lo que se puede utilizar una dosis baja para potenciar otros inhibidores de la proteasa. Este descubrimiento redujo drásticamente los efectos adversos y mejoró la eficacia de los inhibidores de la proteasa y la TARGA. [35] [36] Sin embargo, debido al papel general del CYP3A4 en el metabolismo de los xenobióticos, la dosificación con ritonavir también afecta la eficacia de muchos otros medicamentos, lo que aumenta el desafío de prescribir medicamentos simultáneamente. Consulte el § Reacciones adversas a medicamentos más arriba. [9] [37]

Farmacocinética

El ritonavir en una dosis de 200 mg alcanza la concentración plasmática máxima en aproximadamente 3 horas y tiene una vida media de 3-4 horas. [6] [7] Es importante destacar que la farmacocinética del ritonavir no es lineal: la vida media aumenta con dosis más altas o con dosis repetidas. [6] Por ejemplo, la vida media de un comprimido de 500 mg es de 4-6 horas en lugar de 3-4 horas para un comprimido de 200 mg. [6] El fármaco tiene una alta biodisponibilidad, pero aproximadamente el 20% se pierde debido al metabolismo de primer paso . [6] Las cápsulas de rivonavir no se absorben tan rápidamente como los comprimidos de ritonavir y pueden presentar una biodisponibilidad diferente. [8]

Se demostró que el ritonavir tiene una potencia in vitro de CE 50 = 0,02 μM sobre la proteasa del VIH-1 y una concentración altamente sostenida en el plasma después de la administración oral en varias especies. [38]

Química

El ritonavir se derivó inicialmente de una pequeña molécula de biodisponibilidad oral y moderadamente potente, el A-80987. Los grupos heterocíclicos P3 y P2′ del A-80987 se rediseñaron para crear un análogo, ahora conocido como ritonavir, con propiedades farmacocinéticas mejoradas respecto del original. [38]

Los detalles completos de la síntesis de ritonavir fueron publicados por primera vez por científicos de Abbott Laboratories .

En el primer paso que se muestra, un aldehído derivado de la fenilalanina se trata con polvo de cinc en presencia de cloruro de vanadio(III) . Esto da como resultado una reacción de acoplamiento de pinacol que dimeriza el material para proporcionar un intermedio que se convierte en su epóxido y luego se reduce a (2S,3S,5S)-2,5-diamino-1,6-difenilhexan-3-ol. Es importante destacar que esto conserva la estereoquímica absoluta del precursor del aminoácido. A continuación, la diamina se trata secuencialmente con dos derivados de tiazol , cada uno unido por un enlace amida , para proporcionar ritonavir. [33] [39]

Historia

Nuevas infecciones y muertes por VIH, antes y después de la aprobación por parte de la FDA de la "terapia antirretroviral altamente activa", [40] de la cual el saquinavir y el ritonavir fueron claves por ser los dos primeros inhibidores de la proteasa. [ cita médica necesaria ] Como resultado de las nuevas terapias, las muertes por VIH en los Estados Unidos cayeron drásticamente en dos años. [40]

El ritonavir se vende como Norvir por AbbVie, Inc. [4] [5] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el ritonavir el 1 de marzo de 1996, [41] [42] Como resultado de la introducción de "terapias antirretrovirales altamente activas", la tasa anual de muertes asociadas al VIH en los Estados Unidos cayó de más de 50.000 a aproximadamente 18.000 en un período de dos años. [40]

En 2014, la FDA aprobó una combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir para el tratamiento del genotipo 4 del virus de la hepatitis C (VHC). [10]

Tras el inicio de la pandemia de COVID en 2020, se reutilizaron muchos antivirales, incluidos los inhibidores de la proteasa en general y el ritonavir en particular, en un esfuerzo por tratar la nueva infección . Se descubrió que el lopinavir/ritonavir no funcionaba en casos graves de COVID-19 . [43] La detección virtual seguida de un análisis de dinámica molecular predijo que el ritonavir bloquea la unión de la proteína de pico (S) del SARS-CoV-2 al receptor de la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (hACE2), que es fundamental para la entrada del virus en las células humanas. [44]

