El complejo de esclerosis tuberosa ( TSC ) es una enfermedad genética autosómica dominante multisistémica poco común que provoca el crecimiento de tumores no cancerosos en el cerebro y otros órganos vitales como los riñones , el corazón , el hígado , los ojos , los pulmones y la piel . Una combinación de síntomas puede incluir convulsiones , discapacidad intelectual , retraso del desarrollo , problemas de conducta, anomalías cutáneas, enfermedad pulmonar y enfermedad renal.
La TSC es causada por una mutación de cualquiera de dos genes , TSC1 y TSC2 , que codifican las proteínas hamartina y tuberina , respectivamente, siendo las mutaciones de TSC2 las que representan la mayoría y tienden a causar síntomas más graves. [3] Estas proteínas actúan como supresores del crecimiento tumoral , agentes que regulan la proliferación y diferenciación celular . [4]
El pronóstico es muy variable y depende de los síntomas, pero la esperanza de vida es normal para muchos. [4]
Se estima que la prevalencia de la enfermedad es de 7 a 12 por cada 100.000. [2] La enfermedad a menudo se abrevia como esclerosis tuberosa , que se refiere a las hinchazones duras en los cerebros de los pacientes, descritas por primera vez por el neurólogo francés Désiré-Magloire Bourneville en 1880. [5]
Las manifestaciones físicas de la esclerosis tuberosa se deben a la formación de hamartias (tejidos malformados como los tubérculos corticales), hamartomas (crecimientos benignos como angiofibroma facial y nódulos subependimarios) y, muy raramente, hamartoblastomas cancerosos. El efecto de estos sobre el cerebro conduce a síntomas neurológicos como convulsiones , discapacidad intelectual , retraso del desarrollo y problemas de conducta. [ cita requerida ]
Hay tres tipos de tumores cerebrales asociados con la esclerosis tuberosa: [ cita requerida ]
Las manifestaciones intracraneales clásicas de la TSC incluyen nódulos subependimarios y tubérculos corticales/subcorticales. [6]
Los tubérculos tienen una configuración típicamente triangular, con el ápice apuntando hacia los ventrículos, y se cree que representan focos de migración neuronal anormal. Las anomalías de la señal T2 pueden desaparecer en la edad adulta, pero seguirán siendo visibles en el análisis histopatológico. En la resonancia magnética , los pacientes con esclerosis tuberosa pueden presentar otros signos compatibles con la migración neuronal anormal, como tractos radiales de sustancia blanca hiperintensos en T2WI y sustancia gris heterotópica. [ cita requerida ]
Los nódulos subependimarios están compuestos por células gliales anormales e hinchadas y células multinucleadas extrañas de origen glial o neuronal indeterminado. No hay tejido neural interpuesto. Estos nódulos tienen tendencia a calcificarse a medida que el paciente envejece. Un nódulo que aumenta de tamaño y se agranda notablemente con el tiempo debe considerarse sospechoso de transformación en un astrocitoma subependimario de células gigantes , que generalmente se desarrolla en la región del foramen de Monro , en cuyo caso corre el riesgo de desarrollar una hidrocefalia obstructiva .
