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itraconazol

Itraconazol , a veces abreviado ITZ , es un medicamento antimicótico que se usa para tratar una serie de infecciones fúngicas . [7] Esto incluye aspergilosis , blastomicosis , coccidioidomicosis , histoplasmosis y paracoccidioidomicosis . [7] Puede administrarse por vía oral o intravenosa . [7]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, diarrea, dolor abdominal, sarpullido y dolor de cabeza. [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos , insuficiencia cardíaca , síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia . [7] No está claro si el uso durante el embarazo o la lactancia es seguro. [1] Pertenece a la familia de medicamentos triazol . [7] Detiene el crecimiento de hongos al afectar la membrana celular o afectar su metabolismo . [7]

El itraconazol fue patentado en 1978 y aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1992. [7] [8] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9]

Trabajos de investigación recientes sugieren que el itraconazol (ITZ) también podría usarse en el tratamiento del cáncer al inhibir la vía hedgehog [10] de manera similar al sonidegib .

Usos médicos

Itraconazol tiene un espectro de actividad más amplio que el fluconazol (pero no tan amplio como el voriconazol o el posaconazol ). En particular, es activo contra Aspergillus , a diferencia del fluconazol. También está autorizado para su uso en blastomicosis , esporotricosis , histoplasmosis y onicomicosis . El itraconazol se une a proteínas en más del 99% y prácticamente no penetra en el líquido cefalorraquídeo . Por tanto, no debe utilizarse para tratar la meningitis u otras infecciones del sistema nervioso central . [11] Según la Guía Abx de Johns Hopkins, tiene "una penetración insignificante en el LCR; sin embargo, el tratamiento ha sido exitoso para la meningitis criptocócica y coccidioidal". [12]

También se prescribe para infecciones sistémicas, como aspergilosis , candidiasis y criptococosis , donde otros fármacos antimicóticos son inadecuados o ineficaces. [ cita necesaria ]

El itraconazol se ha explorado como agente anticancerígeno para pacientes con carcinoma de células basales , cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de próstata . [13] Por ejemplo, en un estudio de fase II en el que participaron hombres con cáncer de próstata avanzado, dosis altas de itraconazol (600 mg/día) se asociaron con respuestas significativas de PSA y un retraso en la progresión del tumor. El itraconazol también mostró actividad en un ensayo de fase II en hombres con cáncer de pulmón de células no pequeñas cuando se combinó con el agente de quimioterapia pemetrexed. [14] [15] [16] Una revisión reciente también destaca su uso tópico y oral junto con otros agentes quimioterapéuticos para los carcinomas de células basales avanzados y metastásicos que no pueden tratarse quirúrgicamente. [17]

Formularios disponibles

El itraconazol se produce en forma de cápsulas azules de 22 mm (0,87 pulgadas) con pequeños gránulos azules de 1,5 mm (0,059 pulgadas) en su interior. Cada cápsula contiene 100 mg y normalmente se toma dos veces al día en intervalos de doce horas. La marca Sporanox de itraconazol ha sido desarrollada y comercializada por Janssen Pharmaceutica , una filial de Johnson & Johnson . [ cita necesaria ] La estructura de tres capas de estas cápsulas azules es compleja porque el itraconazol es insoluble y sensible al pH. El complicado procedimiento no sólo requiere una máquina especializada para crearlo, sino que además el método utilizado tiene problemas de fabricación. Además, la pastilla es bastante grande, lo que dificulta que muchos pacientes la traguen. Partes del proceso de creación de Sporanox fueron descubiertas mediante la patente coreana abierta al público No. 10-2001-2590. [18] Los diminutos gránulos azules contenidos en la cápsula se fabrican en Beerse, Bélgica . [18] [19]

La solución oral se absorbe mejor. La ciclodextrina contenida en la solución oral puede causar diarrea osmótica y, si esto es un problema, entonces se puede administrar la mitad de la dosis como solución oral y la otra mitad como cápsula para reducir la cantidad de ciclodextrina administrada. [ cita necesaria ] Las cápsulas de itraconazol "Sporanox" siempre deben tomarse con alimentos, ya que esto mejora la absorción; sin embargo, los fabricantes de "Lozanoc" afirman que se puede tomar "independientemente de las comidas". [20] La solución oral de itraconazol debe tomarse una hora antes de las comidas o dos horas después de las comidas (y de la misma manera si se usa una combinación de cápsulas y solución oral). El itraconazol se puede tomar con jugo de naranja o cola , ya que el ácido también mejora la absorción. La absorción de itraconazol se ve afectada cuando se toma con un antiácido, un bloqueador H2 o un inhibidor de la bomba de protones . [ cita necesaria ]