Finalmente, en 2021, se desarrolló una combinación de ritonavir con nirmatrelvir , un inhibidor de la proteasa similar a 3C activo por vía oral recientemente desarrollado, para el tratamiento de COVID-19. [45] [46] [47] [48] El ritonavir sirve para ralentizar el metabolismo del nirmatrelvir por las enzimas del citocromo para mantener concentraciones circulantes más altas del fármaco principal. [49] En noviembre de ese año, Pfizer anunció resultados positivos de la fase 2/3, incluida una reducción del 89% en las hospitalizaciones cuando se administra dentro de los tres días posteriores al inicio de los síntomas. [50] [51]

Polimorfismo y retirada temporal del mercado

El ritonavir se comercializaba originalmente en forma de cápsula que no requería refrigeración. Esta contenía una forma cristalina de ritonavir que ahora se denomina forma I. [52] Sin embargo, al igual que muchos fármacos, el ritonavir cristalino puede presentar polimorfismo , es decir, la misma molécula puede cristalizar en más de un tipo de cristal o polimorfo, cada uno de los cuales contiene la misma molécula repetida pero en diferentes empaquetamientos/disposiciones de cristales. La solubilidad y, por lo tanto, la biodisponibilidad pueden variar en las diferentes disposiciones, y esto se observó para las formas I y II de ritonavir. [53]

Durante el desarrollo (el ritonavir se introdujo en 1996), solo se encontró la forma cristalina, ahora llamada forma I; sin embargo, en 1998, se descubrió un polimorfo de energía libre más baja , [54] más estable, la forma II. Esta forma cristalina más estable era menos soluble, lo que resultó en una biodisponibilidad significativamente menor . La biodisponibilidad oral comprometida del fármaco llevó a la retirada temporal del mercado de la formulación de cápsulas orales. [53] Como consecuencia del hecho de que incluso una cantidad traza de la forma II puede resultar en la conversión de la forma I más biodisponible en la forma II, la presencia de la forma II amenazó con la ruina de los suministros existentes de la formulación de cápsulas orales de ritonavir; y de hecho, se encontró la forma II en las líneas de producción, deteniendo efectivamente la producción de ritonavir. [52] Abbott (ahora AbbVie) retiró las cápsulas del mercado y se animó a los médicos prescriptores a cambiar a una suspensión de Norvir. [ cita requerida ] Se ha estimado que Abbott perdió más de 250 millones de dólares estadounidenses como resultado, y el incidente se cita a menudo como un ejemplo destacado de desaparición de polimorfos . [55]

Los equipos de investigación y desarrollo de la empresa finalmente resolvieron el problema reemplazando la formulación de cápsulas con una cápsula de gel refrigerada. [ ¿cuándo? ] [ cita requerida ] En 2000, Abbott (ahora AbbVie) recibió la aprobación de la FDA para una formulación de comprimidos de lopinavir/ritonavir (Kaletra) que contenía una preparación de ritonavir que no requería refrigeración. [56] Se descubrió que los comprimidos de ritonavir producidos en una dispersión sólida por extrusión por fusión permanecían en la forma I, y se reintrodujeron comercialmente en 2010. [57]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

En 2003, Abbott (AbbVie, Inc.) aumentó el precio de un tratamiento con Norvir de 1,71 dólares estadounidenses por día a 8,57 dólares estadounidenses por día, lo que dio lugar a denuncias de especulación por parte de grupos de pacientes y algunos miembros del Congreso. El grupo de consumidores Essential Inventions solicitó al NIH que anulara la patente de Norvir, pero el NIH anunció el 4 de agosto de 2004 que carecía del derecho legal para permitir la producción genérica de Norvir. [58]

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