Se observa un grado variable de agrandamiento ventricular, ya sea de naturaleza obstructiva (p. ej., por un nódulo subependimario en la región del agujero de Monro) o idiopática. [ cita requerida ]
Alrededor del 90% de las personas con esclerosis tuberosa desarrollan una serie de problemas neurológicos, conductuales, psiquiátricos y psicosociales. Los "trastornos neuropsiquiátricos asociados a la esclerosis tuberosa" se abrevian como TAND. Estos problemas se identifican con menos frecuencia y, por lo tanto, se tratan de forma insuficiente en comparación con los síntomas neurológicos. [7] La mayoría de los problemas se asocian con un retraso intelectual más grave o con la infancia y la adolescencia, y algunos (por ejemplo, el estado de ánimo depresivo) pueden no notificarse si la persona no puede comunicarse. Los TAND se pueden investigar y considerar en seis niveles: conductual, psiquiátrico, intelectual, académico, neuropsicológico y psicosocial. [7]
Los problemas de conducta más comunes son la hiperactividad, la impulsividad y las dificultades para dormir. También son comunes la ansiedad, los cambios de humor y la agresividad severa. Menos comunes son el estado de ánimo depresivo, la autolesión y las conductas compulsivas. [7]
Las personas con esclerosis tuberosa también suelen ser diagnosticadas con trastornos psiquiátricos: trastorno del espectro autista (TEA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno de ansiedad y trastorno depresivo . La esclerosis tuberosa es una de las causas genéticas más comunes del trastorno del espectro autista, que afecta a casi la mitad de las personas con esclerosis tuberosa. El TEA es más común en la esclerosis tuberosa tipo 2 que en la tipo 1 y es más común en la epilepsia temprana y más grave, y en la menor capacidad intelectual. El TDAH se observa casi con la misma frecuencia en la esclerosis tuberosa que en el TEA (hasta en la mitad de todas las personas con esclerosis tuberosa). Los trastornos de ansiedad y depresión, cuando ocurren, se diagnostican típicamente en la edad adulta temprana y entre aquellas personas intelectualmente capaces de expresar sus estados de ánimo. [7]
La capacidad intelectual de las personas con esclerosis tuberosa varía enormemente. Entre el 40 y el 50 % tienen un cociente intelectual normal. Este cociente es mucho más común en las personas con esclerosis tuberosa tipo 1 que en las personas con esclerosis tuberosa tipo 2, y en un estudio se observó una discapacidad intelectual profunda en el 34 % de las personas con esclerosis tuberosa tipo 2, en comparación con el 10 % de las personas con esclerosis tuberosa tipo 1. Muchos estudios han examinado si la aparición temprana, el tipo y la gravedad de la epilepsia se asocian con la capacidad intelectual. Incluso las personas con esclerosis tuberosa que tienen una capacidad intelectual normal presentan problemas académicos. A menudo se trata de trastornos específicos del aprendizaje, como la discalculia (comprensión de las matemáticas), pero también incluyen otros aspectos que afectan a la vida escolar, como la ansiedad, la falta de habilidades sociales o la baja autoestima. [7]
Aproximadamente la mitad de las personas con TSC, cuando se evalúan sus habilidades neuropsicológicas, se encuentran en el percentil inferior 5 en algunas áreas, lo que indica un deterioro grave. Estos incluyen problemas con la atención (por ejemplo, ser capaz de concentrarse en dos cosas separadas como mirar y escuchar), la memoria (en particular el recuerdo , la memoria de trabajo verbal y espacial ) y la función ejecutiva (por ejemplo, la planificación , el autocontrol , la flexibilidad cognitiva ). [7]
Los impactos psicosociales de la TSC incluyen baja autoestima y autoeficacia en el individuo, y una carga para la familia que debe afrontar un trastorno complejo e impredecible. [7]
Entre el 26% y el 80% de los pacientes con TSC tienen tumores benignos de los riñones llamados angiomiolipomas , siendo la hematuria el síntoma de presentación más frecuente. [8] Los angiomiolipomas de TSC se diferencian de los angiomiolipomas de otros tipos en la edad de presentación (31,5 años frente a 53,6 años), el tamaño medio del tumor (8,2 cm frente a 4,5 cm) y el porcentaje de casos que requieren intervención quirúrgica (50% frente a 28%). [8] Aunque es benigno, un angiomiolipoma de más de 4 cm corre el riesgo de sufrir una hemorragia potencialmente catastrófica, ya sea de forma espontánea o con un traumatismo mínimo. [ cita requerida ]
