El rechazo del trasplante ocurre cuando el tejido trasplantado es rechazado por el sistema inmunológico del receptor , que destruye el tejido trasplantado. El rechazo del trasplante se puede reducir determinando la similitud molecular entre el donante y el receptor y mediante el uso de fármacos inmunosupresores después del trasplante. [1]
El rechazo de trasplantes se puede clasificar en tres tipos: hiperagudo, agudo y crónico. [2] Estos tipos se diferencian por la rapidez con la que se activa el sistema inmunológico del receptor y el aspecto o aspectos específicos de la inmunidad involucrados. [3]
El rechazo hiperagudo es una forma de rechazo que se manifiesta en los minutos u horas posteriores al trasplante. [4] Es causada por la presencia de anticuerpos preexistentes en el receptor que reconocen antígenos en el órgano donante. [5] Estos antígenos se encuentran en el revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos dentro del órgano trasplantado y, una vez que los anticuerpos se unen, provocarán la rápida activación del sistema del complemento . [6] Es de esperar que se produzcan daños irreversibles por trombosis y posterior necrosis del injerto. [7] El tejido que se deja implantado no funcionará y podría provocar fiebre alta y malestar a medida que el sistema inmunológico actúa contra el tejido extraño. [8]
La incidencia del fracaso del injerto secundario al rechazo hiperagudo ha disminuido significativamente como resultado de una mejor detección previa al trasplante de anticuerpos contra los tejidos del donante. [4] Si bien estos anticuerpos preformados pueden ser el resultado de trasplantes previos, transfusiones de sangre previas o embarazo, el rechazo hiperagudo se debe más comúnmente a anticuerpos contra antígenos del grupo sanguíneo ABO . [6] En consecuencia, los trasplantes entre personas con diferentes tipos de sangre ABO generalmente se evitan, aunque pueden realizarse en niños muy pequeños (generalmente menores de 12 meses, pero a menudo de hasta 24 meses) [9] que no tienen sistemas inmunológicos completamente desarrollados. [10] La escasez de órganos y la morbilidad y mortalidad asociadas con estar en listas de espera para trasplantes también han aumentado el interés en los trasplantes ABO incompatibles en niños mayores y adultos. [11]
El rechazo agudo es una categoría de rechazo que ocurre en una escala de tiempo de semanas a meses, y la mayoría de los episodios ocurren dentro de los primeros 3 meses a 1 año después del trasplante. [6] [8] A diferencia del rechazo hiperagudo, se cree que el rechazo agudo surge de dos mecanismos inmunológicos distintos cuando los linfocitos , un subconjunto de glóbulos blancos, comienzan a reconocer antígenos en el órgano/injerto trasplantado. [12] Este reconocimiento se produce debido al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que son proteínas en la superficie celular que se presentan al receptor de células T que se encuentra en las células T. [13] En los seres humanos, esto se conoce como sistema de antígeno leucocitario humano (HLA) [13] y se han descrito más de 17.000 alelos o variantes genéticas de HLA, de modo que es extremadamente poco común que dos personas tengan alelos idénticos. [14] Existen otras proteínas no HLA, conocidas como antígenos menores de histocompatibilidad, pero generalmente no pueden causar un rechazo agudo por sí mismas a menos que una multitud de proteínas no HLA no coincidan. [15] Como tal, la compatibilidad HLA (además de la compatibilidad con los grupos ABO) es fundamental para prevenir el rechazo agudo. [dieciséis]
Este proceso de reconocimiento por parte de las células T puede ocurrir directa o indirectamente y conducir a un rechazo celular y humoral agudo, respectivamente. [6] El alorreconocimiento directo es un fenómeno dentro de la inmunología de trasplantes donde las células dendríticas , que son las células presentadoras de antígenos (APC) del cuerpo, migran del tejido donante al tejido linfoide ( folículos linfoides y ganglios linfáticos ) en el receptor y presentan sus péptidos MHC. a los linfocitos receptores. [17] En comparación, el alorreconocimiento indirecto es más análogo a cómo el sistema inmunológico reconoce los antígenos extraños. [18] Las células dendríticas del receptor encuentran péptidos del tejido del donante, ya sea en la circulación, en el tejido linfoide o en el propio tejido del donante. [18] Dado que no son el resultado de la presentación directa del antígeno, es posible que no sean necesariamente moléculas MHC intactas, sino que otras proteínas que se consideran lo suficientemente diferentes del receptor pueden generar una respuesta. [18] Este proceso conduce a la preparación de las células T para responder a los péptidos de forma secundaria en el futuro. [2] Se ha descrito una tercera vía semidirecta en la que las APC receptoras presentan MHC del donante completamente intactas, [17] sin embargo, su contribución relativa al rechazo agudo no se comprende tan bien. [15]
