Sirolimus , también conocido como rapamicina y vendido bajo la marca Rapamune, entre otras, es un compuesto macrólido que se usa para recubrir stents coronarios , prevenir el rechazo de trasplantes de órganos , tratar una enfermedad pulmonar rara llamada linfangioleiomiomatosis y tratar el tumor de células epitelioides perivasculares ( PEComa ). . [2] [3] [10] [11] Tiene funciones inmunosupresoras en humanos y es especialmente útil para prevenir el rechazo de los trasplantes de riñón . Es un objetivo mecanicista del inhibidor de la quinasa rapamicina (mTOR) [3] que reduce la sensibilidad de las células T y B a la interleucina-2 (IL-2), inhibiendo su actividad. [12]
Este compuesto también tiene uso en tecnologías de stent liberadores de fármacos cardiovasculares para inhibir la reestenosis .
Es producida por la bacteria Streptomyces hygroscopicus y fue aislada por primera vez en 1972, a partir de muestras de Streptomyces hygroscopicus encontradas en la Isla de Pascua . [13] [14] [15] El compuesto originalmente se llamó rapamicina por el nombre nativo de la isla, Rapa Nui. [10] Sirolimus se desarrolló inicialmente como un agente antifúngico . Sin embargo, este uso se abandonó cuando se descubrió que tenía potentes propiedades inmunosupresoras y antiproliferativas debido a su capacidad para inhibir mTOR . Fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) en septiembre de 1999. [16] Hyftor fue aprobado para el tratamiento del angiofibroma facial en la Unión Europea en mayo de 2023. [6]
Sirolimus está indicado para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos y para el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis (LAM). [2]
Sirolimus (Fyarro), como partículas unidas a proteínas, está indicado para el tratamiento de adultos con tumor de células epitelioides perivasculares (PEComa) maligno metastásico o irresecable localmente avanzado . [3] [17]
En la UE, sirolimus, como Rapamune, está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en adultos con riesgo inmunológico bajo a moderado que reciben un trasplante renal [5] y, como Hyftor, está indicado para el tratamiento del angiofibroma facial asociado con el complejo de esclerosis tuberosa . . [6]
La principal ventaja que tiene el sirolimus sobre los inhibidores de la calcineurina es su baja toxicidad para los riñones. Los pacientes trasplantados mantenidos con inhibidores de la calcineurina a largo plazo tienden a desarrollar insuficiencia renal o incluso insuficiencia renal ; esto se puede evitar utilizando sirolimus en su lugar. Es particularmente ventajoso en pacientes con trasplantes de riñón por síndrome urémico hemolítico , ya que es probable que esta enfermedad reaparezca en el riñón trasplantado si se utiliza un inhibidor de la calcineurina. Sin embargo, el 7 de octubre de 2008, la FDA aprobó revisiones del etiquetado de seguridad de sirolimus para advertir sobre el riesgo de disminución de la función renal asociado con su uso. [18] [19] En 2009, la FDA notificó a los profesionales de la salud que un ensayo clínico realizado por Wyeth mostró un aumento de la mortalidad en pacientes estables con trasplante de hígado después de cambiar de un régimen inmunosupresor basado en inhibidores de la calcineurina a sirolimus. [20] Un estudio de cohorte de 2019 de casi 10 000 receptores de trasplantes de pulmón en los EE. UU. demostró una supervivencia a largo plazo significativamente mejorada al usar sirolimus + tacrolimus en lugar de micofenolato de mofetilo + tacrolimus para la terapia inmunosupresora a partir de un año después del trasplante. [21]
Sirolimus también se puede usar solo o junto con un inhibidor de la calcineurina (como tacrolimus ) y/o micofenolato de mofetilo , para proporcionar regímenes de inmunosupresión sin esteroides. La alteración de la cicatrización de heridas y la trombocitopenia son posibles efectos secundarios del sirolimus; por lo tanto, algunos centros de trasplante prefieren no utilizarlo inmediatamente después de la operación de trasplante, sino administrarlo sólo después de un período de semanas o meses. Aún no se ha determinado su papel óptimo en la inmunosupresión y sigue siendo objeto de varios ensayos clínicos en curso. [12]
En mayo de 2015, la FDA aprobó el sirolimus para tratar la linfangioleiomiomatosis (LAM), una enfermedad pulmonar poco común y progresiva que afecta principalmente a mujeres en edad fértil. Esto convirtió al sirolimus en el primer fármaco aprobado para tratar esta enfermedad. [22] LAM implica la infiltración del tejido pulmonar con células similares al músculo liso con mutaciones del gen del complejo de esclerosis tuberosa ( TSC2 ). La pérdida de la función del gen TSC2 activa la vía de señalización mTOR , lo que resulta en la liberación de factores de crecimiento linfangiogénicos . Sirolimus bloquea esta vía. [2]