Los pacientes con esclerosis tuberosa pueden desarrollar un reemplazo progresivo del parénquima pulmonar con múltiples quistes, conocido como linfangioleiomiomatosis (LAM). Un análisis genético reciente ha demostrado que el músculo liso bronquiolar proliferativo en la linfangioleiomiomatosis relacionada con la esclerosis tuberosa es una metástasis monoclonal de un angiomiolipoma renal coexistente. Se han notificado casos de linfangioleiomiomatosis relacionada con la esclerosis tuberosa que recurren después del trasplante de pulmón. [9]
Los tumores pequeños del músculo cardíaco , llamados rabdomiomas cardíacos , son poco frecuentes en la población general (quizás en el 0,2% de los niños), pero muy comunes en personas con esclerosis tuberosa. Alrededor del 80% de los niños menores de dos años con esclerosis tuberosa tienen al menos un rabdomioma, y alrededor del 90% de ellos tendrán varios. La gran mayoría de los niños con al menos un rabdomioma, y casi todos los niños con múltiples rabdomiomas, tendrán esclerosis tuberosa. La ecografía prenatal, realizada por un ecografista obstétrico especializado en cardiología, puede detectar un rabdomioma después de 20 semanas. Los rabdomiomas varían en tamaño desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros, y generalmente se encuentran en las cámaras inferiores ( ventrículos ) y con menos frecuencia en las cámaras superiores ( aurículas ). Aumentan de tamaño durante la segunda mitad del embarazo, pero retroceden después del nacimiento y se observan solo en alrededor del 20% de los niños mayores de dos años. [10]
La mayoría de los rabdomiomas no causan problemas, pero algunos pueden causar insuficiencia cardíaca en el feto o en el primer año de vida. Se cree que los rabdomiomas son responsables del desarrollo de arritmia cardíaca más adelante en la vida, lo cual es relativamente común en la esclerosis tuberosa. La arritmia puede ser difícil de detectar en personas con esclerosis tuberosa, excepto mediante un ECG de rutina. Por ejemplo, la arritmia puede causar desmayos que se confunden con convulsiones y los síntomas de arritmia, como las palpitaciones, pueden no notificarse en una persona con retraso del desarrollo. [10]
En el 96 % de los pacientes con esclerosis tuberosa se observa algún tipo de signo dermatológico. La mayoría no causa problemas, pero es útil para el diagnóstico. Algunos casos pueden causar desfiguración, lo que requiere tratamiento. Las anomalías cutáneas más comunes incluyen:
Lesiones retinianas, llamadas hamartomas astrocíticos (o "facomas"), que aparecen como una lesión grisácea o de color blanco amarillento en la parte posterior del globo ocular en el examen oftálmico. Los hamartomas astrocíticos pueden calcificarse y se encuentran en el diagnóstico diferencial de una masa calcificada en el globo ocular en una tomografía computarizada . [13]
Las lesiones no retinianas asociadas con la TSC incluyen:
Se han descrito tumores neuroendocrinos pancreáticos en casos raros de CET. [14]
Las personas con esclerosis tuberosa pueden no presentar ninguno o todos los signos clínicos mencionados anteriormente. La siguiente tabla muestra la prevalencia de algunos de los signos clínicos en personas con diagnóstico de esclerosis tuberosa.
La esclerosis tuberosa es un trastorno genético con un patrón de herencia autosómico dominante , expresividad variable y penetrancia incompleta . [12] [16] Dos tercios de los casos de esclerosis tuberosa son resultado de mutaciones genéticas esporádicas, no de herencia, pero sus descendientes pueden heredarla de ellos. Las pruebas genéticas actuales tienen dificultades para localizar la mutación en aproximadamente el 20% de los individuos diagnosticados con la enfermedad. Hasta ahora, se ha mapeado a dos loci genéticos, TSC1 y TSC2 . [17]
