Tacrolimus , vendido entre otros bajo la marca Prograf , es un fármaco inmunosupresor . Después del trasplante de órganos alogénico , el riesgo de rechazo del órgano es moderado. Para reducir el riesgo de rechazo de órganos, se administra tacrolimus. El fármaco también se puede vender como medicamento tópico en el tratamiento de enfermedades mediadas por células T como el eczema y la psoriasis . Por ejemplo, se prescribe para la uveítis refractaria grave después de un trasplante de médula ósea , las exacerbaciones de la enfermedad de cambios mínimos , la enfermedad de Kimura y el vitíligo . Puede utilizarse para tratar el síndrome del ojo seco en perros y gatos. [6] [7]
Tacrolimus inhibe la calcineurina , que participa en la producción de interleucina-2 , una molécula que promueve el desarrollo y la proliferación de células T , como parte de la respuesta inmune aprendida (o adaptativa ) del cuerpo.
Químicamente, es una lactona macrólida [8] que fue descubierta por primera vez en 1987, a partir del caldo de fermentación de una muestra de suelo japonés que contenía la bacteria Streptomyces tsukubensis . Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] En 2021, fue el medicamento número 296 más recetado en los Estados Unidos, con más de 500.000 recetas. [10] [11]
Tiene propiedades inmunosupresoras similares a la ciclosporina , pero es mucho más potente. La inmunosupresión con tacrolimus se asoció con una tasa significativamente menor de rechazo agudo en comparación con la inmunosupresión basada en ciclosporina (30,7 % frente a 46,4 %) en un estudio. [12] El resultado clínico es mejor con tacrolimus que con ciclosporina durante el primer año del trasplante de hígado. [13] [14] Los resultados a largo plazo no han mejorado en la misma medida. El tacrolimus normalmente se prescribe como parte de un cóctel postrasplante que incluye esteroides , micofenolato e inhibidores del receptor de IL-2 como el basiliximab . Las dosis se ajustan a los niveles sanguíneos objetivo en momentos específicos después de la administración del medicamento. [15]
Como ungüento , el tacrolimus se utiliza en el tratamiento de la dermatitis (eccema), en particular la dermatitis atópica , si los corticosteroides tópicos y los humectantes no ayudan. [16] [17] Suprime la inflamación de manera similar a los esteroides y es igualmente efectivo como un esteroide de potencia media. Una ventaja importante del tacrolimus es que, a diferencia de los esteroides, no provoca adelgazamiento de la piel ( atrofia ) ni otros efectos secundarios relacionados con los esteroides. [18] [17]
Se aplica sobre las lesiones activas hasta que sanan, pero también se puede usar de forma continua en dosis bajas (dos veces por semana) y aplicar sobre la piel más fina de la cara y los párpados. [ cita necesaria ] Se han realizado ensayos clínicos de hasta un año. Recientemente también se ha utilizado para tratar el vitíligo segmentario en niños, especialmente en zonas de la cara. [19]
Los veterinarios a veces prescriben la solución de tacrolimus, en forma de gotas, para la queratoconjuntivitis y otras enfermedades del ojo seco en los ojos de gatos , perros y caballos domésticos . [20] Se ha estudiado su uso en ojos humanos. [21] [22]
Las contraindicaciones y precauciones incluyen: [23]
Los efectos secundarios pueden ser graves e incluyen infección , daño cardíaco, hipertensión , visión borrosa , problemas hepáticos y renales ( nefrotoxicidad por tacrolimus ), [25] hiperpotasemia , hipomagnesemia , hiperglucemia , diabetes mellitus , picazón , daño pulmonar ( el sirolimus también causa daño pulmonar), [26] y diversos problemas neuropsiquiátricos como pérdida de apetito, insomnio , síndrome de encefalopatía posterior reversible , confusión, debilidad, depresión , pesadillas vívidas, calambres , neuropatía , convulsiones , temblores y catatonia . [27]
Además, puede aumentar potencialmente la gravedad de afecciones infecciosas o fúngicas existentes, como infecciones virales por herpes zoster o polioma . [23]
En las personas que reciben inmunosupresores para reducir el rechazo de injertos de trasplantes, una complicación reconocida es un mayor riesgo de malignidad (cáncer). [23] Los cánceres más comunes son el linfoma no Hodgkin [28] y el cáncer de piel . El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y duración del tratamiento.