La seguridad y eficacia del tratamiento con sirolimus de LAM se investigaron en ensayos clínicos que compararon el tratamiento con sirolimus con un grupo de placebo en 89 pacientes durante 12 meses. Los pacientes fueron observados durante 12 meses después de finalizar el tratamiento. Los efectos secundarios más comúnmente informados del tratamiento con sirolimus de LAM fueron úlceras en la boca y los labios, diarrea , dolor abdominal, náuseas, dolor de garganta, acné, dolor en el pecho, hinchazón de las piernas, infección del tracto respiratorio superior , dolor de cabeza, mareos, dolor muscular y colesterol elevado . Se han observado efectos secundarios graves, incluyendo hipersensibilidad e hinchazón ( edema ), en pacientes con trasplante renal . [22]
Si bien se consideró sirolimus para el tratamiento de LAM, recibió la designación de medicamento huérfano porque la LAM es una afección poco común. [22]
No se ha probado la seguridad del tratamiento LAM con sirolimus en personas menores de 18 años. [2]
El efecto antiproliferativo del sirolimus también se ha utilizado junto con stents coronarios para prevenir la reestenosis en las arterias coronarias después de una angioplastia con balón. El sirolimus está formulado en un recubrimiento polimérico que permite una liberación controlada durante el período de curación posterior a una intervención coronaria. Varios estudios clínicos importantes han demostrado tasas de reestenosis más bajas en pacientes tratados con stents liberadores de sirolimus en comparación con stents metálicos, lo que resulta en menos procedimientos repetidos. Cordis , una división de Johnson & Johnson , comercializó un stent coronario liberador de sirolimus con el nombre comercial Cypher . [11] Sin embargo, este tipo de stent también puede aumentar el riesgo de trombosis vascular. [23]
Sirolimus se utiliza para tratar malformaciones vasculares. El tratamiento con sirolimus puede disminuir el dolor y la plenitud de las malformaciones vasculares, mejorar los niveles de coagulación y retardar el crecimiento de vasos linfáticos anormales. [24] Sirolimus es una terapia médica relativamente nueva para el tratamiento de malformaciones vasculares [25] en los últimos años, sirolimus ha surgido como una nueva opción de tratamiento médico tanto para tumores vasculares como para malformaciones vasculares, como objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR), capaz de integrar señales de la vía PI3K/AKT para coordinar el crecimiento y la proliferación celular adecuados. Por lo tanto, sirolimus es ideal para tumores vasculares "proliferativos" mediante el control de trastornos de crecimiento excesivo de tejido causados por la activación inadecuada de la vía PI3K/AKT/mTOR como agente antiproliferativo. [26] [27]
Sirolimus se ha utilizado como tratamiento tópico de angiofibromas con complejo de esclerosis tuberosa (CET). Los angiofibromas faciales ocurren en el 80% de los pacientes con CET y la afección es muy desfigurante. Una revisión retrospectiva de publicaciones médicas en inglés que informan sobre el tratamiento tópico con sirolimus de los angiofibromas faciales encontró dieciséis estudios separados con resultados positivos para los pacientes después de usar el fármaco. Los informes involucraron a un total de 84 pacientes y se observó una mejoría en el 94% de los sujetos, especialmente si el tratamiento comenzó durante las primeras etapas de la enfermedad. El tratamiento con sirolimus se aplicó en varias formulaciones diferentes (pomada, gel, solución y crema), con concentraciones que oscilaban entre el 0,003 y el 1%. Los efectos adversos informados incluyeron un caso de dermatitis perioral, un caso de cefalea y cuatro casos de irritación. [28]
En abril de 2022, la FDA aprobó el sirolimus para el tratamiento de angiofibromas. [29]
Las reacciones adversas más comunes (ocurrencia ≥30%, lo que lleva a una tasa de interrupción del tratamiento del 5%) observadas con sirolimus en estudios clínicos de profilaxis del rechazo de órganos en individuos con trasplantes de riñón incluyen: edema periférico , hipercolesterolemia , dolor abdominal, dolor de cabeza, náuseas, diarrea. , dolor, estreñimiento, hipertrigliceridemia , hipertensión , aumento de creatinina , fiebre, infección del tracto urinario , anemia , artralgia y trombocitopenia . [2]