TSC1 codifica la proteína hamartina, se encuentra en el cromosoma 9 q34 y se descubrió en 1997. [18] TSC2 codifica la proteína tuberina, se encuentra en el cromosoma 16 p13.3 y se descubrió en 1993. [19] TSC2 es contiguo a PKD1 , el gen involucrado en una forma de enfermedad renal poliquística (PKD). Las deleciones macroscópicas que afectan a ambos genes pueden explicar el 2% de los individuos con TSC que también desarrollan enfermedad renal poliquística en la infancia. [20] TSC2 se ha asociado con una forma más grave de TSC. [21] Sin embargo, la diferencia es sutil y no se puede utilizar para identificar la mutación clínicamente. Las estimaciones de la proporción de TSC causada por TSC2 varían del 55% al 90%. [3]
Tanto el TSC1 como el TSC2 son genes supresores de tumores que funcionan según la hipótesis de "dos mutaciones" de Knudson . Es decir, debe producirse una segunda mutación aleatoria antes de que pueda desarrollarse un tumor. Esto explica por qué, a pesar de su alta penetración , el TSC tiene una amplia expresividad . [ cita requerida ]
La hamartina y la tuberina funcionan como un complejo que está involucrado en el control del crecimiento celular y la división celular. El complejo parece interactuar con la GTPasa RHEB , secuestrándola así para que no active la señalización mTOR , parte de la vía de señalización del factor de crecimiento ( insulina ). Por lo tanto, las mutaciones en los loci TSC1 y TSC2 dan como resultado una pérdida de control del crecimiento celular y la división celular y, por lo tanto, una predisposición a la formación de tumores. La TSC afecta a los tejidos de diferentes capas germinales. Pueden producirse lesiones cutáneas y viscerales, incluidos angiofibroma, rabdomiomas cardíacos y angiomiolipomas renales. Las lesiones del sistema nervioso central observadas en este trastorno incluyen hamartomas de la corteza, hamartomas de las paredes ventriculares y tumores de células gigantes subependimarios, que generalmente se desarrollan en las proximidades de los agujeros de Monro . [ cita requerida ]
Los estudios genéticos moleculares han definido al menos dos loci para la TSC. En TSC1 , la anomalía se localiza en el cromosoma 9q34, pero la naturaleza de la proteína del gen, llamada hamartina, sigue sin estar clara. No se producen mutaciones sin sentido en TSC1 . En TSC2 , las anomalías genéticas están en el cromosoma 16p13. Este gen codifica la tuberina, una proteína activadora de la guanosina trifosfatasa. Se desconoce la función específica de esta proteína. En TSC2 , se han descrito todos los tipos de mutaciones; con frecuencia se producen nuevas mutaciones. Hasta ahora se han observado pocas diferencias en los fenotipos clínicos de los pacientes con mutación de un gen u otro. [ cita requerida ]
Las células de individuos con mutaciones patógenas en el gen TSC2 presentan una acumulación anormal de glucógeno que se asocia con el agotamiento de los lisosomas y el deterioro de la autofagia . La degradación defectuosa del glucógeno por la vía autofagia-lisosoma es, al menos en parte, independiente de la regulación deficiente de mTORC1 y se restaura, en células cultivadas, mediante el uso combinado de PKB/Akt e inhibidores farmacológicos de mTORC1. [22]
El complejo de esclerosis tuberosa se diagnostica mediante pruebas clínicas y genéticas . Existen muchas mutaciones diferentes en los genes TSC1 y TSC2 que se han identificado en individuos con esclerosis tuberosa. Una mutación patógena en el gen impide que se produzcan las proteínas o las inactiva. Si se encuentra una mutación patógena de este tipo, esto por sí solo es suficiente para diagnosticar la esclerosis tuberosa. Sin embargo, algunas mutaciones son menos claras en su efecto y, por lo tanto, no son suficientes por sí solas para el diagnóstico. Entre 1 de cada 10 y 1 de cada 4 personas con esclerosis tuberosa no tienen ninguna mutación que pueda identificarse. Una vez que se identifica una mutación particular en alguien con esclerosis tuberosa, esta mutación se puede utilizar para hacer diagnósticos seguros en otros miembros de la familia. [11]
Para el diagnóstico clínico, no existe un signo que sea exclusivo ( patognomónico ) de la esclerosis tuberosa, ni todos los signos se observan en todos los individuos. Por lo tanto, se consideran varios signos en conjunto y se clasifican como características mayores o menores. A un individuo con dos características mayores, o una característica mayor y al menos dos características menores, se le puede dar un diagnóstico definitivo de esclerosis tuberosa. Si solo está presente una característica mayor o al menos dos características menores, el diagnóstico solo se considera como posible esclerosis tuberosa. [11]