El rechazo celular agudo ocurre después del alorreconocimiento directo del MHC del donante no coincidente por parte de las células T citotóxicas que comienzan a secretar citoquinas para reclutar más linfocitos y causar apoptosis o muerte celular directamente. [4] [6] Cuanto mayor es la diferencia en MHC entre el donante y el receptor, más células T citotóxicas se reclutan para dañar el injerto, [6] lo que puede observarse mediante biopsia en trasplantes de órganos sólidos, con una mayor infiltración de linfocitos indicativa de rechazo celular agudo más severo. [15] El rechazo humoral agudo es un proceso generalmente iniciado por alorreconocimiento indirecto que surge de las células T auxiliares del receptor . [6] Estas células T auxiliares tienen un papel crucial en el desarrollo de células B que pueden crear anticuerpos específicos del donante. [4] Los anticuerpos se depositan dentro del injerto del donante y provocan la activación de la cascada del complemento junto con la citotoxicidad mediada por anticuerpos con neutrófilos , un tipo de glóbulo blanco separado de los linfocitos, que se infiltra predominantemente en los tejidos. [6]
Salvo que haya gemelos genéticamente idénticos, es de esperar hasta cierto punto un rechazo agudo. [16] Las tasas de rechazo agudo clínicamente significativo que podrían poner en peligro el trasplante han disminuido significativamente con el desarrollo de regímenes inmunosupresores. Utilizando los trasplantes de riñón como ejemplo, las tasas de rechazo agudo han disminuido de >50% en la década de 1970 a 10-20%. [19] Los episodios singulares de rechazo agudo, cuando se tratan con prontitud, no deben comprometer el trasplante; sin embargo, los episodios repetidos pueden provocar un rechazo crónico. [dieciséis]
El rechazo crónico es una forma insidiosa de rechazo que conduce a la destrucción del injerto en el transcurso de meses, pero con mayor frecuencia años después del trasplante de tejido. [12] El mecanismo del rechazo crónico aún no se comprende completamente, pero se sabe que los episodios previos de rechazo agudo son el principal predictor clínico para el desarrollo del rechazo crónico. [6] En particular, la incidencia aumenta después de un rechazo agudo grave o persistente, mientras que los episodios de rechazo agudo con retorno a la función inicial no tienen efectos importantes sobre la supervivencia del injerto. [20] [21] Generalmente se piensa que el rechazo crónico está relacionado con daño vascular o daño parenquimatoso con fibrosis posterior. [22] Si bien se desconoce la contribución exacta del sistema inmunológico en estos procesos, la vía indirecta de alorreconocimiento y la formación de anticuerpos asociada parece estar especialmente involucrada. [6]
El rechazo crónico tiene efectos muy variados en diferentes órganos. A los 5 años del trasplante, el 80% de los trasplantes de pulmón, el 60% de los trasplantes de corazón y el 50% de los trasplantes de riñón están afectados, mientras que los trasplantes de hígado sólo lo están el 10% de las veces. [20] Por lo tanto, el rechazo crónico explica la morbilidad a largo plazo en la mayoría de los receptores de trasplantes de pulmón, [23] [24] la supervivencia media es de aproximadamente 4,7 años, aproximadamente la mitad del lapso en comparación con otros trasplantes de órganos importantes. [25] La obstrucción del flujo de aire no atribuible a otra causa se denomina síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS), y se confirma por una caída persistente (tres o más semanas) en el volumen espiratorio forzado (FEV 1 ) de al menos un 20 %. [26] Lo primero que se observa es la infiltración de linfocitos , seguida de la lesión de las células epiteliales , luego las lesiones inflamatorias y el reclutamiento de fibroblastos y miofibroblastos , que proliferan y secretan proteínas formando tejido cicatricial. [27] Se puede observar un fenómeno similar con el trasplante de hígado en el que la fibrosis provoca ictericia secundaria a la destrucción de los conductos biliares dentro del hígado, también conocido como síndrome del conducto biliar evanescente. [28]
Una de las principales razones del rechazo de un trasplante es el incumplimiento de los regímenes inmunosupresores prescritos. Este es particularmente el caso de los receptores adolescentes, [29] con tasas de incumplimiento cercanas al 50% en algunos casos. [29]
Un estudio piloto realizado por Michael O. Killian PhD de la Universidad Estatal de Florida y el Dr. Dipankar Gupta de la Universidad de Florida publicado en abril de 2022 en Pediatric Transplantation [30] estudió la aceptabilidad y viabilidad de una aplicación de salud móvil de terapia asincrónica directamente observada entre adolescentes cardíacos. receptores de trasplantes. Los pacientes del estudio utilizaron el programa digital de cumplimiento de la medicación de emocha Health, que incluía mensajes de vídeo asincrónicos y mensajes de chat intercambiados con un equipo de atención. Los pacientes que completaron el estudio lograron una tasa de adherencia del 90,1%. Los investigadores señalaron que se necesitan más ensayos aleatorios para confirmar los hallazgos iniciales. Sin embargo, los resultados fueron muy prometedores considerando que existen pocas opciones para ayudar a los pacientes pediátricos a tomar sus medicamentos.
