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Superfamilia de facilitadores mayores

La superfamilia de facilitadores mayores ( MFS ) es una superfamilia de proteínas de transporte de membrana que facilitan el movimiento de pequeños solutos a través de las membranas celulares en respuesta a gradientes quimiosmóticos . [1] [2]

Función

La superfamilia de facilitadores principales (MFS) son proteínas de membrana que se expresan de forma ubicua en todos los reinos de la vida para la importación o exportación de sustratos objetivo. Originalmente se creía que la familia MFS funcionaba principalmente en la absorción de azúcares, pero estudios posteriores revelaron que los medicamentos, metabolitos, oligosacáridos , aminoácidos y oxianiones eran transportados por miembros de la familia MFS. [3] Estas proteínas impulsan energéticamente el transporte utilizando el gradiente electroquímico del sustrato objetivo ( uniportador ), o actúan como un cotransportador donde el transporte está acoplado al movimiento de un segundo sustrato.

Doblar

El pliegue básico del transportador MFS está construido alrededor de 12, [4] o en algunos casos, 14 hélices transmembrana [5] (TMH), con dos haces de 6 (o 7) hélices formados por los dominios homólogos terminales N y C [6] del transportador que están conectados por un bucle citoplasmático extendido. Las dos mitades de la proteína se empaquetan una contra la otra en forma de concha de almeja, sellándose mediante interacciones en los extremos de las hélices transmembrana y los bucles extracelulares. [7] [8] Esto forma una gran cavidad acuosa en el centro de la membrana, que está abierta alternativamente al citoplasma o al espacio periplasmático /extracelular. Recubriendo esta cavidad acuosa están los aminoácidos que se unen a los sustratos y definen la especificidad del transportador. [9] [10] Se cree que muchos transportadores MFS son dímeros a través de métodos in vitro e in vivo , con cierta evidencia que sugiere un papel funcional para esta oligomerización . [11]

Mecanismo

El mecanismo de acceso alterno que se cree que subyace al transporte de la mayoría de los transportes de MFS se describe clásicamente como el mecanismo de "interruptor basculante". [7] [8] En este modelo, el transportador se abre al espacio extracelular o al citoplasma y simultáneamente sella la cara opuesta del transportador, evitando una vía continua a través de la membrana. Por ejemplo, en el transportador de MFS mejor estudiado, LacY , la lactosa y los protones generalmente se unen desde el periplasma a sitios específicos dentro de la hendidura acuosa. Esto impulsa el cierre de la cara extracelular y la apertura del lado citoplasmático, lo que permite que el sustrato ingrese a la célula. Tras la liberación del sustrato, el transportador se recicla a la orientación orientada hacia el periplasma.

Estructura de LacY abierta al periplasma (izquierda) o al citoplasma (derecha). Se muestran los análogos de azúcar unidos en la hendidura de ambas estructuras.

Los exportadores y antiportadores de la familia MFS siguen un ciclo de reacción similar , aunque los exportadores se unen al sustrato en el citoplasma y lo extruyen al espacio extracelular o periplásmico, mientras que los antiportadores se unen al sustrato en ambos estados para impulsar cada cambio conformacional. Si bien la mayoría de las estructuras de MFS sugieren grandes cambios estructurales de cuerpo rígido con la unión del sustrato, los movimientos pueden ser pequeños en los casos de sustratos pequeños, como el transportador de nitrato NarK. [12]

Transporte

Las reacciones de transporte generalizadas catalizadas por los porteadores MFS son:

  1. Uniport: S (salida) ⇌ S (entrada)
  2. Symport: S (salida) + [H + o Na + ] (salida) ⇌ S (entrada) + [H + o Na + ] (entrada)
  3. Antipuerto: S 1 (salida) + S 2 (entrada) ⇌ S 1 (entrada) + S 2 (salida) (S 1 puede ser H + o un soluto)

Especificidad del sustrato

Aunque inicialmente se identificaron como transportadores de azúcar, una función conservada desde procariotas [10] hasta mamíferos, [13] la familia MFS es notable por la gran diversidad de sustratos transportados por la superfamilia. Estos van desde pequeños oxianiones [14] [15] [16] hasta grandes fragmentos de péptidos. [17] Otros transportadores MFS son notables por una falta de selectividad, extruyendo amplias clases de fármacos y xenobióticos. [18] [19] [20] Esta especificidad del sustrato está determinada en gran medida por cadenas laterales específicas que recubren la bolsa acuosa en el centro de la membrana. [9] [10] Si bien a menudo se usa un sustrato de particular importancia biológica para nombrar al transportador o familia, también puede haber iones o moléculas cotransportados o filtrados. Estos incluyen moléculas de agua [21] [22] o los iones de acoplamiento que impulsan energéticamente el transporte.

