bomba de eflujo

Complejos de proteínas que eliminan compuestos, generalmente tóxicos, de las células bacterianas.

"Proteína TolC, el componente de la membrana externa de una bomba de eflujo tripartita en Escherichia coli" .

AcrB, el otro componente de la bomba, Escherichia coli .

Una bomba de eflujo es un transportador activo en las células que elimina el material no deseado. Las bombas de expulsión son un componente importante de las bacterias por su capacidad para eliminar antibióticos. ^[1] El flujo de salida también podría ser el movimiento de metales pesados, contaminantes orgánicos, compuestos producidos por plantas, señales de detección de quórum, metabolitos bacterianos y neurotransmisores . Todos los microorganismos, con algunas excepciones, tienen secuencias de ADN altamente conservadas en su genoma que codifican las bombas de eflujo. Las bombas de eflujo sacan activamente sustancias de un microorganismo, en un proceso conocido como eflujo activo, que es una parte vital del metabolismo xenobiótico . Este mecanismo de eflujo activo es responsable de varios tipos de resistencia a patógenos bacterianos dentro de especies bacterianas; la más preocupante es la resistencia a los antibióticos porque los microorganismos pueden tener bombas de eflujo adaptadas para desviar las toxinas del citoplasma hacia los medios extracelulares. ^[2]

Los sistemas de expulsión funcionan mediante un mecanismo dependiente de la energía ( transporte activo ) para bombear sustancias tóxicas no deseadas a través de bombas de expulsión específicas. Algunos sistemas de eflujo son específicos de fármacos, mientras que otros pueden acomodar múltiples fármacos con pequeños transportadores de resistencia a múltiples fármacos (SMR). ^{[3] [4]}

Las bombas de eflujo son transportadores proteicos localizados en la membrana citoplasmática de todo tipo de células. Son transportadores activos, lo que significa que requieren una fuente de energía química para realizar su función. Algunos son transportadores activos primarios que utilizan la hidrólisis del trifosfato de adenosina como fuente de energía, mientras que otros son transportadores activos secundarios ( uniportadores , simportadores o antiportadores ) en los que el transporte se acopla a una diferencia de potencial electroquímico creada al bombear iones de hidrógeno o sodio al interior de la célula.

Bacteriano

Las bombas de eflujo bacterianas se clasifican en cinco superfamilias principales, según su secuencia de aminoácidos y la fuente de energía utilizada para exportar sus sustratos:

1. La superfamilia de facilitadores principales (MFS) ^[5]
2. Los transportadores ABC ^[5]
3. La pequeña familia de resistencia a múltiples fármacos (SMR) ^[5]
4. La superfamilia de resistencia-nodulación-división celular (RND) ^[5]
5. La familia de proteínas de extrusión multiantimicrobiana (MATE). ^[5]

De estos, sólo la superfamilia ABC son transportadores primarios, el resto son transportadores secundarios que utilizan gradientes de protones o sodio como fuente de energía. Mientras que MFS domina en las bacterias Gram positivas , alguna vez se pensó que la familia RND era exclusiva de las bacterias Gram negativas. Desde entonces se han encontrado en todos los reinos importantes . ^[6]

Estructura

Las bombas de eflujo generalmente constan de una proteína de eflujo de la membrana externa , una proteína periplásmica media, una proteína de la membrana interna y un conducto transmembrana. El conducto transmembrana se encuentra en la membrana externa de la célula. El conducto también está unido a otras dos proteínas: una proteína de la membrana periplásmica y un transportador integral de membrana. La proteína de la membrana periplásmica y la proteína de la membrana interna del sistema están acopladas para controlar la apertura y el cierre del conducto (canal). Cuando una toxina se une a esta proteína de la membrana interna, las proteínas de la membrana interna dan lugar a una cascada bioquímica que transmite señales a la proteína de la membrana periplásmica y a la proteína de la membrana externa para abrir el canal y sacar la toxina de la célula. Este mecanismo utiliza una interacción proteína-proteína dependiente de energía que se genera mediante la transferencia de la toxina por un ion H+ por parte del transportador de la membrana interna. ^[7] Las estructuras completamente ensambladas in vitro e in vivo de la bomba AcrAB-TolC se han resuelto mediante crioEM y crioET. ^{[8] [9]}

Función

Aunque los antibióticos son los sustratos clínicamente más importantes de los sistemas de eflujo, es probable que la mayoría de las bombas de eflujo tengan otras funciones fisiológicas naturales. Ejemplos incluyen:

• El sistema de eflujo AcrAB de E. coli , que tiene la función fisiológica de bombear ácidos biliares y ácidos grasos para reducir su toxicidad. ^[10]
• La bomba Ptr de la familia MFS en Streptomyces pristinaespiralis parece ser una bomba de autoinmunidad para este organismo cuando activa la producción de pristinamicinas I y II . ^[11]
• Se sospecha que el sistema AcrAB-TolC en E. coli desempeña un papel en el transporte de los componentes del canal de calcio en la membrana de E. coli . ^[12]
• El sistema MtrCDE desempeña un papel protector al proporcionar resistencia a los lípidos fecales en aislados rectales de Neisseria gonorrhoeae . ^[13]
• El sistema de eflujo AcrAB de Erwinia amylovora es importante para la virulencia de este organismo , la colonización de la planta (huésped) y la resistencia a las toxinas de las plantas. ^[14]
• El componente MexXY del sistema de eflujo de múltiples fármacos MexXY-OprM de P. aeruginosa es inducible por antibióticos que se dirigen a los ribosomas a través del producto del gen PA5471. ^[15]
• También se ha demostrado que las bombas de expulsión desempeñan un papel en la formación de biopelículas . Sin embargo, aún queda por determinar los sustratos para tales bombas y si los cambios en su actividad de eflujo afectan directa o indirectamente la formación de biopelículas. ^[dieciséis]

