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mTORC2

El complejo mTOR 2 ( mTORC2 ) es un complejo proteico insensible a la rapamicina formado por la serina/treonina quinasa mTOR que regula la proliferación y supervivencia celular , la migración celular y la remodelación del citoesqueleto . [1] El complejo en sí es bastante grande y consta de siete subunidades proteicas. La subunidad catalítica de mTOR, la proteína que interactúa con mTOR que contiene el dominio DEP ( DEPTOR ), la proteína letal mamífera con sec-13 8 ( mLST8 , también conocida como GβL) y el complejo TTI1/ TEL2 son compartidos por mTORC2 y mTORC1 . El compañero insensible a la rapamicina de mTOR ( RICTOR ), la proteína 1 que interactúa con la proteína quinasa activada por estrés de los mamíferos ( mSIN1 ) y la proteína observada con rictor 1 y 2 (Protor1/ 2 ) solo se pueden encontrar en mTORC2. [2] [3] Se ha demostrado que Rictor es la proteína de andamiaje para la unión del sustrato a mTORC2. [4]

Función

Aunque menos comprendido que mTORC1, se ha demostrado que mTORC2 responde a factores de crecimiento y modula el metabolismo celular y la supervivencia celular, gracias a su activación de la quinasa de supervivencia Akt . [5] La activación de mTORC2 por factores de crecimiento se realiza a través de la promoción de la asociación mTORC2-ribosoma de manera dependiente de PI3K . [6] El complejo también desempeña un papel como un regulador importante en la organización del citoesqueleto de actina a través de su estimulación de las fibras de estrés de F-actina , paxilina , RhoA , Rac1 , Cdc42 y la proteína quinasa C α ( PKCα ). [7]

mTORC2 también regula la proliferación y el metabolismo celular, en parte a través de la regulación de IGF-IR , InsR , Akt/PKB y la proteína quinasa inducida por suero y glucocorticoides SGK . mTORC2 fosforila la proteína quinasa serina/treonina Akt/PKB en un residuo de serina S473 así como en el residuo de serina S450. La fosforilación de la serina estimula la fosforilación de Akt en un residuo de treonina T308 por PDK1 y conduce a la activación completa de Akt. [8] [9] La curcumina inhibe ambos al prevenir la fosforilación de la serina. [10] Además, la actividad de mTORC2 se ha implicado en la regulación de la autofagia [11] [12] ( macroautofagia [13] y autofagia mediada por chaperonas ). [14] Además, mTORC2 tiene actividad de tirosina quinasa y fosforila IGF-IR y el receptor de insulina en los residuos de tirosina Y1131/1136 e Y1146/1151, respectivamente, lo que conduce a la activación completa de IGF-IR e InsR. [15]

La localización precisa de mTORC2 dentro de las células aún no está clara. Algunos hallazgos basados ​​en su actividad apuntan a las endomembranas celulares , como las mitocondrias , como un posible sitio de mTORC2, [6] mientras que otros sugieren que el complejo podría estar ubicado adicionalmente en la membrana plasmática ; sin embargo, esto puede deberse a su asociación con Akt. [16] No está claro si estas membranas muestran actividad de mTORC2 en el contexto celular, o si estos grupos contribuyen a la fosforilación de los sustratos de mTORC2. [17]

En las neuronas y los neutrófilos, mTORC2 facilita la polimerización de actina . [18] [19] [20] Los ratones con mTORC2 reducido tienen plasticidad sináptica y memoria deficientes. [18]

Regulación y señalización

mTORC2 parece estar regulado por insulina, factores de crecimiento y suero. [21] A diferencia de TORC1, que es estimulado principalmente por nutrientes, TORC2 es estimulado principalmente por factores de crecimiento . [22] Originalmente, mTORC2 fue identificado como una entidad insensible a la rapamicina, ya que la exposición aguda a la rapamicina no afectó la actividad de mTORC2 o la fosforilación de Akt. [8] Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que, al menos en algunas líneas celulares, la exposición crónica a la rapamicina, si bien no afecta a los mTORC2 preexistentes, promueve la inhibición de la rapamicina de las moléculas libres de mTOR, inhibiendo así la formación de nuevos mTORC2. [23] mTORC2 puede inhibirse mediante tratamiento crónico con rapamicina in vivo , tanto en células cancerosas como en tejidos normales como el hígado y el tejido adiposo. [24] [25] Torin-1 también se puede utilizar para inhibir mTORC2. [13] [26]

Señalización ascendente

Al igual que otras proteínas reguladas por PI3K, mTORC2 tiene una subunidad mSin1, que contiene un dominio PH de unión a fosfoinosítidos . Este dominio es vital para la regulación dependiente de la insulina de la actividad de mTORC2 e inhibe la actividad catalítica de mTORC2 en ausencia de insulina. Esta autoinhibición se alivia al unirse a PIP 3 generado por PI3K en la membrana plasmática. La subunidad mSin1 también puede ser fosforilada por Akt. Esto indica la existencia de un ciclo de retroalimentación positiva en el que la activación parcial de Akt estimula la activación de mTORC2. Luego, el complejo fosforila y activa completamente Akt. [1] [27] [28]

