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Lanosterol 14 alfa-desmetilasa

lanosterol

Lanosterol 14α-desmetilasa ( CYP51A1 ) es la versión animal de una enzima del citocromo P450 que participa en la conversión de lanosterol en 4,4-dimetilcolesta-8(9),14,24-trien-3β-ol. [5] Las isoenzimas del citocromo P450 son un grupo conservado de proteínas que desempeñan un papel clave en el metabolismo de sustancias orgánicas y la biosíntesis de importantes esteroides , lípidos y vitaminas en eucariotas . [6] Como miembro de esta familia, la lanosterol 14α-desmetilasa es responsable de un paso esencial en la biosíntesis de esteroles . En particular, esta proteína cataliza la eliminación del grupo metilo C-14α del lanosterol . [6] Este paso de desmetilación se considera como el punto de control inicial en la transformación del lanosterol en otros esteroles que se usan ampliamente dentro de la célula. [6]

Evolución

Las propiedades estructurales y funcionales de la superfamilia del citocromo P450 han estado sujetas a una amplia diversificación a lo largo de la evolución. [7] Estimaciones recientes indican que actualmente existen 10 clases y 267 familias de proteínas CYP. [8] Se cree que la 14α-desmetilasa o CYP51 divergió temprano en la historia evolutiva del citocromo y ha conservado su función desde entonces; concretamente, la eliminación del grupo 14α-metilo de sustratos de esterol . [7]

Aunque el modo de acción de CYP51 se ha conservado bien , la secuencia de la proteína varía considerablemente entre reinos biológicos. [9] Las comparaciones de secuencias de CYP51 entre reinos revelan sólo una similitud del 22-30% en la composición de aminoácidos. [10]

Estructura

Estructura de lanosterol 14α-desmetilasa (CYP51), identificada por Podust et al.

Aunque la estructura de la 14α-desmetilasa puede variar sustancialmente de un organismo a otro, el análisis de alineación de secuencias revela que hay seis regiones en la proteína que están altamente conservadas en los eucariotas . [10] Estos incluyen residuos en la hélice B', el bucle B'/C, la hélice C, la hélice I, el bucle K/β1-4 y la cadena β 1-4 que son responsables de formar la superficie de la cavidad de unión del sustrato. . [7] El modelado de homología revela que los sustratos migran desde la superficie de la proteína al sitio activo enterrado de la enzima a través de un canal que está formado en parte por la hélice alfa A' y el bucle β4. [11] [12] Finalmente, el sitio activo contiene un grupo protésico hemo en el que el hierro está unido al átomo de azufre en un residuo de cisteína conservado. [10] Este grupo también se une al oxígeno diatómico en el sexto sitio de coordinación, que finalmente se incorpora al sustrato. [10]

Mecanismo

Desmetilación de lanosterol en tres pasos, mediada por lanosterol 14α-desmetilasa.

Se cree que la desmetilación del lanosterol catalizada por enzimas se produce en tres pasos, cada uno de los cuales requiere una molécula de oxígeno diatómico y una molécula de NADPH (o algún otro equivalente reductor ). [13] Durante los dos primeros pasos, el grupo 14α-metilo se somete a una típica monooxigenación del citocromo en la que un átomo de oxígeno es incorporado por el sustrato y el otro se reduce a agua, lo que da como resultado la conversión del esterol en un carboxalcohol y luego en un carboxialdehído. [10] El aldehído luego sale como ácido fórmico y simultáneamente se introduce un doble enlace para producir el producto desmetilado. [10]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000001630 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000001467 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Metabocard para 4,4-dimetilcolesta-8,14,24-trienol (HMDB01023)". Base de datos del metaboloma humano . Febrero 2014.
  6. ^ abc Lepesheva GI, Waterman MR (marzo de 2007). "Esterol 14 alfa-desmetilasa citocromo P450 (CYP51), un P450 en todos los reinos biológicos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1770 (3): 467–77. doi :10.1016/j.bbagen.2006.07.018. PMC 2324071 . PMID  16963187. 
  7. ^ abc Becher R, Wirsel SG (agosto de 2012). "Citocromo P450 esterol 14α-desmetilasa (CYP51) fúngico y resistencia a los azoles en patógenos humanos y vegetales". Microbiología y Biotecnología Aplicadas . 95 (4): 825–40. doi :10.1007/s00253-012-4195-9. PMID  22684327. S2CID  17688962.
  8. ^ Hannemann F, Bichet A, Ewen KM, Bernhardt R (marzo de 2007). "Sistemas del citocromo P450: variaciones biológicas de las cadenas de transporte de electrones". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1770 (3): 330–44. doi :10.1016/j.bbagen.2006.07.017. PMID  16978787.
  9. ^ Lepesheva GI, Waterman MR (febrero de 2004). "CYP51: el omnipotente P450". Endocrinología Molecular y Celular . 215 (1–2): 165–70. doi :10.1016/j.mce.2003.11.016. PMID  15026190. S2CID  22489096.
  10. ^ abcdef Lepesheva GI, Waterman MR (enero de 2011). "Base estructural para la conservación en la familia CYP51". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y Proteómica . 1814 (1): 88–93. doi :10.1016/j.bbapap.2010.06.006. PMC 2962772 . PMID  20547249. 
  11. ^ Hargrove TY, Wawrzak Z, Liu J, Nes WD, Waterman MR, Lepesheva GI (julio de 2011). "Preferencias de sustrato y parámetros catalíticos determinados por las características estructurales de la esterol 14 alfa-desmetilasa (CYP51) de Leishmania infantum". La Revista de Química Biológica . 286 (30): 26838–48. doi : 10.1074/jbc.M111.237099 . PMC 3143644 . PMID  21632531. 
  12. ^ Podust LM, von Kries JP, Eddine AN, Kim Y, Yermalitskaya LV, Kuehne R, et al. (noviembre de 2007). "Andamios de moléculas pequeñas para inhibidores de CYP51 identificados mediante detección de alto rendimiento y definidos mediante cristalografía de rayos X". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 51 (11): 3915–23. doi :10.1128/AAC.00311-07. PMC 2151439 . PMID  17846131. 
  13. ^ Vanden Bossche H, Koymans L (1998). "Citocromos P450 en hongos". Micosis . 41 (Suplemento 1): 32–8. doi :10.1111/j.1439-0507.1998.tb00581.x. PMID  9717384. S2CID  83821510.

Otras lecturas

enlaces externos