La capacidad de los sistemas de eflujo para reconocer una gran cantidad de compuestos distintos de sus sustratos naturales probablemente se debe a que el reconocimiento del sustrato se basa en propiedades fisicoquímicas , como la hidrofobicidad , la aromaticidad y el carácter ionizable , más que en propiedades químicas definidas, como en el caso clásico enzima - sustrato o ligando - reconocimiento del receptor . Debido a que la mayoría de los antibióticos son moléculas anfifílicas (que poseen caracteres tanto hidrófilos como hidrófobos), muchas bombas de eflujo los reconocen fácilmente. ^{[ cita necesaria ]}

Impacto en la resistencia a los antimicrobianos

El impacto de los mecanismos de eflujo sobre la resistencia a los antimicrobianos es grande; Esto generalmente se atribuye a lo siguiente:

• Los elementos genéticos que codifican las bombas de eflujo pueden estar codificados en cromosomas y/o plásmidos , contribuyendo así a la resistencia tanto intrínseca (natural) como adquirida, respectivamente. Como mecanismo intrínseco de resistencia, los genes de la bomba de eflujo pueden sobrevivir en un entorno hostil (por ejemplo, en presencia de antibióticos), lo que permite la selección de mutantes que sobreexpresan estos genes. Estar ubicado en elementos genéticos transportables como plásmidos o transposones también es ventajoso para los microorganismos, ya que permite la fácil propagación de genes de eflujo entre especies distantes. ^[17]
• Los antibióticos pueden actuar como inductores y reguladores de la expresión de algunas bombas de eflujo. ^[15]
• La expresión de varias bombas de eflujo en una especie bacteriana determinada puede conducir a un amplio espectro de resistencia cuando se consideran los sustratos compartidos de algunas bombas de eflujo de múltiples fármacos, donde una bomba de eflujo puede conferir resistencia a una amplia gama de antimicrobianos. ^[2]

eucariota

En las células eucariotas, la existencia de bombas de eflujo se conoce desde el descubrimiento de la glicoproteína P en 1976 por Juliano y Ling . ^[18] Las bombas de expulsión son una de las principales causas de resistencia a los medicamentos contra el cáncer en las células eucariotas. Incluyen transportadores de monocarboxilatos (MCT), proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MDR), también conocidas como glicoproteína P, proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP), transportadores de péptidos (PEPT) y transportadores de fosfato de Na+ (NPT). Estos transportadores se distribuyen a lo largo de porciones particulares del túbulo renal proximal, el intestino, el hígado, la barrera hematoencefálica y otras porciones del cerebro.

Inhibidores

Actualmente se están realizando varios ensayos para desarrollar fármacos que puedan coadministrarse con antibióticos para actuar como inhibidores de la extrusión de antibióticos mediada por el eflujo. Hasta el momento, no se ha aprobado ningún inhibidor de eflujo para uso terapéutico, pero algunos se están utilizando para determinar la prevalencia de bombas de eflujo en aislados clínicos y en investigaciones de biología celular . El verapamilo , por ejemplo, se utiliza para bloquear la salida de fluoróforos de unión al ADN mediada por la glicoproteína P , facilitando así la clasificación de las células fluorescentes según el contenido de ADN. Se ha demostrado que varios productos naturales inhiben las bombas de eflujo bacteriano, incluidos los carotenoides capsantina y capsorrubina , ^[19] los flavonoides rotenona y crisina , ^[19] y el alcaloide lisergol . ^[20] Algunas nanopartículas , por ejemplo el óxido de zinc , también inhiben las bombas de eflujo bacteriano. ^[21]

Ver también

• Resistencia antibiótica

Referencias

1. Sharma A, Gupta VK, Pathania R (febrero de 2019). "Inhibidores de la bomba de eflujo para patógenos bacterianos: del banco a la cabecera". Indio J Med Res . 149 (2): 129-145. doi : 10.4103/ijmr.IJMR_2079_17 . PMC  6563736 . PMID  31219077.
2. Blanco P, Hernando-Amado S, Reales-Calderon JA, Corona F, Lira F, Alcalde-Rico M, Bernardini A, Sanchez MB, Martinez JL (febrero de 2016). "Bombas de eflujo bacterianas de múltiples fármacos: mucho más que determinantes de la resistencia a los antibióticos". Microorganismos . 4 (1): 14. doi : 10.3390/microorganismos4010014 . PMC 5029519 . PMID  27681908. 
3. Bahía DC, Turner RJ (2016). Bombas de eflujo pequeñas resistentes a múltiples fármacos . Suiza: Springer International Publishing. pag. 45.ISBN​ 978-3-319-39658-3.
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