El diagnóstico de TSC puede realizarse por primera vez en cualquier etapa de la vida. El diagnóstico prenatal es posible por casualidad si se descubren tumores cardíacos durante una ecografía de rutina . En la infancia, la epilepsia, en particular los espasmos infantiles, o el retraso del desarrollo pueden dar lugar a pruebas neurológicas. Las manchas blancas en la piel también pueden ser las primeras en notarse. En la infancia, los problemas de conducta y el trastorno del espectro autista pueden provocar un diagnóstico. Durante la adolescencia, aparecen los problemas cutáneos. En la edad adulta, pueden aparecer problemas renales y pulmonares. Una persona también puede ser diagnosticada en cualquier momento como resultado de una prueba genética de los miembros de la familia de otra persona afectada. [24]
El complejo de esclerosis tuberosa afecta a múltiples sistemas orgánicos, por lo que se requiere un equipo multidisciplinario de profesionales médicos. [ cita requerida ]
En caso de sospecha o diagnóstico reciente de esclerosis tuberosa, la Conferencia de consenso internacional sobre el complejo de esclerosis tuberosa de 2012 recomienda las siguientes pruebas y procedimientos. [25]
Los diversos síntomas y complicaciones de la esclerosis tuberosa pueden aparecer a lo largo de la vida, lo que requiere una vigilancia continua y un ajuste de los tratamientos. La Conferencia de consenso internacional sobre el complejo de esclerosis tuberosa de 2012 recomienda las siguientes pruebas y procedimientos continuos. [25]
El inhibidor de mTOR everolimus fue aprobado en los EE. UU. para el tratamiento de tumores relacionados con la esclerosis tuberosa en el cerebro ( astrocitoma subependimario de células gigantes ) en 2010 y en los riñones ( angiomiolipoma renal ) en 2012. [26] [27] El everolimus oral (rapalog) reduce el tamaño del tumor, es eficaz en términos de respuesta a las lesiones cutáneas y no aumenta el riesgo de eventos adversos. [28] Everolimus también mostró evidencia de efectividad en el tratamiento de la epilepsia en algunas personas con esclerosis tuberosa. [29] [30] En 2017, la Comisión Europea aprobó everolimus para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial refractarias asociadas con la esclerosis tuberosa. [31]
La intervención neuroquirúrgica puede reducir la gravedad y la frecuencia de las convulsiones en pacientes con esclerosis tuberosa. [32] [33] La embolización y otras intervenciones quirúrgicas se pueden utilizar para tratar el angiomiolipoma renal con hemorragia aguda. Los tratamientos quirúrgicos para los síntomas de la linfangioleiomiomatosis (LAM) en pacientes adultos con esclerosis tuberosa incluyen la pleurodesis para prevenir el neumotórax y el trasplante de pulmón en caso de insuficiencia pulmonar irreversible. [25]
Otros tratamientos que se han utilizado para tratar las manifestaciones y los síntomas de la esclerosis tuberosa incluyen una dieta cetogénica para la epilepsia intratable y rehabilitación pulmonar para la laringotraqueítis mesentérica. [34] Los angiofibromas faciales se pueden reducir con tratamiento con láser y se está investigando la eficacia del tratamiento tópico con inhibidores de mTOR. La terapia con láser es dolorosa, requiere anestesia y tiene riesgos de cicatrices y despigmentación. [35]
El pronóstico para las personas con esclerosis tuberosa depende de la gravedad de los síntomas, que van desde anomalías cutáneas leves hasta diversos grados de discapacidades de aprendizaje y epilepsia, pasando por discapacidad intelectual grave, convulsiones incontrolables e insuficiencia renal. Las personas con síntomas leves suelen evolucionar bien y vivir una vida larga y productiva, mientras que las personas con la forma más grave pueden sufrir discapacidades graves. Sin embargo, con la atención médica adecuada, la mayoría de las personas con este trastorno pueden esperar una esperanza de vida normal. [4]