Efectos secundarios

El itraconazol es un fármaco relativamente bien tolerado (aunque no tan bien como el fluconazol o el voriconazol ) y la variedad de efectos adversos que produce es similar a la de otros antifúngicos azólicos: [21]

La ciclodextrina utilizada para preparar el jarabe puede provocar diarrea. Los efectos secundarios que pueden indicar un problema mayor incluyen: [ cita necesaria ]

Interacciones

Los siguientes medicamentos no deben tomarse con itraconazol: [22]

Farmacología

Farmacodinamia

El mecanismo de acción del itraconazol es el mismo que el de otros antifúngicos azólicos : inhibe la síntesis de ergosterol mediada por hongos , mediante la inhibición de la lanosterol 14α-desmetilasa . Debido a su capacidad para inhibir el citocromo P450 3A4 CC-3, se debe tener precaución al considerar interacciones con otros medicamentos. [24]

El itraconazol es farmacológicamente distinto de otros agentes antimicóticos azólicos en que es el único inhibidor de esta clase que ha demostrado inhibir tanto la vía de señalización de hedgehog [25] [26] como la angiogénesis . [27] [28] Estas distintas actividades no están relacionadas con la inhibición de la alfa-desmetilasa del citocromo P450 lanosterol 14 y los objetivos moleculares exactos responsables siguen sin identificarse. Funcionalmente, se ha demostrado que la actividad antiangiogénica del itraconazol está relacionada con la inhibición de la glicosilación, la fosforilación de VEGFR 2, [28] el tráfico, [29] y las vías de biosíntesis del colesterol. [27] La ​​evidencia sugiere que los determinantes estructurales para la inhibición de la señalización de hedgehog por itraconazol son claramente diferentes de aquellos asociados con la actividad antiangiogénica. [30]

Farmacocinética

El itraconazol, al igual que la ciclosporina , la quinidina y la claritromicina , puede inhibir la glicoproteína P , provocando interacciones farmacológicas al reducir la eliminación y aumentar la absorción de fármacos catiónicos orgánicos. Con las preparaciones convencionales de itraconazol, los niveles séricos pueden variar mucho entre pacientes, lo que a menudo resulta en concentraciones séricas inferiores al índice terapéutico. [31] Por lo tanto, se ha recomendado convencionalmente que los pacientes tomen itraconazol después de una comida grasa en lugar de antes de comer. [32] [33]

Un producto (Lozanoc) autorizado mediante el procedimiento descentralizado de la Unión Europea [34] tiene una mayor biodisponibilidad , una menor sensibilidad a la co-ingesta de alimentos y, por tanto, una menor variabilidad de los niveles séricos.

Química

Los centros quirales están marcados con asteriscos.

La molécula de itraconazol tiene tres carbonos quirales . Los dos centros quirales en el anillo de dioxolano están fijos entre sí, y los sustituyentes del anillo de triazolometileno y ariloximetileno dioxolano siempre están en cis entre sí. La formulación clínica es una mezcla 1:1:1:1 de cuatro estereoisómeros (dos pares enantioméricos). [35] [36]

Cuatro diastereómeros de itraconazol

Historia

El itraconazol fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1992. [37]

Fue designado medicamento huérfano tanto por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) como por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [38] [39] [40] [41] [42]

