Sunitinib , vendido bajo la marca Sutent , es un medicamento contra el cáncer . [2] Es un inhibidor del receptor tirosina quinasa (RTK) de molécula pequeña y de múltiples objetivos que fue aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) y el tumor del estroma gastrointestinal (GIST) resistente al imatinib en enero de 2006. Sunitinib fue el primer fármaco contra el cáncer aprobado simultáneamente para dos indicaciones diferentes. [3]
En agosto de 2021, sunitinib está disponible como medicamento genérico en los EE. UU. [4]
Al igual que el carcinoma de células renales, el tumor del estroma gastrointestinal generalmente no responde a la quimioterapia o radiación estándar. Imatinib fue el primer agente contra el cáncer que demostró ser eficaz para el tumor del estroma gastrointestinal metastásico y representó un avance importante en el tratamiento de esta enfermedad rara pero desafiante. Sin embargo, aproximadamente el 20% de los pacientes no responden al imatinib (resistencia temprana o primaria), y entre los que sí responden inicialmente, el 50% desarrolla resistencia secundaria al imatinib y progresión de la enfermedad en dos años. Antes de sunitinib, los pacientes no tenían ninguna opción terapéutica una vez que se volvían resistentes al imatinib. [5]
Sunitinib ofrece a los pacientes con tumor del estroma gastrointestinal resistente a imatinib una nueva opción de tratamiento para detener una mayor progresión de la enfermedad y, en algunos casos, incluso revertirla. Esto se demostró en un gran ensayo clínico de fase III en el que los pacientes en los que fracasó el tratamiento con imatinib (debido a resistencia primaria, resistencia secundaria o intolerancia) fueron tratados de forma aleatoria y ciega con sunitinib o placebo. [5]
El estudio fue revelado tempranamente, en el primer análisis intermedio, debido al beneficio claramente emergente de sunitinib. En ese momento, a los pacientes que recibían placebo se les ofreció cambiar a sunitinib. En el criterio de valoración principal de este estudio, la mediana del tiempo hasta la progresión del tumor (TTP) fue más de cuatro veces mayor con sunitinib (27 semanas) en comparación con placebo (seis semanas, P <0,0001). Estos se basan en las evaluaciones de un laboratorio de radiología independiente. El beneficio de sunitinib siguió siendo estadísticamente significativo cuando se estratificó según una multitud de factores iniciales preespecificados. [5]
Entre los criterios de valoración secundarios , la diferencia en la supervivencia libre de progresión (SSP) fue similar a la de la TTP (24 semanas frente a seis semanas, P <0,0001). El siete por ciento de los pacientes con sunitinib tuvieron una reducción significativa del tumor (respuesta objetiva) en comparación con el 0% de los pacientes con placebo ( P = 0,006). Otro 58% de los pacientes con sunitinib obtuvieron una estabilización de la enfermedad frente al 48% de los pacientes que recibieron placebo. La mediana del tiempo de respuesta con sunitinib fue de 10,4 semanas. [5] Sunitinib redujo el riesgo relativo de progresión de la enfermedad o muerte en un 67%, y el riesgo de muerte sola en un 51%. La diferencia en el beneficio de supervivencia puede diluirse porque los pacientes que recibieron placebo pasaron a recibir sunitinib tras la progresión de la enfermedad, y la mayoría de estos pacientes respondieron posteriormente a sunitinib. [5]
Sunitinib fue relativamente bien tolerado. Alrededor del 83 % de los pacientes con sunitinib experimentaron un evento adverso relacionado con el tratamiento de cualquier gravedad, al igual que el 59 % de los pacientes que recibieron placebo. Se informaron eventos adversos graves en el 20% de los pacientes con sunitinib y en el 5% de los pacientes con placebo. Los eventos adversos fueron generalmente moderados y fácilmente manejables mediante reducción de dosis, interrupción de la dosis u otro tratamiento. El nueve por ciento de los pacientes con sunitinib y el 8% de los pacientes con placebo interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. [5]
La fatiga es el evento adverso más comúnmente asociado con el tratamiento con sunitinib. En este estudio, el 34% de los pacientes con sunitinib informaron algún grado de fatiga, en comparación con el 22% de los que recibieron placebo. La incidencia de fatiga de grado 3 (grave) fue similar entre los dos grupos y no se informó fatiga de grado 4. [5]
Sunitinib se está estudiando para el tratamiento del meningioma asociado con la neurofibromatosis . [6]
En noviembre de 2010, Sutent obtuvo la aprobación de la Comisión Europea para el tratamiento de " tumores neuroendocrinos de páncreas bien diferenciados, irresecables o metastásicos, con progresión de la enfermedad en adultos". [7] En mayo de 2011, la USFDA aprobó Sunitinib para el tratamiento de pacientes con 'tumores cancerosos neuroendocrinos progresivos ubicados en el páncreas que no pueden extirparse mediante cirugía o que se han diseminado a otras partes del cuerpo ( metastásicos )'. [8]
Sunitinib está aprobado para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico. Otras opciones terapéuticas en este contexto son pazopanib (Votrient), sorafenib (Nexavar), temsirolimus (Torisel), interleucina-2 (Proleukin), everolimus (Afinitor), bevacizumab (Avastin) y aldesleukina.