Las reacciones adversas más comunes (≥20% de aparición, lo que lleva a una tasa de interrupción del tratamiento del 11%) observadas con sirolimus en estudios clínicos para el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis son: edema periférico, hipercolesterolemia, dolor abdominal, dolor de cabeza, náuseas, diarrea, dolor de pecho, estomatitis , nasofaringitis , acné, infección del tracto respiratorio superior , mareos y mialgia . [2]
Los siguientes efectos adversos ocurrieron en 3 a 20 % de las personas que tomaron sirolimus para la profilaxis del rechazo de órganos después de un trasplante de riñón: [2]
Si bien la inhibición de mTORC1 por sirolimus parece mediar en los beneficios del fármaco, también inhibe mTORC2 , lo que provoca síntomas similares a los de la diabetes. [30] Esto incluye disminución de la tolerancia a la glucosa e insensibilidad a la insulina. [30] El tratamiento con sirolimus puede aumentar adicionalmente el riesgo de diabetes tipo 2. [31] En estudios con ratones, estos síntomas se pueden evitar mediante el uso de regímenes de dosificación alternativos o análogos como everolimus o temsirolimus . [32]
La toxicidad pulmonar es una complicación grave asociada con la terapia con sirolimus, [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [ citas excesivas ] especialmente en el caso de trasplantes de pulmón. [40] El mecanismo de la neumonitis intersticial causada por sirolimus y otros inhibidores macrólidos de MTOR no está claro y puede que no tenga nada que ver con la vía mTOR . [41] [42] [43] La neumonitis intersticial no depende de la dosis, pero es más común en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente. [33] [44]
Ha habido advertencias sobre el uso de sirolimus en trasplantes, donde puede aumentar la mortalidad por un mayor riesgo de infecciones. [2]
El sirolimus puede aumentar el riesgo de que un individuo contraiga cánceres de piel debido a la exposición a la luz solar o la radiación ultravioleta, y el riesgo de desarrollar linfoma . [2] En los estudios, el riesgo de cáncer de piel con sirolimus fue menor que con otros inmunosupresores como la azatioprina y los inhibidores de la calcineurina , y menor que con placebo . [2] [45]
Las personas que toman sirolimus tienen un mayor riesgo de sufrir problemas o retrasos en la cicatrización de las heridas, especialmente si tienen un índice de masa corporal superior a 30 kg/m 2 (clasificado como obeso). [2]
El sirolimús es metabolizado por la enzima CYP3A4 y es un sustrato de la bomba de eflujo de la glicoproteína P (P-gp) ; por lo tanto, los inhibidores de cualquiera de las proteínas pueden aumentar las concentraciones de sirolimus en el plasma sanguíneo , mientras que los inductores de CYP3A4 y P-gp pueden disminuir las concentraciones de sirolimus en el plasma sanguíneo. [2]
A diferencia del tacrolimus de nombre similar , el sirolimus no es un inhibidor de la calcineurina , pero tiene un efecto supresor similar sobre el sistema inmunológico. Sirolimus inhibe la IL-2 y otros mecanismos de transducción de señales dependientes de receptores de citocinas, mediante la acción sobre mTOR , y por lo tanto bloquea la activación de las células T y B. La ciclosporina y el tacrolimus inhiben la secreción de IL-2, al inhibir la calcineurina . [12]
El modo de acción del sirolimus es unirse a la proteína citosólica de unión a FK 12 (FKBP12) de manera similar al tacrolimus. A diferencia del complejo tacrolimus-FKBP12, que inhibe la calcineurina (PP2B), el complejo sirolimus-FKBP12 inhibe la vía mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos, siendo la rapamicina otro nombre para sirolimus) al unirse directamente al complejo mTOR 1 (mTORC1). [12]
mTOR también se ha llamado FRAP (proteína asociada a FKBP-rapamicina), RAFT (objetivo de rapamicina y FKBP), RAPT1 o SEP. Los nombres anteriores FRAP y RAFT se acuñaron para reflejar el hecho de que sirolimus debe unirse primero a FKBP12, y sólo el complejo FKBP12-sirolimus puede unirse a mTOR. Sin embargo, mTOR es ahora el nombre ampliamente aceptado, ya que Tor se descubrió por primera vez a través de estudios genéticos y moleculares de mutantes de Saccharomyces cerevisiae resistentes a sirolimus que identificaron a FKBP12, Tor1 y Tor2 como objetivos de sirolimus y proporcionaron un sólido respaldo de que FKBP12-sirolimus El complejo se une e inhibe Tor1 y Tor2. [46] [12]
El sirolimus es metabolizado por la enzima CYP3A4 y es un sustrato de la bomba de eflujo de la glicoproteína P (P-gp) . [2] Tiene una vida media de eliminación de 57 a 63 horas. [8]
