stringtranslate.com

Protooncogén RET

El protooncogén RET codifica una tirosina quinasa receptora para miembros de la familia de moléculas de señalización extracelular del factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (GDNF) . [5] Las mutaciones de pérdida de función de RET están asociadas con el desarrollo de la enfermedad de Hirschsprung , [6] [7] mientras que las mutaciones de ganancia de función están asociadas con el desarrollo de varios tipos de cáncer humano , incluido el carcinoma medular de tiroides , las neoplasias endocrinas múltiples tipo 2A y 2B, el feocromocitoma y la hiperplasia paratiroidea. [ cita requerida ]

Estructura

RET es una abreviatura de "reorganizado durante la transfección ", ya que se descubrió originalmente que la secuencia de ADN de este gen se reordenaba dentro de una línea celular de fibroblastos 3T3 después de su transfección con ADN tomado de células de linfoma humano . [8] El gen humano RET está localizado en el cromosoma 10 (10q11.2) y contiene 21 exones . [9]

El empalme alternativo natural del gen RET da como resultado la producción de tres isoformas diferentes de la proteína RET. RET51, RET43 y RET9 contienen 51, 43 y 9 aminoácidos en su cola C-terminal respectivamente. [10] Las funciones biológicas de las isoformas RET51 y RET9 son las más estudiadas in vivo , ya que son las isoformas más comunes en las que se produce RET.

Cada isoforma tiene en común una estructura de dominio . Cada proteína se divide en tres dominios: un dominio extracelular N-terminal con cuatro repeticiones similares a cadherinas y una región rica en cisteína , un dominio transmembrana hidrofóbico y un dominio de tirosina quinasa citoplasmático , que se divide mediante una inserción de 27 aminoácidos . Dentro del dominio de tirosina quinasa citoplasmático , hay 16 tirosinas (Tyrs) en RET9 y 18 en RET51. Tyr1090 y Tyr1096 están presentes solo en la isoforma RET51. [11]

El dominio extracelular de RET contiene nueve sitios de N-glicosilación . Se informa que la proteína RET completamente glicosilada tiene un peso molecular de 170 kDa , aunque no está claro a qué isoforma se relaciona este peso molecular. [12]

Activación de la quinasa

RET es el receptor de los ligandos de la familia GDNF (GFL). [13]

Para activar RET, los GFL primero necesitan formar un complejo con un correceptor anclado a glicosilfosfatidilinositol (GPI) . Los correceptores en sí mismos se clasifican como miembros de la familia de proteínas del receptor GDNF-α (GFRα). Diferentes miembros de la familia GFRα ( GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 , GFRα4 ) exhiben una actividad de unión específica para un GFL específico. [14] Tras la formación del complejo GFL-GFRα, el complejo reúne dos moléculas de RET, lo que desencadena la transautofosforilación de residuos de tirosina específicos dentro del dominio de la tirosina quinasa de cada molécula de RET. Se ha demostrado que Tyr900 y Tyr905 dentro del bucle de activación (bucle A) del dominio de la quinasa son sitios de autofosforilación mediante espectrometría de masas . [15] La fosforilación de Tyr905 estabiliza la conformación activa de la quinasa, lo que, a su vez, da como resultado la autofosforilación de otros residuos de tirosina ubicados principalmente en la región de la cola C-terminal de la molécula. [11]

Dímero RET tomado de la estructura cristalina 2IVT

La estructura que se muestra a la izquierda se tomó del código 2IVT del banco de datos de proteínas . [5] La estructura es la de un dímero formado entre dos moléculas de proteína, cada una de las cuales abarca los aminoácidos 703-1012 de la molécula RET, cubriendo el dominio de tirosina quinasa intracelular de RET . Una molécula de proteína, la molécula A, se muestra en amarillo y la otra, la molécula B, en gris. El bucle de activación está coloreado de violeta y los residuos de tirosina seleccionados en verde. Parte del bucle de activación de la molécula B está ausente.

Se ha demostrado que la fosforilación de Tyr981 y las tirosinas adicionales Tyr1015, Tyr1062 y Tyr1096, no cubiertas por la estructura anterior, son importantes para el inicio de los procesos de transducción de señales intracelulares .