Los eventos adversos más comunes asociados con el uso de ungüentos tópicos de tacrolimus, especialmente si se usan en un área amplia, incluyen una sensación de ardor o picazón en las aplicaciones iniciales, con mayor sensibilidad a la luz solar y al calor en las áreas afectadas. [ cita necesaria ] Menos comunes son los síntomas similares a los de la gripe , dolor de cabeza, tos y ardor en los ojos. [29]
Se sospechaba que el tacrolimus y un fármaco relacionado para el eccema ( pimecrolimus ) entrañaban riesgo de cáncer, aunque el asunto sigue siendo objeto de controversia. La FDA emitió una advertencia sanitaria en marzo de 2005 para el fármaco, basándose en modelos animales y en un pequeño número de pacientes. Hasta que más estudios en humanos arrojen resultados más concluyentes, la FDA recomienda que se informe a los usuarios sobre los riesgos potenciales. Sin embargo, la práctica actual de los dermatólogos del Reino Unido no considera que esto sea una preocupación real significativa y recomiendan cada vez más el uso de estos nuevos medicamentos. [30] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2023 publicados en The Lancet Child & Adolescent Health concluyeron con evidencia de certeza moderada de que los dos medicamentos no estaban asociados con ningún mayor riesgo de cáncer. [31]
Al igual que la ciclosporina, tiene una amplia gama de interacciones. Tacrolimus se metaboliza principalmente por el sistema de enzimas hepáticas del citocromo P450 , y hay muchas sustancias que interactúan con este sistema e inducen o inhiben la actividad metabólica del sistema. [23]
Las interacciones incluyen la del pomelo , que aumenta las concentraciones plasmáticas de tacrolimus. Como las infecciones son una causa importante de morbilidad y mortalidad en el paciente postrasplante, las interacciones reportadas con mayor frecuencia [ cita necesaria ] incluyen interacciones con medicamentos antimicrobianos. Los antibióticos macrólidos, incluidas la eritromicina y la claritromicina , así como varias de las clases más nuevas de antifúngicos, especialmente de la clase de los azoles ( fluconazol , voriconazol ), aumentan los niveles de tacrolimus al competir por las enzimas citocromo. [23]
Tacrolimus es un inhibidor macrólido de la calcineurina . En las células T , la activación del receptor de células T normalmente aumenta el calcio intracelular, que actúa a través de la calmodulina para activar la calcineurina . Luego, la calcineurina desfosforila el factor de transcripción nuclear de las células T activadas (NF-AT), que se mueve al núcleo de la célula T y aumenta la actividad de los genes que codifican la IL-2 y las citocinas relacionadas. Tacrolimus previene la desfosforilación de NF-AT. [32]
En detalle, tacrolimus reduce la actividad de la peptidilprolil isomerasa al unirse a la inmunofilina FKBP12 (proteína de unión FK506), creando un nuevo complejo. Este complejo FKBP12-FK506 interactúa con la calcineurina e la inhibe, inhibiendo así tanto la transducción de señales de los linfocitos T como la transcripción de IL-2. [33] Aunque esta actividad es similar a la de la ciclosporina, la incidencia de rechazo agudo se reduce con el uso de tacrolimus en comparación con el uso de ciclosporina. [12] Aunque la inmunosupresión a corto plazo en relación con la supervivencia del paciente y del injerto es similar entre los dos fármacos, el tacrolimus produce un perfil lipídico más favorable, y esto puede tener implicaciones importantes a largo plazo dada la influencia pronóstica del rechazo en la supervivencia del injerto. . [34]
El tacrolimus oral se absorbe lentamente en el tracto gastrointestinal , con una biodisponibilidad total del 20 al 25% (pero con variaciones del 5 al 67%) y las concentraciones plasmáticas sanguíneas más altas (Cmax ) se alcanzan después de una a tres horas. Tomar el medicamento junto con una comida, especialmente una rica en grasas, ralentiza la resorción y reduce la biodisponibilidad. En la sangre, tacrolimus se une principalmente a los eritrocitos ; sólo el 5% se encuentra en el plasma , de los cuales más del 98,8% están unidos a las proteínas plasmáticas . [23] [35]