Un estudio de 30 pacientes con TSC en Egipto encontró que "...la edad temprana de inicio de las convulsiones (<6 meses) se asocia con un mal resultado de las convulsiones y capacidades intelectuales deficientes. Los espasmos infantiles y los patrones de EEG severamente epileptogénicos están relacionados con el mal resultado de las convulsiones, capacidades intelectuales deficientes y comportamiento autista. Un mayor número de tubérculos se asocia con un mal resultado de las convulsiones y comportamiento autista. La carga de tubérculos del lado izquierdo se asocia con un intelecto deficiente, mientras que la ubicación frontal se encuentra más en el TEA [ trastornos del espectro autista ]. Por lo tanto, se recomienda un seguimiento cercano del desarrollo mental y el control temprano de las convulsiones en un ensayo para reducir los factores de riesgo de mal resultado. Además, el diagnóstico temprano del autismo permitirá un tratamiento más temprano y el potencial de un mejor resultado para los niños con TSC". [36]
Las principales causas de muerte incluyen enfermedad renal, tumor cerebral, linfangioleiomiomatosis del pulmón y estado epiléptico o bronconeumonía en aquellos con discapacidad intelectual grave. [37] La insuficiencia cardíaca debido a rabdomiomas es un riesgo en el feto o neonato, pero rara vez es un problema posteriormente. Las complicaciones renales como angiomiolipoma y quistes son comunes y más frecuentes en mujeres que en hombres y en TSC2 que en TSC1 . El carcinoma de células renales es poco común. La linfangioleiomiomatosis solo es un riesgo para mujeres con angiomiolipomas. [38] En el cerebro, los nódulos subependimarios ocasionalmente degeneran en astrocitomas subependimarios de células gigantes. Estos pueden bloquear la circulación del líquido cefalorraquídeo alrededor del cerebro, lo que lleva a hidrocefalia. [ cita requerida ]
La detección de la enfermedad debe ir seguida de asesoramiento genético. También es importante saber que, aunque la enfermedad no tiene cura, los síntomas pueden tratarse sintomáticamente. Por lo tanto, es importante conocer las diferentes manifestaciones orgánicas de la esclerosis tuberosa. [39]
La esclerosis tuberosa se presenta en todas las razas y grupos étnicos, y en ambos sexos. Se estima que la prevalencia de nacimientos vivos es de entre 10 y 16 casos por cada 100.000. Un estudio de 1998 [2] estimó la prevalencia total en la población entre aproximadamente 7 y 12 casos por cada 100.000, con más de la mitad de estos casos sin detectar. Antes de la invención de la tomografía computarizada para identificar los nódulos y tubérculos en el cerebro, se pensaba que la prevalencia era mucho menor y que la enfermedad se asociaba con aquellas personas diagnosticadas clínicamente con discapacidad de aprendizaje, convulsiones y angiofibroma facial. Aunque todavía se considera una enfermedad rara , la esclerosis tuberosa es común en comparación con muchas otras enfermedades genéticas, con al menos 1 millón de personas afectadas en todo el mundo. [15]
La esclerosis tuberosa se conoció por primera vez cuando los dermatólogos describieron la erupción facial característica (1835 y 1850). Von Recklinghausen (1862) presentó un caso más completo al identificar tumores cardíacos y cerebrales en un recién nacido que había vivido poco tiempo. Sin embargo, se atribuye a Bourneville (1880) la caracterización inicial de la enfermedad, acuñando el nombre de "esclerosis tuberosa", lo que le valió el epónimo de enfermedad de Bourneville. El neurólogo Vogt (1908) estableció una tríada diagnóstica de epilepsia, idiotez y adenoma sebáceo (un término obsoleto para el angiofibroma facial). [40]
Los síntomas se fueron añadiendo periódicamente al cuadro clínico. La enfermedad tal como se la conoce actualmente fue descrita por primera vez en su totalidad por Gómez (1979). La invención de la ecografía médica , la tomografía computarizada y la resonancia magnética ha permitido a los médicos examinar los órganos internos de pacientes vivos y ha mejorado enormemente la capacidad de diagnóstico. [ cita requerida ]
En 2002, se descubrió que el tratamiento con rapamicina era eficaz para reducir el tamaño de los tumores en animales, lo que ha dado lugar a ensayos en humanos con rapamicina como fármaco para tratar varios de los tumores asociados con la esclerosis tuberosa. [41]
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