Papel de la señalización RET durante el desarrollo

Los ratones deficientes en GDNF, GFRα1 o la propia proteína RET presentan graves defectos en el desarrollo de los riñones y del sistema nervioso entérico . Esto implica que la transducción de señales de RET es clave para el desarrollo de riñones y del sistema nervioso entérico normales . [11]

Relevancia clínica

Se han descubierto al menos 26 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [16] Las mutaciones puntuales activadoras en RET pueden dar lugar al síndrome de cáncer hereditario conocido como neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2). [17] Hay tres subtipos según la presentación clínica: MEN 2A, MEN 2B y carcinoma medular de tiroides familiar (FMTC). [18] Existe un alto grado de correlación entre la posición de la mutación puntual y el fenotipo de la enfermedad.

Los reordenamientos cromosómicos que generan un gen de fusión, lo que resulta en la yuxtaposición de la región C-terminal de la proteína RET con una porción N-terminal de otra proteína, también pueden conducir a la activación constitutiva de la quinasa RET. Estos tipos de reordenamientos se asocian principalmente con el carcinoma papilar de tiroides (PTC), donde representan el 10-20% de los casos, y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), donde representan el 2% de los casos. Se han descrito varios socios de fusión en la literatura, y los más comunes en ambos tipos de cáncer incluyen KIF5B , CCDC6 y NCOA4 .

Mientras que los inhibidores de multiquinasa más antiguos, como cabozantinib o vandetanib, mostraron una eficacia modesta en el tratamiento de las neoplasias malignas impulsadas por RET, los inhibidores selectivos más nuevos (como selpercatinib y pralsetinib ) han mostrado una actividad significativa tanto en mutaciones como en fusiones. Los resultados del ensayo LIBRETTO-001 que estudia el selpercatinib mostraron una supervivencia libre de progresión de 17,5 meses en el CPCNP con RET positivo previamente tratado, y de 22 meses en el caso de los cánceres de tiroides con RET positivo, lo que motivó una aprobación de la FDA para ambas indicaciones en mayo de 2020. Se están desarrollando varios otros inhibidores selectivos de RET, incluido TPX-0046, un inhibidor macrocíclico de RET y Src destinado a inhibir las mutaciones que proporcionan resistencia a los inhibidores actuales.

Base de datos de enfermedades

La base de datos de variantes del gen RET de la Universidad de Utah identifica (a noviembre de 2014) 166 mutaciones implicadas en MEN2 .

