La voclosporina , vendida bajo la marca Lupkynis , es un inhibidor de la calcineurina que se utiliza como medicamento inmunosupresor para el tratamiento de la nefritis lúpica . [1] [4] Es un análogo de la ciclosporina que tiene una acción mejorada contra la calcineurina y una mayor estabilidad metabólica. [5]
Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2021, [6] [7] [8] y en la Unión Europea en septiembre de 2022. [2] La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. lo considera una novedad en medicación de clase . [9]
Químicamente, la ciclosporina, un inhibidor de la calcineurina recetado con frecuencia, es la fuente de la voclosporina. Sin embargo, se han realizado cambios estructurales en la voclosporina para aumentar su eficacia, estabilidad metabólica y seguridad. La voclosporina y la ciclofilina A se combinan para producir un complejo heterodimérico que se une e inhibe la calcineurina, una fosfatasa dependiente de calcio implicada en la generación de citoquinas y la activación de células T. Según la cristalografía de rayos X, la modificación de la cadena lateral en el aminoácido 1 de la voclosporina cambia la forma en que el complejo ciclofilina-voclosporina se une a una superficie compuesta de subunidades catalíticas y reguladoras en la calcineurina (la "región de cierre"); este cambio en la unión da como resultado una potente inhibición de la calcineurina. El sitio principal para el metabolismo de la voclosporina también se traslada al aminoácido 9, donde el metabolito IM9 resultante, que es casi ocho veces menos potente que la voclosporina, representa el 16,7% de todos los medicamentos relacionados. exposición. Por el contrario, la ciclosporina sufre un metabolismo extenso para producir varios metabolitos, incluidos AM1 y AM19, cuya producción es mayor que la de IM9; en pacientes trasplantados, las concentraciones de AM1 y los niveles de exposición total son superiores o comparables a los de la ciclosporina, y tanto AM1 como AM19 se han relacionado con la nefropatía (nefrotoxicidad). Debería haber poca inhibición competitiva del fármaco original por parte de su metabolito menos activo debido a la baja carga de metabolitos asociada con la voclosporina. [10]
La nefritis lúpica es una forma común de nefritis glomerular que ocurre en pacientes con nefritis lúpica sistémica. La nefritis lúpica comúnmente lleva a los pacientes a insuficiencia renal crónica y, por lo tanto, pone énfasis en la intervención temprana para mejorar los resultados del tratamiento. Es un factor de riesgo importante de morbilidad y mortalidad en el lupus eritematoso sistémico. El tratamiento de la nefritis lúpica comprende una terapia inmunosupresora para disminuir la inflamación y mantener la función renal. Las pautas para el manejo de la nefritis lúpica las proporcionan Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) y la Liga Europea contra el Reumatismo/Asociación Renal Europea-Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes (EULAR/ERA-EDTA). Ambos conjuntos de recomendaciones ponen un fuerte énfasis en la necesidad de reducir la proteinuria, un indicador crucial del éxito renal a largo plazo, y lograr una respuesta renal completa (RRC) como objetivos del tratamiento. [10]
Se cree que la intervención temprana con voclosporina en combinación con la respuesta renal conduce a resultados clínicos más positivos para los pacientes con nefritis lúpica. [11] Por lo tanto, la voclosporina se usa en combinación con un régimen inmunosupresor de base para el tratamiento de la nefritis lúpica. No se ha establecido la seguridad en combinación con ciclofosfamida. [11]
Dado que se sabe que la disminución de la proteinuria en el primer año de tratamiento de la nefritis lúpica se asocia con mejores resultados a largo plazo, los datos clínicos disponibles respaldan el uso de voclosporina como terapia de primera línea en combinación con micofenolato de mofetilo y glucocorticosteroide en dosis bajas. [10]
Las pacientes que están amamantando o planean amamantar no deben tomar este medicamento ya que puede causar daño fetal. [1] La voclosporina no se recomienda en pacientes con una TFGe inicial menor o igual a 45 ml/min/1,73 m2, a menos que los beneficios superen el riesgo. La dosis debe reducirse si el fármaco se utiliza en esta población, así como en pacientes con insuficiencia hepática. [1] Evite el uso de vacunas vivas atenuadas cuando los pacientes estén tomando este medicamento. [1] Evite la coadministración de voclosporina y otros inhibidores moderados a potentes del CYP3A4 y, si es necesario, reduzca la dosis de voclosporina. Las dosis de los fármacos que contienen sustrato de PgP deben reducirse si se coadministran con voclosporina. [11]
La voclosporina tiene un recuadro de advertencia para enfermedades malignas e infecciones graves. Los pacientes que toman Voclosporin junto con otros inmunosupresores tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades malignas e infecciones graves que pueden provocar hospitalización o muerte. [1] Las reacciones adversas más comunes de la voclosporina fueron (>3%), disminución de la tasa de filtración glomerular, hipertensión, diarrea, dolor de cabeza, anemia, tos, infección del tracto urinario, dolor abdominal (superior), dispepsia, alopecia, insuficiencia renal, dolor abdominal. dolor, ulceración de la boca, fatiga. temblor, lesión renal aguda y disminución del apetito.
