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everolimus

Everolimus , vendido entre otros bajo la marca Afinitor , es un medicamento utilizado como inmunosupresor para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos [9] y como terapia dirigida en el tratamiento del cáncer de células renales y otros tumores. [10]

Este compuesto también tiene uso en tecnologías de stent liberadores de fármacos cardiovasculares para inhibir la reestenosis . [ cita médica necesaria ]

Es el derivado 40- O- (2-hidroxietil) del sirolimus y funciona de manera similar al sirolimus como inhibidor de la diana de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). [11]

Lo comercializa Novartis con los nombres comerciales Zortress (EE.UU.) y Certican (Unión Europea y otros países) en medicina de trasplantes, y como Afinitor (tumores generales) y Votubia (tumores derivados del Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET)) en oncología. . [ cita necesaria ]

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12] Está disponible como medicamento genérico . [13]

Usos médicos

Everolimus está aprobado para diversas afecciones:

Servicio Nacional de Salud del Reino Unido

El NHS de Inglaterra ha sido criticado por los retrasos a la hora de decidir una política para la prescripción de everolimus en el tratamiento de la esclerosis tuberosa . 20 médicos dirigieron una carta a la junta en apoyo de la organización benéfica Tuberous Sclerosis Association diciendo que "alrededor de 32 pacientes con necesidades críticas, cuyos médicos creen que el tratamiento con everolimus es su mejor o única opción, no tienen esperanzas de acceder a la financiación. La mayoría ha estado esperando durante mucho tiempo". meses. Aproximadamente la mitad de estos pacientes tienen un riesgo inminente de sufrir un evento catastrófico (sangrado renal o insuficiencia renal) con un alto riesgo de muerte evitable". [21] En mayo de 2015 se informó que Luke Henry y Stephanie Rudwick, los padres de un niño que padecía esclerosis tuberosa, estaban tratando de vender su casa en Brighton para recaudar £ 30 000 para pagar el tratamiento de su hija Bethany, que tiene tumores. cerebro, riñones e hígado y sufre hasta 50 ataques epilépticos al día. [22]

Ensayos clínicos

En octubre de 2010 , se están realizando ensayos de fase III en cáncer gástrico , carcinoma hepatocelular y linfoma . [16] El uso experimental de everolimus en la enfermedad de injerto contra huésped crónica refractaria se informó en 2012. [23]

Los resultados del ensayo provisional de fase III de 2011 demostraron que agregar Afinitor (everolimus) a la terapia con exemestano contra el cáncer de mama avanzado puede mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la terapia con exemestano sola. [24]

Un estudio publicado en 2012 muestra que la sensibilidad al everolimus varía entre pacientes dependiendo de sus genomas tumorales. [25] Un grupo de pacientes con carcinoma de vejiga metastásico avanzado [26] tratados con everolimus reveló que un solo paciente tuvo una respuesta completa al tratamiento con everolimus durante 26 meses. Los investigadores secuenciaron el genoma de este paciente y lo compararon con diferentes genomas de referencia y con genomas de otros pacientes. Descubrieron que las mutaciones en TSC1 conducían a una duración más prolongada de la respuesta al everolimus y a un aumento en el tiempo hasta la recurrencia del cáncer. El TSC1 mutado aparentemente había hecho que estos tumores fueran vulnerables al tratamiento con everolimus. [ cita médica necesaria ]

Un ensayo clínico de fase IIa , aleatorizado y controlado con placebo, de everolimus, publicado en 2014, demostró que everolimus mejoraba la respuesta a una vacuna contra la influenza en un 20 % en voluntarios ancianos sanos. [27] Un ensayo clínico de fase IIa, aleatorizado y controlado con placebo publicado en 2018 mostró que everolimus en combinación con dactolisib disminuyó la tasa de infecciones notificadas en una población de edad avanzada. [27]

Mecanismo

En comparación con el compuesto original rapamicina , el everolimus es más soluble en agua. [28] En comparación con la rapamicina, el everolimus es más selectivo para el complejo proteico mTORC1 , con poco impacto en el complejo mTORC2 . [29] Esto puede conducir a una hiperactivación de la quinasa AKT mediante la inhibición del circuito de retroalimentación negativa de mTORC1, sin inhibir la retroalimentación positiva de mTORC2 a AKT. Esta elevación de AKT puede conducir a una supervivencia más prolongada en algunos tipos de células. [ cita médica necesaria ] Por lo tanto, everolimus tiene efectos importantes sobre el crecimiento celular, la proliferación celular y la supervivencia celular.