El carcinoma de células renales generalmente es resistente a la quimioterapia o la radiación. Antes de las RTK, la enfermedad metastásica sólo podía tratarse con las citocinas interferón alfa (IFNα) o interleucina-2. Sin embargo, estos agentes demostraron bajas tasas de eficacia (5% -20%).
En un estudio de fase III, la mediana de supervivencia libre de progresión fue significativamente mayor en el grupo de sunitinib (11 meses) que en el grupo de IFNα (cinco meses), un índice de riesgo de 0,42. [2] [9] En los criterios de valoración secundarios, el 28 % tuvo una reducción significativa del tumor con sunitinib en comparación con el 5 % con IFNα. Los pacientes que recibieron sunitinib tuvieron una mejor calidad de vida que IFNα. Una actualización en 2008 mostró que el criterio de valoración principal de la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) seguía siendo superior con sunitinib: 11 meses versus 5 meses para IFNα, P <0,000001. La tasa de respuesta objetiva también siguió siendo superior: 39-47 % para sunitinib versus 8-12 % con IFNα, P <0,000001. [10] [11]
El tratamiento con sunitinib tendió a una supervivencia general ligeramente más prolongada, aunque esto no fue estadísticamente significativo.
Se descubrió que la hipertensión (HTN) es un biomarcador de eficacia en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con sunitinib. [12] Los pacientes con CCRm e hipertensión inducida por sunitinib tuvieron mejores resultados que aquellos sin HTA inducida por el tratamiento (tasa de respuesta objetiva: 54,8 % frente a 8,7 %; mediana de SSP: 12,5 meses, intervalo de confianza [IC] del 95 % = 10,9 a 13,7 frente a 2,5 meses, IC del 95 % = 2,3 a 3,8 meses; y SG: 30,9 meses, IC del 95 % = 27,9 a 33,7 frente a 7,2 meses, IC del 95 % = 5,6 a 10,7 meses; P < 0,001 para todos).
Sunitinib inhibe la señalización celular al atacar múltiples receptores tirosina quinasas (RTK).
Estos incluyen todos los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF-R ) y los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGFR ), que desempeñan un papel tanto en la angiogénesis tumoral como en la proliferación de células tumorales. Por tanto, la inhibición simultánea de estos objetivos reduce la vascularización del tumor y desencadena la apoptosis de las células cancerosas y, por tanto, da como resultado la reducción del tumor.
Sunitinib también inhibe CD117 (c-KIT), [13] el receptor tirosina quinasa que (cuando se activa incorrectamente por mutación) impulsa la mayoría de los tumores de células del estroma gastrointestinal. [14] Se ha recomendado como terapia de segunda línea para pacientes cuyos tumores desarrollan mutaciones en c-KIT que los hacen resistentes al imatinib , o que no pueden tolerar el fármaco. [15] [16]
Además, sunitinib se une a otros receptores. [2] Estos incluyen:
El hecho de que sunitinib se dirija a muchos receptores diferentes provoca muchos de sus efectos secundarios, como el clásico síndrome mano-pie , estomatitis y otras toxicidades dermatológicas .