La disminución de la tasa de filtración glomerular fue la reacción adversa notificada con mayor frecuencia, notificada en placebo (11,3 por 100 pacientes-año), LUPKYNIS 23,7 mg (37,1 por 100 pacientes-año) y voclosporina 39,5 mg dos veces al día (48,7 por 100 pacientes-año). Con LUPKYNIS 23,7 mg dos veces al día, se produjeron disminuciones en la tasa de filtración glomerular dentro de los primeros 3 meses en el 71% de los pacientes, el 78% de los cuales se resolvieron o mejoraron después de la modificación de la dosis, y de ellos, el 64% se resolvieron o mejoraron dentro de 1 mes. Las disminuciones en la tasa de filtración glomerular dieron como resultado la interrupción permanente de LUPKYNIS en el 14 % de los pacientes y se resolvieron en el 40 % dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. [12]
La voclosporina es un análogo de la ciclosporina A, similar a la ciclosporina A con modificaciones en un aminoácido dentro de una región que permite que el fármaco se una a la calcineurina. [11] La voclosporina inhibe la calcineurina, que luego bloquea la producción de respuestas inmunes mediadas por IL-2 y células T. Como resultado de la inhibición de la calcineurina, los podocitos (células dentro de los riñones) se estabilizan mientras se reduce la inflamación. La reducción de la inflamación dentro de los riñones previene un mayor daño renal. [11]
Los inhibidores de la calcineurina en la nefritis lúpica tienen dos efectos distintos sobre la actividad de la calcineurina: efectos inmunomoduladores sobre las células T y estabilización del podocito. La inhibición de la calcineurina en las células T evita que el factor nuclear de las células T activadas (NFAT) se mueva al núcleo, lo que reduce la transcripción de genes que codifican citocinas inflamatorias. Esto disminuye la proliferación de linfocitos y las respuestas mediadas por células T. Al prevenir la desfosforilación de la sinaptopodina en el podocito, la inhibición de la calcineurina preserva la función estabilizadora del citoesqueleto y reduce la proteinuria. Hasta 1 mg/kg, la voclosporina inhibe la calcineurina de una manera dependiente de la dosis con poco o ningún retraso desde el momento en que se alcanza la concentración máxima del fármaco hasta el momento en que se alcanza la inhibición máxima de la calcineurina. Se ha demostrado que la voclosporina es un potente inhibidor de numerosos procesos inmunológicos, como la proliferación de linfocitos, la generación de citoquinas de células T y la expresión de antígenos de superficie de células T, en pruebas in vitro que utilizan sangre de primates no humanos. La voclosporina suprimió de manera similar una variedad de actividades de células T en primates no humanos in vivo. En estas investigaciones no clínicas, la voclosporina fue más eficaz que la ciclosporina. [13] [10]
Cuando se administra con el estómago vacío, la mediana de Tmax de voclosporina es de 1,5 horas. [11] Se estima que el AUC es de 7693 ng/ml y la Cmax se estima en 955 ng/ml. [11] El volumen de distribución es de aproximadamente 2154 L y se distribuye dentro de los glóbulos rojos. La distribución entre el plasma y la sangre entera se ve afectada por la temperatura y la concentración. [11] La unión a proteínas de la voclosporina es del 97%. La vida media terminal promedio de la voclosporina es de 63,6 l/h. El fármaco es metabolizado principalmente por la enzima citocromo hepática CYP3A4. [11] La actividad farmacológica se atribuye principalmente a la propia molécula original, siendo el metabolito principal 8 veces menos potente que el fármaco original. [11] La exposición aumenta en personas con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CrCL] <30 ml/min) y en personas con insuficiencia hepática leve o moderada. El análisis farmacocinético poblacional en pacientes con nefritis lúpica mostró que la voclosporina tiene una farmacocinética predecible, sin influencia clínicamente significativa del sexo, peso corporal, edad, albúmina sérica, bilirrubina total o eGFR (>45 ml/min/1,73 m2; pacientes con eGFR ≤45 ml/min/1,73 m2 fueron excluidos de los ensayos clínicos de voclosporina). No es necesario ajustar la dosis en función de estas covariables. [10]