El diagnóstico de rechazo agudo se basa en datos clínicos (signos y síntomas del paciente), pero también en datos de laboratorio, como biopsias de sangre o incluso de tejido . El patólogo de laboratorio generalmente busca tres signos histológicos principales : (1) células T infiltradas , quizás acompañadas de eosinófilos , células plasmáticas y neutrófilos infiltrados , particularmente en proporciones reveladoras, (2) compromiso estructural de la anatomía del tejido, que varía según el tipo de tejido trasplantado, y (3) lesión de los vasos sanguíneos. Sin embargo, la biopsia de tejido está restringida por limitaciones de muestreo y riesgos/complicaciones del procedimiento invasivo. [31] [32] [33] La resonancia magnética celular (IRM) de células inmunitarias radiomarcadas in vivo podría, de manera similar al perfil de expresión genética (GEP) , ofrecer pruebas no invasivas. [34] [35]
El rechazo hiperagudo se manifiesta de forma grave y en cuestión de minutos, por lo que el tratamiento es inmediato: extirpación del tejido. El rechazo agudo se trata con una o varias de algunas estrategias. A pesar del tratamiento, el rechazo sigue siendo una causa importante de fracaso del trasplante. [36] El rechazo crónico generalmente se considera irreversible y poco susceptible de tratamiento (generalmente sólo se indica el retrasplante si es factible), aunque se está investigando la ciclosporina inhalada para retrasar o prevenir el rechazo crónico de los trasplantes de pulmón.
Se puede aplicar y repetir un ciclo corto de corticosteroides en dosis altas . La triple terapia añade un inhibidor de la calcineurina y un agente antiproliferativo . Cuando los inhibidores de la calcineurina o los esteroides están contraindicados, se utilizan inhibidores de mTOR .
Fármacos inmunosupresores :
Se pueden agregar anticuerpos específicos para componentes inmunes seleccionados a la terapia inmunosupresora. El anticuerpo monoclonal anti-células T OKT3 , que alguna vez se usó para prevenir el rechazo y todavía se usa ocasionalmente para tratar el rechazo agudo severo, ha caído en desuso, ya que comúnmente causa síndrome de liberación de citocinas severo y trastorno linfoproliferativo tardío postrasplante . (OKT3 está disponible en el Reino Unido únicamente para uso de pacientes designados).
Medicamentos con anticuerpos :
Los casos refractarios a la terapia inmunosupresora o con anticuerpos a veces se tratan con fotoféresis o terapia fotoinmune extracorpórea (FEC), para eliminar moléculas de anticuerpos específicas del tejido trasplantado.
El trasplante de médula ósea puede reemplazar el sistema inmunológico del receptor del trasplante por el del donante, y el receptor acepta el nuevo órgano sin rechazo. Las células madre hematopoyéticas de la médula (el reservorio de células madre que reponen las células sanguíneas agotadas, incluidos los glóbulos blancos que forman el sistema inmunológico) deben ser del individuo que donó el órgano o de un gemelo idéntico o un clon . Sin embargo, existe el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), en la que los linfocitos maduros que ingresan con la médula reconocen los nuevos tejidos del huésped como extraños y los destruyen.
La terapia génica es otro método que se puede utilizar. En este método se desactivarían los genes que hacen que el cuerpo rechace los trasplantes. Todavía se están realizando investigaciones y hasta la fecha no se utilizan terapias genéticas para tratar a los pacientes. [37] [38] [39] La investigación actual tiende a centrarse [ cita necesaria ] en Th1 y Th17 que median el rechazo del aloinjerto a través de las células T CD4 y CD8 . [40]