Referencias

  1. ^ ab "Uso de itraconazol durante el embarazo". Drogas.com . 20 de marzo de 2019 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
  2. ^ "Lista de todos los medicamentos obtenida por la FDA con advertencias de recuadro negro (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  3. ^ "Sporanox 10 mg/mL solución oral - Resumen de las características del producto (Ficha técnica)". (emc) . 1 de febrero de 2018 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
  4. ^ Isoherranen N, Kunze KL, Allen KE, Nelson WL, Thummel KE (octubre de 2004). "Papel de los metabolitos de itraconazol en la inhibición de CYP3A4". Metabolismo y disposición de fármacos . 32 (10): 1121-1131. doi :10.1124/dmd.104.000315. PMID  15242978. S2CID  6941636.
  5. ^ "Cápsulas de Sporanox (itraconazol). Información de prescripción completa" (PDF) . Janssen Pharmaceuticals, Inc. Archivado desde el original (PDF) el 17 de mayo de 2018 . Consultado el 28 de agosto de 2016 .
  6. ^ ab Vasilev NA, Surov AO, Voronin AP, Drozd KV, Perlovich GL (abril de 2021). "Nuevos cocristales de itraconazol: conocimientos de diagramas de fases, termodinámica de formación y solubilidad". Revista Internacional de Farmacéutica . 599 : 120441. doi : 10.1016/j.ijpharm.2021.120441. PMID  33675927. S2CID  232135660.
  7. ^ abcdefgh "Itraconazol". La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud . Consultado el 8 de diciembre de 2017 .
  8. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Descubrimiento de fármacos basado en analógicos. John Wiley e hijos. pag. 503.ISBN​ 9783527607495.
  9. ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21.ª lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . OMS/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ Li K, Fang D, Xiong Z, Luo R (2019). "Inhibición de la vía hedgehog para el tratamiento del cáncer mediante itraconazol". OncoTargets y Terapia . 12 : 6875–6886. doi : 10.2147/OTT.S223119 . PMC 6711563 . PMID  31692536. 
  11. ^ Gilbert DN, Moellering, RC, Eliopoulos GM, Sande MA (2006). La Guía Sanford para la terapia antimicrobiana . Terapia antimicrobiana, incorporada. ISBN 978-1-930808-30-0.[ página necesaria ]
  12. ^ Pham P, Bartlett JG (24 de julio de 2007). "Itraconazol". Johns Hopkins. Archivado desde el original el 28 de noviembre de 2007.
  13. ^ "Resultados de la búsqueda de itraconazol". ClinicalTrials.gov . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU .
  14. ^ Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, Rudin CM (2011). "El itraconazol inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral en el cáncer de pulmón de células no pequeñas". Investigación sobre el cáncer . 71 (21): 6764–6772. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-0691. PMC 3206167 . PMID  21896639. 
  15. ^ Antonarakis ES, Heath EI, Smith DC, Rathkopf D, Blackford AL, Danila DC, King S, Frost A, Ajiboye AS, Zhao M, Mendonca J, Kachhap SK, Rudek MA, Carducci MA (2013). "Reutilización del itraconazol como tratamiento para el cáncer de próstata avanzado: un ensayo de fase II aleatorizado no comparativo en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración". El Oncólogo . 18 (2): 163–173. doi :10.1634/theoncologist.2012-314. PMC 3579600 . PMID  23340005. 
  16. ^ Rudin CM, Brahmer JR, Juergens RA, Hann CL, Ettinger DS, Sebree R, Smith R, Aftab BT, Huang P, Liu JO (mayo de 2013). "Estudio de fase 2 de pemetrexed e itraconazol como terapia de segunda línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso metastásico". Revista de Oncología Torácica . 8 (5): 619–623. doi :10.1097/JTO.0b013e31828c3950. PMC 3636564 . PMID  23546045. 
  17. ^ IP KH, McKerrow K (2021). "Itraconazol en el tratamiento del carcinoma de células basales: una revisión de la literatura basada en casos". Revista de Dermatología de Australasia . 62 (3): 394–397. doi :10.1111/ajd.13655. PMID  34160824. S2CID  235608763.
  18. ^ ab US 20050226924, Lee KH, Park ES, Chi SC, "Composición que comprende itraconazol para administración oral", publicado el 13 de octubre de 2005, asignado a FDL Inc. 
  19. ^ "Sporanox (cápsulas de itraconazol)" (PDF) . Jansen . Junio ​​de 2006. Archivado desde el original (PDF) el 5 de julio de 2008.
  20. ^ "Tecnología de biodisponibilidad SUBA". Grupo farmacéutico Mayne.
  21. ^ ab "La seguridad de las cápsulas de Sporanox y las tabletas de Lamisil para el tratamiento de la onicomicosis". Aviso de salud pública de la FDA. 9 de mayo de 2001. Archivado desde el original el 28 de mayo de 2009 . Consultado el 10 de agosto de 2006 .
  22. ^ "Cápsulas de Sporanox (itraconazol)". "Cambios en el etiquetado de seguridad aprobados por el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA ". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). Archivado desde el original el 26 de octubre de 2016 . Consultado el 16 de diciembre de 2019 .