Dado que la nefritis lúpica es una enfermedad grave, incapacitante y posiblemente potencialmente mortal, no sorprende observar mortalidad en los ensayos clínicos de nefritis lúpica. La información sobre la seguridad de la voclosporina proviene de un total de 267 pacientes que recibieron 23,7 mg dos veces al día y 88 pacientes adicionales que recibieron 39,5 mg dos veces al día. La mayoría de las categorías de eventos adversos fueron más prevalentes en los pacientes tratados con voclosporina que en los pacientes tratados con placebo. Aunque similar a ensayos anteriores sobre nefritis lúpica, la tasa de mortalidad (4,9%) fue mayor en el grupo de voclosporina en dosis bajas; Se observó que la mayoría de las muertes ocurrieron en un pequeño número de lugares y que más pacientes fueron asignados al azar a dosis bajas de voclosporina en estos lugares. Un total de 19 pacientes (3,0%) murieron en los tres ensayos clínicos publicados con voclosporina en un total de 631 pacientes con nefritis lúpica, todos los cuales tuvieron una duración de tratamiento de aproximadamente un año. Esto incluyó cualquier muerte que ocurriera después de la aleatorización hasta la conclusión del estudio. En general, los pacientes que recibieron cualquier dosis de voclosporina, incluidos 23,7 mg dos veces al día y 39,5 mg dos veces al día, y los pacientes que recibieron placebo (6 de 266 pacientes, 2,3%) experimentaron una tasa de muerte similar (13 de 365 pacientes, 3,6%). [14] [10] [15]
Hasta 64 mg dos veces al día (BID), según el modelo farmacocinético-farmacodinámico, se encontró una asociación significativa entre los niveles sanguíneos de voclosporina y la inhibición estimada de la calcineurina. Sobre la base de un examen de seguridad integrado de voclosporina en individuos sanos y pacientes con diversas enfermedades (psoriasis, uveítis y trasplante renal) en dosis de 0,2 a 0,6 mg/kg dos veces al día, se eligió la dosis terapéutica utilizada en la nefritis lúpica. En este rango de dosificación no fue necesaria una dosificación basada en el peso, como lo muestra el perfil farmacocinético lineal, y hubo un aumento dependiente de la dosis en la frecuencia y gravedad de los eventos secundarios. [13] [10]
La voclosporina fue descubierta por Isotechnika en los años 1990. [16] Isotechnika se fundó en 1993 y se fusionó con Aurinia Pharmaceuticals en 2013. [ cita necesaria ] Huizinga dirigió el programa de desarrollo clínico de voclosporina antes y después de la adquisición, incluido un cambio en la síntesis de una que produjo racematos a otra que produjo un isómero trans único. La voclosporina es el primer tratamiento oral para la nefritis lúpica aprobado en Estados Unidos. [17] En enero de 2021, Aurinia Pharmaceuticals recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos para vender el medicamento Lupkynis. [7] [6]
El 21 de julio de 2022, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Lupkynis, destinado al tratamiento de la nefritis lúpica. [2] [18] El solicitante de este medicamento es Otsuka Pharmaceutical Netherlands BV [18] La voclosporina fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en septiembre de 2022. [2] [19]
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