La absorción de sirolimus en el torrente sanguíneo desde el intestino varía ampliamente entre pacientes, y algunos pacientes tienen hasta ocho veces más exposición que otros a la misma dosis. Por lo tanto, los niveles del fármaco se toman para garantizar que los pacientes reciban la dosis adecuada para su afección. [12] Esto se determina tomando una muestra de sangre antes de la siguiente dosis, lo que proporciona el nivel mínimo. Sin embargo, se observa una buena correlación entre los niveles mínimos de concentración y la exposición al fármaco, conocida como área bajo la curva de concentración-tiempo, tanto para sirolimus (SRL) como para tacrolimus (TAC) (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82), por lo que sólo es necesario tomar un nivel para conocer su perfil farmacocinético (PK). Los perfiles farmacocinéticos de SRL y de TAC no se modifican mediante la administración simultánea. La exposición al fármaco TAC con dosis corregida se correlaciona con el SRL (r2 = 0,8), por lo que los pacientes tienen una biodisponibilidad similar de ambos. [47] [ se necesita fuente no primaria ]
Sirolimus es un producto natural y lactona macrocíclica . [8]
La biosíntesis del núcleo de rapamicina se logra mediante una policétido sintasa (PKS) de tipo I junto con una péptido sintetasa no ribosomal (NRPS). Los dominios responsables de la biosíntesis del policétido lineal de la rapamicina están organizados en tres multienzimas, RapA, RapB y RapC, que contienen un total de 14 módulos (figura 1). Las tres multienzimas están organizadas de manera que los primeros cuatro módulos de elongación de la cadena de policétidos están en RapA, los siguientes seis módulos para el alargamiento continuo están en RapB y los últimos cuatro módulos para completar la biosíntesis del policétido lineal están en RapC. [48] Luego, el policétido lineal es modificado por el NRPS, RapP, que une el L-pipecolato al extremo terminal del policétido y luego cicla la molécula, produciendo el producto libre, prerapamicina. [49]
El macrociclo central , la prerapamicina (figura 2), es luego modificado (figura 3) por cinco enzimas adicionales, que conducen al producto final, la rapamicina. Primero, el macrociclo central es modificado por RapI, O-metiltransferasa (MTasa) dependiente de SAM, que O-metila en C39. A continuación, RapJ instala un carbonilo en C9, una monooxigenasa del citocromo P-450 (P-450). Luego, RapM, otra MTasa, O-metilatos en C16. Finalmente, RapN, otro P-450, instala un hidroxilo en C27 seguido inmediatamente por O-metilación por Rap Q, una MTasa distinta, en C27 para producir rapamicina. [50]
Se han identificado los genes biosintéticos responsables de la síntesis de rapamicina. Como era de esperar, tres marcos de lectura abiertos (ORF) extremadamente grandes designados como rapA , rapB y rapC codifican tres multienzimas extremadamente grandes y complejas, RapA, RapB y RapC, respectivamente. [48] Se ha establecido que el gen rapL codifica una lisina cicloamidasa dependiente de NAD+ , que convierte la L- lisina en ácido L-pipecólico (figura 4) para su incorporación al final del policétido. [51] [52] El gen rapP , que está incrustado entre los genes PKS y acoplado traduccionalmente a rapC , codifica una enzima adicional , una NPRS responsable de incorporar ácido L-pipecólico, terminación de cadena y ciclación de prerapamicina. Además, se han identificado genes rapI , rapJ , rapM , rapN , rapO y rapQ que codifican enzimas adaptadas que modifican el núcleo macrocíclico para producir rapamicina (figura 3). Finalmente, se ha identificado que rapG y rapH codifican enzimas que tienen un papel regulador positivo en la preparación de rapamicina mediante el control de la expresión del gen PKS de rapamicina. [53] La biosíntesis de este macrociclo de 31 miembros comienza cuando el dominio de carga se ceba con la unidad inicial, el ácido 4,5-dihidroxociclohex-1-eno-carboxílico, que se deriva de la vía del shikimato . [48] Tenga en cuenta que el anillo de ciclohexano de la unidad inicial se reduce durante la transferencia al módulo 1. La unidad inicial luego se modifica mediante una serie de condensaciones de Claisen con sustratos de malonilo o metilmalonilo, que están unidos a una proteína portadora de acilo (ACP). y extender el policétido en dos carbonos cada uno. Después de cada condensación sucesiva , el policétido en crecimiento se modifica aún más según los dominios enzimáticos que están presentes para reducir y deshidratar. ello, introduciendo así la diversidad de funcionalidades observadas en la rapamicina (figura 1). Una vez que se completa el policétido lineal, se agrega ácido L-pipecólico, que es sintetizado por una lisina cicloamidasa a partir de una L-lisina, al extremo terminal del policétido mediante un NRPS. Luego, la NSPS cicla el policétido, dando prerapamicina, el primer producto libre de enzimas. Luego, el núcleo macrocíclico es personalizado por una serie de enzimas post-PKS mediante metilaciones por MTasas y oxidaciones por P-450 para producir rapamicina.