  23. ^ Tsimogianni AM, Andrianakis I, Betrosian A, Douzinas E (julio de 2011). "Paro cardíaco provocado por la interacción de itraconazol y amiodarona: reporte de un caso". Revista de informes de casos médicos . 5 : 333. doi : 10.1186/1752-1947-5-333 . PMC 3161953 . PMID  21801420. 
  24. ^ Trevor AJ, Katzung BG, Kruidering-Hall M (2015). Farmacología de Katzung & Trevor: examen y revisión de la junta (undécima ed.). Nueva York: McGraw Hill Medical. pag. 397.ISBN​ 978-0-07-182635-8.
  25. ^ Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M, Gardner D, Reya T, Liu JO, Epstein EH, Stevens DA, Beachy PA (2010). "Itraconazol, un antifúngico de uso común que inhibe la actividad de la vía Hedgehog y el crecimiento del cáncer". Célula cancerosa . 17 (4): 388–99. doi :10.1016/j.ccr.2010.02.027. PMC 4039177 . PMID  20385363. 
  26. ^ Kim J, Aftab BT, Tang JY, Kim D, Lee AH, Rezaee M, Kim J, Chen B, King EM, Borodovsky A, Riggins GJ, Epstein EH, Beachy PA, Rudin CM (2013). "El itraconazol y el trióxido de arsénico inhiben la activación de la vía hedgehog y el crecimiento tumoral asociado con la resistencia adquirida a los antagonistas suavizados". Célula cancerosa . 23 (1): 23–34. doi :10.1016/j.ccr.2012.11.017. PMC 3548977 . PMID  23291299. 
  27. ^ ab Chong CR, Xu J, Lu J, Bhat S, Sullivan DJ, Liu JO (2007). "Inhibición de la angiogénesis por el fármaco antifúngico itraconazol". Biología Química ACS . 2 (4): 263–70. doi :10.1021/cb600362d. PMID  17432820.
  28. ^ ab Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, Rudin CM (2011). "El itraconazol inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral en el cáncer de pulmón de células no pequeñas". Investigación sobre el cáncer . 71 (21): 6764–72. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-0691. PMC 3206167 . PMID  21896639. 
  29. ^ Xu J, Dang Y, Ren YR, Liu JO (2010). "El tráfico de colesterol es necesario para la activación de mTOR en las células endoteliales". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 107 (10): 4764–9. Código Bib : 2010PNAS..107.4764X. doi : 10.1073/pnas.0910872107 . PMC 2842052 . PMID  20176935. 
  30. ^ Shi W, Nacev BA, Aftab BT, Head S, Rudin CM, Liu JO (2011). "Análogos de la cadena lateral de itraconazol: estudios de relación estructura-actividad para la inhibición de la proliferación de células endoteliales, glicosilación del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) y señalización de Hedgehog". Revista de Química Medicinal . 54 (20): 7363–74. doi :10.1021/jm200944b. PMC 3307530 . PMID  21936514. 
  31. ^ Patterson TF, Peters J, Levine SM, Anzueto A, Bryan CL, Sako EY, Miller OL, Calhoon JH, Rinaldi MG (1996). "Disponibilidad sistémica de itraconazol en trasplante de pulmón". Antimicrobiano. Agentes Chemother . 40 (9): 2217–20. doi :10.1128/AAC.40.9.2217. PMC 163504 . PMID  8878612. 
  32. ^ Fraga Fuentes MD, García Díaz B, de Juana Velasco P, Bermejo Vicedo MT (1997). "[Influencia de los alimentos en la absorción de agentes antimicrobianos]". Nutr Hosp (en español). 12 (6): 277–88. PMID  9477653.
  33. ^ Barone JA, Koh JG, Bierman RH, Colaizzi JL, Swanson KA, Gaffar MC, Moskovitz BL, Mechlinski W, Van de Velde V (1993). "Interacción alimentaria y farmacocinética en estado estacionario de cápsulas de itraconazol en voluntarios varones sanos". Antimicrobiano. Agentes Chemother . 37 (4): 778–84. doi :10.1128/aac.37.4.778. PMC 187759 . PMID  8388198. 
  34. ^ "Lozanoc 50 Mg Cápsulas Duras (Itraconazol)" (PDF) . Informe de Evaluación Pública Procedimiento Descentralizado . Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido.
  35. ^ Kunze KL, Nelson WL, Kharasch ED, Thummel KE, Isoherranen N (abril de 2006). "Aspectos estereoquímicos del metabolismo del itraconazol in vitro e in vivo". Metabolismo y disposición de fármacos . 34 (4): 583–590. doi :10.1124/dmd.105.008508. PMID  16415110. S2CID  189994.
  36. ^ "Itraconazol en Drugs.com". Drogas.com . Consultado el 28 de agosto de 2016 .
  37. ^ "Itraconazol: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
  38. ^ "Designación de medicamento huérfano de itraconazol". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 19 de mayo de 2016 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
  39. ^ "Designación de medicamento huérfano de itraconazol". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 16 de agosto de 2016 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
  40. ^ "Designación de medicamento huérfano de itraconazol". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 30 de octubre de 2008 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
  41. ^ "UE/17/03/1901". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 23 de agosto de 2017 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
  42. ^ "UE/18/03/2024". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 25 de mayo de 2018 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .

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