La sustancia se metaboliza en el hígado, principalmente a través de CYP3A , y en la pared intestinal. Todos los metabolitos que se encuentran en la circulación están inactivos. La vida media biológica varía ampliamente y parece ser mayor en personas sanas (43 horas en promedio) que en pacientes con trasplantes de hígado (12 horas) o trasplantes de riñón (16 horas), debido a diferencias en el aclaramiento . Tacrolimus se elimina predominantemente a través de las heces en forma de sus metabolitos. [23] [35]
Cuando se aplica localmente sobre el eczema, el tacrolimus tiene poca o ninguna biodisponibilidad. [23]
La enzima predominante responsable del metabolismo de tacrolimus es CYP3A5 . Las variaciones genéticas dentro del CYP3A5 que resultan en cambios en la actividad de la proteína CYP3A5 pueden afectar las concentraciones de tacrolimus en el cuerpo. En particular, los individuos que son homocigotos para el alelo G en el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs776746 (también conocido como CYP3A5 *3/*3) tienen una proteína CYP3A5 no funcional. La frecuencia del alelo G varía en todo el mundo, desde 4% en algunas poblaciones africanas hasta 80-90% en poblaciones caucásicas. [36] En una gran cantidad de estudios, se ha demostrado que los individuos homocigotos para el alelo G tienen concentraciones más altas de tacrolimus y requieren dosis más bajas del fármaco, en comparación con los individuos que no son homocigotos para el alelo G. Es importante alcanzar las concentraciones objetivo de tacrolimus: si los niveles son demasiado bajos, existe riesgo de rechazo del trasplante , si los niveles son demasiado altos, existe riesgo de toxicidad del medicamento. Existe evidencia que sugiere que dosificar a los pacientes según el genotipo rs776746 puede dar como resultado un logro más rápido y más frecuente de los niveles objetivo de tacrolimus. Sin embargo, falta evidencia consistente sobre si la dosificación basada en el genotipo rs776746 produce mejores resultados clínicos (como una disminución del riesgo de rechazo de trasplantes o toxicidades de los medicamentos), probablemente porque los pacientes que toman tacrolimus están sujetos a un seguimiento terapéutico de los medicamentos . [37] [38] [39] [40]
Los estudios han demostrado que los polimorfismos genéticos de genes distintos de CYP3A5, como NR1I2 [41] [42] (que codifica PXR ), también influyen significativamente en la farmacocinética de tacrolimus.
El tacrolimus fue descubierto en 1987; fue uno de los primeros inmunosupresores macrólidos descubiertos, precedido por el descubrimiento de la rapamicina (sirolimus) en Rapa Nui (Isla de Pascua) en 1975. [43] Es producido por una bacteria del suelo, Streptomyces tsukubensis . [44] El nombre tacrolimus se deriva de " Tsukuba macrólido inmunosupresor". [45]
El desarrollo inicial (fase de investigación de un nuevo fármaco) del tacrolimus, denominado en ese momento con el código de desarrollo FK-506, se produjo en los años siguientes. En las memorias de Thomas Starzl de 1992 se ofrece un relato de primera mano de ese proceso . [46]
El tacrolimus fue aprobado por primera vez por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 1994, [47] [48] para su uso en trasplantes de hígado ; las indicaciones se ampliaron para incluir los trasplantes de riñón. [49] Las versiones genéricas de tacrolimus se aprobaron en los EE. UU. en 2017. [50]
El tacrolimus fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en 2002, para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave. [51] En 2007, las indicaciones se ampliaron para incluir la profilaxis del rechazo de trasplantes en adultos receptores de aloinjertos de riñón o hígado y el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistentes al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en adultos. [52] En 2009, las indicaciones se ampliaron para incluir la profilaxis del rechazo de trasplantes en receptores adultos y pediátricos de aloinjertos de riñón, hígado o corazón y el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistentes al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en adultos y niños. [53]