Los efectos antiproliferativos del sirolimus pueden desempeñar un papel en el tratamiento del cáncer. Cuando se dosifica adecuadamente, sirolimus puede mejorar la respuesta inmune al tumor [54] o promover la regresión del tumor en ensayos clínicos. [55] Sirolimus parece reducir el riesgo de cáncer en algunos pacientes trasplantados. [56]
Se demostró que sirolimus inhibe la progresión del sarcoma de Kaposi dérmico en pacientes con trasplantes renales. [57] Otros inhibidores de mTOR , como temsirolimus (CCI-779) o everolimus (RAD001), se están probando para su uso en cánceres como el glioblastoma multiforme y el linfoma de células del manto . Sin embargo, estos medicamentos tienen una tasa más alta de eventos adversos fatales en pacientes con cáncer que los medicamentos de control. [58]
Se ha demostrado que una terapia combinada de doxorrubicina y sirolimus hace que los linfomas positivos para Akt entren en remisión en ratones. La señalización de Akt promueve la supervivencia celular en los linfomas Akt positivos y actúa para prevenir los efectos citotóxicos de los fármacos de quimioterapia , como la doxorrubicina o la ciclofosfamida . Sirolimus bloquea la señalización de Akt y las células pierden su resistencia a la quimioterapia. Los linfomas Bcl-2 positivos fueron completamente resistentes a la terapia; Los linfomas que expresan eIF4E no son sensibles al sirolimus. [59] [60] [61] [62] [63]
Sirolimus también se muestra prometedor en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa (CET), un trastorno congénito que predispone a quienes lo padecen al crecimiento de tumores benignos en el cerebro, el corazón, los riñones, la piel y otros órganos. Después de que varios estudios vincularan de manera concluyente los inhibidores de mTOR con la remisión de los tumores de CET, específicamente los astrocitomas subependimarios de células gigantes en niños y los angiomiolipomas en adultos, muchos médicos estadounidenses comenzaron a recetar sirolimus (Rapamune de Wyeth) y everolimus (RAD001 de Novartis) a pacientes con CET sin autorización. En los Estados Unidos se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos que utilizan ambos análogos de la rapamicina, en los que participan tanto niños como adultos con CET. [64]
Se demostró por primera vez que mTOR , específicamente mTORC1, es importante en el envejecimiento en 2003, en un estudio sobre gusanos; Se demostró que sirolimus inhibe y retarda el envejecimiento en gusanos, levaduras y moscas, y luego mejora la condición de modelos murinos de diversas enfermedades del envejecimiento. [65] [66] Se demostró por primera vez que sirolimus prolonga la vida útil en ratones de tipo salvaje en un estudio publicado por investigadores del NIH en 2009; Los estudios se han replicado en ratones de muchos orígenes genéticos diferentes. [66] Un estudio publicado en 2020 encontró que los esquemas de dosificación de sirolimus en la vejez mejoraron la esperanza de vida de los ratones de una manera específica para cada sexo, donde la exposición limitada a la rapamicina mejoró la esperanza de vida de los machos pero no de las hembras, lo que proporciona evidencia de las diferencias sexuales en la respuesta al sirolimus. [67] [68] Los resultados están respaldados aún más por el hallazgo de que los ratones genéticamente modificados con señalización mTORC1 alterada viven más tiempo. [66]
Sirolimus tiene potencial para un uso generalizado como fármaco que promueve la longevidad, y la evidencia apunta a su capacidad para prevenir el deterioro de la salud física y cognitiva asociado con la edad. En 2014, investigadores de Novartis demostraron que un compuesto relacionado, everolimus , aumentaba la respuesta inmune de los pacientes de edad avanzada con una dosis intermitente. [69] Esto llevó a muchos en la comunidad antienvejecimiento a experimentar por sí mismos con el compuesto. [70] Sin embargo, debido a las diferentes propiedades bioquímicas de Sirolimus, la dosificación es potencialmente muy diferente a la de everolimus. En última instancia, debido a los efectos secundarios conocidos del sirolimus, así como a la evidencia inadecuada sobre la dosis óptima, se necesita más investigación antes de que el sirolimus pueda prescribirse ampliamente para este propósito. [66] [71]