Se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 por parte de everolimus normaliza los vasos sanguíneos tumorales, aumenta los linfocitos infiltrantes de tumores y mejora la terapia de transferencia de células adoptivas . [30]

Además, se cree que mTORC2 desempeña un papel importante en el metabolismo de la glucosa y el sistema inmunológico, lo que sugiere que la inhibición selectiva de mTORC1 por fármacos como el everolimus podría lograr muchos de los beneficios de la rapamicina sin la intolerancia a la glucosa y la inmunosupresión asociadas . [29]

TSC1 y TSC2 , los genes implicados en la esclerosis tuberosa , actúan como genes supresores de tumores regulando la actividad de mTORC1. Por tanto, la pérdida o la inactivación de uno de estos genes conduce a la activación de mTORC1. [31]

Everolimus se une a su receptor proteico FKBP12 , que interactúa directamente con mTORC1, inhibiendo su señalización posterior. Como consecuencia, los ARNm que codifican proteínas implicadas en el ciclo celular y en el proceso de glucólisis se deterioran o alteran y se inhibe el crecimiento tumoral. [31]

Reacciones adversas

Un ensayo que utilizó 10 mg/día en pacientes con TNE de origen gastrointestinal o pulmonar informó que "se suspendió el everolimus por reacciones adversas en el 29% de los pacientes y se requirió una reducción o retraso de la dosis en el 70% de los pacientes tratados con everolimus. Se produjeron reacciones adversas graves en 42% de los pacientes tratados con everolimus e incluyó 3 eventos fatales (insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria y shock séptico). Las reacciones adversas más comunes (incidencia mayor o igual al 30%) fueron estomatitis, infecciones, diarrea, edema periférico, fatiga. y erupción cutánea. Las anomalías sanguíneas más comunes encontradas (incidencia mayor o igual al 50%) fueron anemia, hipercolesterolemia, linfopenia, elevación de aspartato transaminasa (AST) e hiperglucemia en ayunas.". [19]

Papel en el trasplante de corazón

El everolimus puede desempeñar un papel en el trasplante de corazón, ya que se ha demostrado que reduce la vasculopatía crónica del aloinjerto en dichos trasplantes. También puede tener una función similar a la del sirolimus en trasplantes de riñón y otros trasplantes. [32]

Papel en el trasplante de hígado

Aunque sirolimus había generado temores sobre el uso de inhibidores de m-TOR en receptores de trasplante de hígado, debido a una posible trombosis temprana de la arteria hepática y pérdida del injerto, el uso de everolimus en el contexto de un trasplante de hígado es prometedor. Jeng et al., [33] en su estudio de 43 pacientes, concluyeron la seguridad del everolimus en la fase temprana después del trasplante de hígado de donante vivo. En su estudio no se observó ninguna trombosis de la arteria hepática ni infección de la herida. Además, se correlacionó un posible papel de everolimus en la reducción de la recurrencia del carcinoma hepatocelular después del trasplante de hígado. Se demostró que un nivel mínimo objetivo de 3 ng/ml a los 3 meses era beneficioso en receptores con disfunción renal previa al trasplante. En su estudio, 6 de 9 pacientes con insuficiencia renal mostraron una recuperación significativa de la función renal, mientras que 3 mostraron un mayor deterioro, uno de los cuales requirió hemodiálisis. [34] Se observó un impacto positivo en el carcinoma hepatocelular (CHC) cuando se usó everolimus como inmunosupresión primaria a partir de la primera semana después de la cirugía de trasplante de hígado de donante vivo (LDLT). [35]

Uso en stents vasculares

El everolimus se utiliza en stents coronarios liberadores de fármacos como inmunosupresor para prevenir la reestenosis . Abbott Vascular produce un stent liberador de everolimus (EES) llamado Xience Alpine. Utiliza la plataforma de stent de cromo cobalto Multi-Link Vision y everolimus de Novartis. El producto está ampliamente disponible en todo el mundo, incluidos EE. UU., la Unión Europea y los países de Asia-Pacífico (APAC). Boston Scientific también comercializa EES; las ofertas recientes son Promus Elite y Synergy. [ cita necesaria ]

Uso en envejecimiento

La inhibición de mTOR , el objetivo molecular del everolimus, extiende la vida útil de organismos modelo, incluidos los ratones, [36] y se ha sugerido la inhibición de mTOR como terapia antienvejecimiento. Novartis utilizó everolimus en un ensayo clínico y se demostró que el tratamiento a corto plazo mejora la respuesta a la vacuna contra la influenza en los ancianos, posiblemente al revertir la inmunosenescencia . [37] El tratamiento con everolimus en ratones produce una reducción de los efectos secundarios metabólicos en comparación con sirolimus . [29]

Referencias

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Otras lecturas

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