Una versión de marca del medicamento es propiedad de Astellas Pharma y se vende bajo la marca Prograf y se administra dos veces al día. Varios otros fabricantes tienen autorización de comercialización para marcas alternativas de la formulación dos veces al día. [54]
Las formulaciones de una vez al día con autorización de comercialización incluyen Advagraf (Astellas Pharma) y Envarsus (comercializado como Envarsus XR en EE. UU. por Veloxis Pharmaceuticals y comercializado en Europa por Chiesi ). [54] Estas formulaciones están destinadas a reducir la variación farmacocinética en los niveles sanguíneos y facilitar el cumplimiento de la dosificación. [ cita necesaria ]
La formulación tópica la comercializa LEO Pharma con el nombre de Protopic . [54]
La biosíntesis de tacrolimus es una síntesis híbrida de policétido sintasas tipo 1 (PKS 1) y síntesis de péptidos no ribosómicos (NRPS). La investigación muestra que la síntesis híbrida consta de diez módulos de policétido sintasa tipo 1 y un módulo de péptido sintasa no ribosomal. Las enzimas sintéticas del tacrolimus se encuentran en 19 grupos de genes denominados fkb. Los 19 genes son fkbQ, fkbN, fkbM, fkbD, fkbA, fkbP, fkbO, fkbB, fkbC, fkbL, fkbK, fkbJ, fkbI, fkbH, fkbG, allD, allR, allK y allA. [55]
Hay varias formas posibles de biosíntesis de tacrolimus. Las unidades fundamentales para la biosíntesis son las siguientes: una molécula de ácido 4,5-dihidroxiciclohex-1-enocarboxílico (DHCHC) como unidad inicial, cuatro moléculas de malonil-CoA, cinco moléculas de metilmalonil-CoA, una molécula de alilmalonil-CoA como unidades de elongación. Sin embargo, dos moléculas de malonil-CoA pueden ser reemplazadas por dos moléculas de metoximalonil-CoA. Una vez que se reemplazan dos moléculas de malonil-CoA, ya no se requieren pasos de adaptación post-sintasa donde se sustituyen dos moléculas de metoximalonil-CoA. La biosíntesis de metoximalonil CoA a proteína portadora de acilo se lleva a cabo mediante cinco enzimas (fkbG, fkbH, fkbI, fkbJ y fkbK). Alilmalonil-CoA también puede ser reemplazado por propionilmalonil-CoA. [55]
La unidad inicial, DHCHC del ácido corísmico , se forma mediante la enzima fkbO y se carga en el dominio CoA-ligasa (CoL). Luego, procede a la reducción dependiente de NADPH (ER). Tres enzimas, fkbA,B,C imponen procesos desde el módulo de carga hasta el módulo 10, el último paso de PKS 1. La enzima fkbB es responsable de la síntesis de alilmalonil-CoA o posiblemente propionilmalonil-CoA en C21, del cual es un paso inusual. PKS general 1. Como se mencionó, si dos moléculas de metoximalonil CoA se sustituyen por dos moléculas de malonil-CoA, tendrán lugar en los módulos 7 y 8 (C13 y C15), y la enzima fkbA impondrá este proceso. Después del último paso (módulo 10) de PKS 1, una molécula de ácido L - pipecólico formada a partir de L - lisina y catalizada a través de la enzima fkbL se sintetiza con la molécula del módulo 10. El proceso de síntesis de ácido L -pipecólico es NRPS impuesto por enzima fkbP. Después de sintetizar las subunidades completas, la molécula se cicla. Después de la ciclación, la molécula pre-tacrolimus pasa por los pasos de adaptación postsintasa, como la oxidación y la S -adenosilmetionina . En particular, la enzima fkbM es responsable de la metilación del alcohol dirigida al alcohol de la unidad inicial DHCHC (número de carbono 31 representado en marrón), y la enzima fkbD es responsable del C9 (representado en verde). Después de estos pasos de adaptación, la molécula de tacrolimus se vuelve biológicamente activa. [55] [56] [57]
Se ha demostrado que tacrolimus reduce el riesgo de infecciones graves y al mismo tiempo aumenta la remisión de la función renal en la nefritis lúpica . [58] [59]
Tacrolimus se ha utilizado para suprimir la inflamación asociada con la colitis ulcerosa (CU), una forma de enfermedad inflamatoria intestinal . Aunque se utiliza casi exclusivamente en casos de prueba, el tacrolimus ha demostrado ser significativamente eficaz en la supresión de los brotes de CU. [60] Una revisión sistemática Cochrane actualizada en 2022 encontró que el tacrolimus puede ser superior al placebo para lograr la remisión y la mejora de la CU. [61]
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