El sirolimus tiene efectos complejos sobre el sistema inmunológico: mientras que la IL-12 aumenta y la IL-10 disminuye, lo que sugiere una respuesta inmunoestimuladora, el TNF y la IL-6 disminuyen, lo que sugiere una respuesta inmunosupresora. La duración de la inhibición y el grado exacto en el que se inhiben mTORC1 y mTORC2 influyen, pero aún no se comprenden bien. [72]
Cuando se aplica como preparación tópica, los investigadores demostraron que la rapamicina puede regenerar el colágeno y revertir los signos clínicos del envejecimiento en pacientes de edad avanzada. [73] Las concentraciones son mucho más bajas que las utilizadas para tratar los angiofibromas.
La rapamicina se ha propuesto como tratamiento para el síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 en la medida en que sus efectos inmunosupresores podrían prevenir o reducir la tormenta de citocinas que se observa en casos muy graves de COVID-19. [74] Además, la inhibición de la proliferación celular por la rapamicina podría reducir la replicación viral . [74]
La rapamicina puede acelerar la degradación del colesterol LDL oxidado en las células endoteliales , reduciendo así el riesgo de aterosclerosis. [75] El colesterol LDL oxidado es un importante contribuyente a la aterosclerosis. [76]
A partir de 2016, estudios en células, animales y humanos han sugerido que la activación de mTOR como proceso subyacente al lupus eritematoso sistémico y que la inhibición de mTOR con rapamicina puede ser un tratamiento modificador de la enfermedad. [77] A partir de 2016, la rapamicina se había probado en pequeños ensayos clínicos en personas con lupus. [77]
La malformación linfática , o higroma quístico, es un crecimiento anormal de los vasos linfáticos que suele afectar a los niños alrededor de la cabeza y el cuello. El tratamiento suele consistir en la extirpación del tejido, pero la tasa de recurrencia es alta. Sirolimus ha demostrado ser útil para aliviar los síntomas y reducir el tamaño de la malformación. [78]
Debido a su actividad inmunosupresora, la rapamicina se ha evaluado como agente de profilaxis o tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), una complicación del trasplante de células madre hematopoyéticas . Si bien se obtuvieron resultados contrastados en los ensayos clínicos, [79] los estudios preclínicos han demostrado que la rapamicina puede mitigar la EICH al aumentar la proliferación de células T reguladoras, inhibir las células T citotóxicas y reducir la diferenciación de las células T efectoras. [80] [81]
La rapamicina se utiliza en la investigación biológica como agente de dimerización inducida químicamente . [82] En esta solicitud, se agrega rapamicina a células que expresan dos construcciones de fusión, una de las cuales contiene el dominio FRB de unión a rapamicina de mTOR y la otra contiene un dominio FKBP. Cada proteína de fusión también contiene dominios adicionales que se acercan cuando la rapamicina induce la unión de FRB y FKBP. De esta forma, la rapamicina se puede utilizar para controlar y estudiar la localización y las interacciones de proteínas.
Varios hospitales universitarios de medicina veterinaria participan en un estudio clínico a largo plazo que examina el efecto de la rapamicina sobre la longevidad de los perros . [83]
Un conjunto diverso y grave de efectos secundarios negativos probablemente impida el uso a gran escala de rapamicina y sus análogos como agente de prolongevidad.