El fármaco fue descubierto en SUGEN , una empresa de biotecnología pionera en los inhibidores de la proteína quinasa. Fue el tercero de una serie de compuestos que incluyen SU5416 y SU6668. El concepto era el de un imitador de ATP que competiría con el ATP por la unión al sitio catalítico de los receptores tirosina quinasas . Este concepto llevó a la invención de muchos inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña , incluidos Gleevec , Sutent, Tarceva y muchos otros. [ cita necesaria ]
Los eventos adversos de sunitinib se consideran algo manejables y la incidencia de eventos adversos graves es baja. [5] [9]
Los eventos adversos más comunes asociados con el tratamiento con sunitinib son fatiga, diarrea, náuseas, anorexia, hipertensión, decoloración amarilla de la piel, reacción cutánea en manos y pies y estomatitis. [17] En el estudio GIST de Fase III controlado con placebo, los eventos adversos que ocurrieron con más frecuencia con sunitinib que con placebo incluyeron diarrea, anorexia, decoloración de la piel, mucositis/estomatitis, astenia, alteración del gusto y estreñimiento. [2] [5]
Los eventos adversos graves (grado 3 o 4) ocurren en ≤10% de los pacientes e incluyen hipertensión, fatiga, astenia, diarrea y eritema acral inducido por la quimioterapia . Las anomalías de laboratorio asociadas con el tratamiento con sunitinib incluyen lipasa, amilasa, neutrófilos, linfocitos y plaquetas. El hipotiroidismo y la eritrocitosis reversible también se han asociado con sunitinib. [2] [18]
Un estudio realizado en el MD Anderson Cancer Center comparó los resultados de pacientes con cáncer de células renales metastásico que recibieron sunitinib según el esquema estándar (50 mg/4 semanas con 2 semanas de descanso) con aquellos que recibieron sunitinib con descansos más frecuentes y cortos (programa alternativo). ). Se observó que la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión y la adherencia al fármaco fueron significativamente mayores en los pacientes que recibieron sunitinib en el esquema alternativo. Los pacientes también tuvieron una mejor tolerancia y una menor gravedad de los eventos adversos que frecuentemente conducen a la interrupción del tratamiento de pacientes con cáncer de células renales metastásico. [19]
La epigalocatequina-3-galato , un componente importante del té verde, puede reducir la biodisponibilidad de sunitinib cuando se toman juntos. [20]
Pfizer comercializa sunitinib como Sutent y estaba sujeto a patentes y exclusividad de mercado como una nueva entidad química hasta el 15 de febrero de 2021. [21] [22] Sutent ha sido citado en noticias financieras como una posible fuente de ingresos para reemplazar las regalías perdidas de Lipitor. tras la expiración de la patente de este último fármaco en noviembre de 2011. [23] [24] Sutent es uno de los medicamentos más caros que se comercializan. [ cita necesaria ] Los médicos y editoriales han criticado el alto costo de un medicamento que no cura el cáncer, sino que solo prolonga la vida.
En Estados Unidos, muchas compañías de seguros [ ¿cuáles? ] se han negado a pagar total o parcialmente los costes de Sutent. Debido a que es una terapia oral, el copago asociado con esta terapia puede ser muy sustancial. Si el seguro secundario de un paciente no cubre esto, la carga de costos para el paciente puede ser extrema. Particularmente desafiante es la brecha en la cobertura de la Parte D de Medicare . Los pacientes tienen que gastar miles de dólares de su bolsillo durante el período sin cobertura. Si esto se hace al final de un año calendario, deberá pagarse nuevamente al comienzo del siguiente año calendario, lo que puede resultar oneroso desde el punto de vista financiero.
En el Reino Unido, NICE se negó (a finales de 2008) a recomendar sunitinib para el cáncer renal en etapa avanzada (cáncer de riñón) debido al alto costo por AVAC , estimado por NICE en £72 000/AVAC y por Pfizer en £29 000/AVAC. [25] [26] Esto fue revocado en febrero de 2009 después de cambios de precios y respuestas públicas. [27] Por lo tanto, se recomienda sunitinib como opción de tratamiento de primera línea para personas con carcinoma de células renales avanzado o metastásico que son aptos para inmunoterapia y tienen un estado funcional ECOG de 0 o 1 (es decir, completamente ambulatorios). [28]
Sunitinib está disponible en Australia y está subsidiado por el Plan de Beneficios Farmacéuticos para el Carcinoma de Células Renales (CCR) en Estadio IV. El costo para el paciente que cumple con los criterios clínicos del CCR en etapa IV es de AUD $35,40 por 28 cápsulas, independientemente de la dosis. El precio de fabricante del sunitinib oscila entre 1.834,30 dólares australianos y 6.897,54 dólares australianos, según la dosis (de 12,5 mg a 50 mg). [29]
Actualmente se está evaluando la eficacia de sunitinib en una amplia gama de tumores sólidos, incluidos los cánceres de mama, pulmón, tiroides y colorrectal. Los primeros estudios han demostrado la eficacia de un solo agente en varias áreas diferentes. Sunitinib bloquea las actividades de tirosina quinasa de KIT , PDGFR , VEGFR2 y otras tirosina quinasas implicadas en el desarrollo de tumores.
Sunitinib se utilizó para tratar la leucemia de un investigador de leucemia de la Universidad de Washington en St. Louis que desarrolló la enfermedad él mismo. Su equipo utilizó secuenciación genética y notó que el gen FLT3 era hiperactivo en sus células leucémicas y usó sunitinib como tratamiento. [34]
Entre abril de 2009 y mayo de 2011, Pfizer informó ensayos fallidos en etapa avanzada en cáncer de mama, cáncer colorrectal metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y cáncer de próstata resistente a la castración. [35]