Estructuras

Estructura cristalina de GlpT en el estado orientado hacia el interior, con los dominios N y C helicoidales coloreados en violeta y azul respectivamente. Los bucles coloreados en verde.

Se han caracterizado las estructuras cristalinas de varios transportadores de MFS. Las primeras estructuras fueron del intercambiador de glicerol 3-fosfato / fosfato GlpT [8] y del simportador de lactosa - protón LacY [7] , que sirvieron para dilucidar la estructura general de la familia de proteínas y proporcionaron modelos iniciales para comprender el mecanismo de transporte de MFS. Desde estas estructuras iniciales, se han resuelto otras estructuras de MFS que ilustran la especificidad del sustrato o estados dentro del ciclo de reacción [23] [24] Si bien las estructuras iniciales de MFS resueltas fueron de transportadores bacterianos, recientemente se han publicado las estructuras de las primeras estructuras eucariotas . Estas incluyen un transportador de fosfato fúngico PiPT [16] , el transportador de nitrato vegetal NRT1.1 [11] [25] y el transportador de glucosa humano GLUT1 [26] .

Evolución

El origen del pliegue transportador básico de MFS es actualmente objeto de un intenso debate. Todas las permeasas MFS reconocidas actualmente tienen los dos dominios de seis TMH dentro de una única cadena polipeptídica, aunque en algunas familias MFS hay dos TMH adicionales presentes. La evidencia sugiere que las permeasas MFS surgieron por un evento de duplicación intragénica en tándem en los primeros procariotas. Este evento generó la topología de 12 hélices transmembrana a partir de un dímero de 6 hélices primordial (presunto). Además, el motivo específico de MFS bien conservado entre TMS2 y TMS3 y el motivo relacionado pero menos conservado entre TMS8 y TMS9 resultan ser una característica de prácticamente todas las más de 300 proteínas MFS identificadas. [27] Sin embargo, el origen del dominio primordial de 6 hélices es objeto de un intenso debate. Si bien algunas evidencias funcionales y estructurales sugieren que este dominio surgió de un dominio de 3 hélices más simple, [28] [29] falta evidencia bioinformática o filogenética que respalde esta hipótesis. [30] [31]

Importancia médica

Los miembros de la familia MFS son fundamentales para la fisiología humana y desempeñan un papel importante en una serie de enfermedades, a través de la acción aberrante, el transporte de fármacos o la resistencia a los fármacos. El transportador OAT1 transporta una serie de análogos de nucleósidos fundamentales para la terapia antiviral. [32] La resistencia a los antibióticos es con frecuencia el resultado de la acción de los genes de resistencia a MFS. [33] También se ha descubierto que las mutaciones en los transportadores de MFS causan enfermedades neurodegenerativas, [34] trastornos vasculares del cerebro, [35] y enfermedades de almacenamiento de glucosa. [36]

Mutaciones de enfermedades

Se han encontrado mutaciones asociadas a enfermedades en varios transportadores de MFS humanos; las anotadas en Uniprot se enumeran a continuación.

Proteínas MFS humanas

Existen varias proteínas MFS en humanos, donde se conocen como transportadores de solutos (SLC) y SLC atípicos . [62] Hoy en día existen 52 familias de SLC, [63] de las cuales 16 familias incluyen proteínas MFS; SLC2, 15 16, 17, 18, 19, SLCO (SLC21), 22, 29, 33, 37, 40, 43, 45, 46 y 49. [62] Los SLC atípicos son proteínas MFS, que comparten similitudes de secuencia y origen evolutivo con los SLC, [62] [64] [65] [66] pero no se nombran de acuerdo con el sistema raíz SLC, que se origina del sistema de nomenclatura del gen hugo (HGNC). [67] Todos los SLC atípicos se enumeran en detalle en [62] pero son: MFSD1 , [66] MFSD2A , [68] MFSD2B , MFSD3 , [66] MFSD4A , [69] MFSD4B, [70] MFSD5 , [64] MFSD6, [65] MFSD6L , MFSD8 , [71] MFSD9 , [65] [69] MFSD10, [65] [72] MFSD11 , [64] MFSD12, MFSD13A, MFSD14A , [65] [73] MFSD14B , [65] [73] UNC93A , [74] [75] [76] UNC93B1 , [77] SV2A , SV2B , SV2C, SVOP, SVOPL, SPNS1, [78] SPNS2 , SPNS3 y CLN3 . [79] Como existe una alta identidad de secuencia y semejanza filogenética entre los SLC atípicos de tipo MFS, se pueden dividir en 15 AMTF (familias de transportadores MFS atípicos), lo que sugiere que hay al menos 64 familias diferentes que incluyen proteínas SLC de tipo MFS. [80]

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