Lo que podría resultar sorprendente es que la señalización de mTORC2 también está regulada por mTORC1. Esto se debe a la presencia de un ciclo de retroalimentación negativa entre mTORC1 y la señalización de insulina/PI3K. Grb10 , un regulador negativo de la señalización del receptor de insulina/IGF-1 aguas arriba de Akt y mTORC2, está fosforilado y, por lo tanto, activado por mTORC1. [29] Además, se ha demostrado que algunos componentes de la señalización de la proteína G son importantes reguladores de la actividad de mTORC2, como la proteína Ric-8B y algunos metabolitos lipídicos. [30] [31] [32]

Señalización descendente

mTORC2 controla la supervivencia y proliferación celular principalmente a través de la fosforilación de varios miembros de la familia de proteínas quinasas AGC ( PKA / PKG /PKC). mTORC2 regula el citoesqueleto de actina a través de PKCα [33] pero es capaz de fosforilar a otros miembros de la familia PKC que tienen varias funciones reguladoras en la migración celular y la remodelación del citoesqueleto. [34] [35] mTORC2 juega un papel fundamental en la fosforilación y, por lo tanto, en la activación de Akt, que es un componente de señalización vital aguas abajo de PI3K una vez activo, [36] y también en la fosforilación de SGK1 , PKC [37] y HDAC . [38] [12]

Papel en la enfermedad

Dado que mTORC2 desempeña un papel crucial en la regulación metabólica, puede estar vinculado a muchas patologías humanas. La desregulación de la señalización de mTOR, incluido mTORC2, afecta la transducción de la señal de insulina y, por lo tanto, puede alterar sus funciones biológicas y provocar trastornos metabólicos, como la diabetes mellitus tipo 2. [39] En muchos tipos de cáncer humano, se observa con frecuencia una hiperactivación de mTORC2 causada por mutaciones y amplificaciones aberrantes de los componentes centrales de mTORC2. [40] A nivel metabólico, la activación de mTORC2 estimula procesos relacionados con la alteración del metabolismo de la glucosa en las células cancerosas, en conjunto conocido como efecto Warburg . [41] La lipogénesis mediada por mTORC2 se ha relacionado con la promoción del carcinoma hepatocelular a través de la estimulación de la síntesis de glicerofosfolípidos y esfingolípidos . [42]

Aunque mTORC2 es extremadamente insensible a la rapamicina , el tratamiento crónico con rapamicina anula la señalización de mTORC2, lo que conduce a resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa. [1] [43] [12] Por el contrario, la administración dietética de Torin1, un inhibidor dual de mTORC1/2, resultó en una prolongación de la esperanza de vida en D. melanogaster sin reducción de la fertilidad [ 44 ] y la haploinsuficiencia de Akt, un objetivo descendente de mTORC2, prolongó la esperanza de vida en ratones. [45]

Las vías mTORC2 desempeñan un papel crucial en la patogénesis de la fibrosis pulmonar , y los inhibidores de su sitio activo, como sapanisertib (MLN-0128), tienen potencial en el tratamiento de esta enfermedad y enfermedades pulmonares fibróticas similares. [46]

La actividad crónica de mTORC2 puede desempeñar un papel en el lupus eritematoso sistémico al afectar la función de los lisosomas. [47]

Estudios realizados con ratones con pérdida específica de tejido de Rictor y, por lo tanto, mTORC2 inactivo, han descubierto que mTORC2 desempeña un papel fundamental en la regulación de la homeostasis de la glucosa . La alteración específica del hígado de mTORC2 a través de la eliminación hepática del gen Rictor conduce a intolerancia a la glucosa, resistencia hepática a la insulina, disminución de la lipogénesis hepática y disminución de la esperanza de vida masculina. [48] [49] [50] [51] [52] La alteración específica del tejido adiposo de mTORC2 a través de la eliminación de Rictor puede proteger de una dieta alta en grasas en ratones jóvenes, [53] pero da como resultado esteatosis hepática y resistencia a la insulina en ratones más viejos. [54] El papel de mTORC2 en el músculo esquelético ha tardado en descubrirse, pero la pérdida genética de mTORC2/ Rictor en el músculo esquelético da como resultado una disminución de la captación de glucosa estimulada por insulina y resistencia a los efectos de un inhibidor de la quinasa mTOR sobre la resistencia a la insulina, lo que destaca un papel crítico para mTOR en la regulación de la homeostasis de la glucosa en este tejido. [55] [56] [57] La ​​pérdida de mTORC2/ Rictor en las células beta pancreáticas da como resultado una reducción de la masa de células beta y la secreción de insulina, e hiperglucemia e intolerancia a la glucosa. [58] La actividad de mTORC2 en el hipotálamo de ratones aumenta con la edad, y la eliminación de Rictor en las neuronas hipotalámicas promueve la obesidad, la fragilidad y una vida útil más corta en ratones. [59]

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