Interacciones

Se ha demostrado que el protooncogén RET interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000165731 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030110 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Knowles PP, Murray-Rust J, Kjaer S, Scott RP, Hanrahan S, Santoro M, et al. (noviembre de 2006). "Estructura e inhibición química del dominio de la tirosina quinasa RET". The Journal of Biological Chemistry . 281 (44): 33577–33587. doi : 10.1074/jbc.M605604200 . PMID  16928683.
  6. ^ Veiga-Fernandes H, Pachnis V (febrero de 2017). "Regulación neuroinmune durante el desarrollo intestinal y la homeostasis". Nature Immunology . 18 (2): 116–122. doi :10.1038/ni.3634. PMID  28092371. S2CID  5519816.
  7. ^ Bahrami A, Joodi M, Moetamani-Ahmadi M, Maftouh M, Hassanian SM, Ferns GA, Avan A (enero de 2018). "Antecedentes genéticos de la enfermedad de Hirschsprung: un puente entre la ciencia básica y la aplicación clínica". Journal of Cellular Biochemistry . 119 (1): 28–33. doi :10.1002/jcb.26149. PMID  28543993. S2CID  12086686.
  8. ^ Takahashi M, Ritz J, Cooper GM (septiembre de 1985). "Activación de un nuevo gen transformante humano, ret, mediante reordenamiento del ADN". Cell . 42 (2): 581–588. doi :10.1016/0092-8674(85)90115-1. PMID  2992805. S2CID  13567823.
  9. ^ Ceccherini I, Bocciardi R, Luo Y, Pasini B, Hofstra R, Takahashi M, Romeo G (noviembre de 1993). "Estructura del exón y secuencias intrónicas flanqueantes del protooncogén RET humano". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 196 (3): 1288–1295. doi :10.1006/bbrc.1993.2392. PMID  7902707.
  10. ^ Myers SM, Eng C, Ponder BA, Mulligan LM (noviembre de 1995). "Caracterización de las variantes de empalme 3' del protooncogén RET y sitios de poliadenilación: un nuevo extremo C para RET". Oncogene . 11 (10): 2039–2045. PMID  7478523.
  11. ^ abc Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). "Señalización de la tirosina quinasa RET en el desarrollo y el cáncer". Cytokine & Growth Factor Reviews . 16 (4–5): 441–467. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  12. ^ Takahashi M, Asai N, Iwashita T, Isomura T, Miyazaki K, Matsuyama M (noviembre de 1993). "Caracterización de los productos del protooncogen ret expresados ​​en células L de ratón" . Oncogene . 8 (11): 2925–2929. PMID  8414495.
  13. ^ Baloh RH, Enomoto H, Johnson EM, Milbrandt J (febrero de 2000). "Los ligandos y receptores de la familia GDNF: implicaciones para el desarrollo neuronal". Current Opinion in Neurobiology . 10 (1): 103–110. doi :10.1016/S0959-4388(99)00048-3. PMID  10679429. S2CID  32315320.
  14. ^ Airaksinen MS, Titievsky A, Saarma M (mayo de 1999). "Señalización del factor neurotrófico de la familia GDNF: ¿cuatro amos, un sirviente?". Neurociencias moleculares y celulares . 13 (5): 313–325. doi :10.1006/mcne.1999.0754. PMID  10356294. S2CID  46427535.
  15. ^ Kawamoto Y, Takeda K, Okuno Y, Yamakawa Y, Ito Y, Taguchi R, et al. (abril de 2004). "Identificación de sitios de autofosforilación de RET mediante espectrometría de masas". The Journal of Biological Chemistry . 279 (14): 14213–14224. doi : 10.1074/jbc.M312600200 . PMID  14711813.
  16. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  17. ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE, TIPO IIA; MEN2A - 171400
  18. ^ Qi XP, Ma JM, Du ZF, Ying RB, Fei J, Jin HY, et al. (2011). "Mutaciones de la línea germinal RET identificadas mediante secuenciación del exoma en una familia china de neoplasia endocrina múltiple tipo 2A/carcinoma medular de tiroides familiar". PLOS ONE . ​​6 (5): e20353. Bibcode :2011PLoSO...620353Q. doi : 10.1371/journal.pone.0020353 . PMC 3105051 . PMID  21655256. 
  19. ^ Murakami H, Yamamura Y, Shimono Y, Kawai K, Kurokawa K, Takahashi M (septiembre de 2002). "El papel de Dok1 en la señalización celular mediada por la tirosina quinasa RET". The Journal of Biological Chemistry . 277 (36): 32781–32790. doi : 10.1074/jbc.M202336200 . PMID  12087092.
  20. ^ Crowder RJ, Enomoto H, Yang M, Johnson EM, Milbrandt J (octubre de 2004). "Dok-6, un nuevo miembro de la familia p62 Dok, promueve el crecimiento de neuritas mediado por Ret". The Journal of Biological Chemistry . 279 (40): 42072–42081. doi : 10.1074/jbc.M403726200 . PMID  15286081.
  21. ^ Grimm J, Sachs M, Britsch S, Di Cesare S, Schwarz-Romond T, Alitalo K, Birchmeier W (julio de 2001). "Los nuevos miembros de la familia p62dok, dok-4 y dok-5, son sustratos de la tirosina quinasa del receptor c-Ret y median la diferenciación neuronal". The Journal of Cell Biology . 154 (2): 345–354. doi :10.1083/jcb.200102032. PMC 2150770 . PMID  11470823. 
  22. ^ Klein RD, Sherman D, Ho WH, Stone D, Bennett GL, Moffat B, et al. (junio de 1997). "Una proteína ligada a GPI que interactúa con Ret para formar un receptor candidato de neurturina". Nature . 387 (6634): 717–721. Bibcode :1997Natur.387..717K. doi : 10.1038/42722 . PMID  9192898. S2CID  4360246.
  23. ^ Cik M, Masure S, Lesage AS, Van Der Linden I, Van Gompel P, Pangalos MN, et al. (septiembre de 2000). "Unión de GDNF y neurturina a los receptores alfa 1 y 2 de la familia de GDNF humanos. Influencia de cRET e interacciones cooperativas". The Journal of Biological Chemistry . 275 (36): 27505–27512. doi : 10.1074/jbc.M000306200 . PMID  10829012.
  24. ^ ab Pandey A, Duan H, Di Fiore PP, Dixit VM (septiembre de 1995). "La proteína tirosina quinasa del receptor Ret se asocia con la proteína adaptadora Grb10 que contiene SH2". The Journal of Biological Chemistry . 270 (37): 21461–21463. doi : 10.1074/jbc.270.37.21461 . PMID  7665556.
  25. ^ Pandey A, Liu X, Dixon JE, Di Fiore PP, Dixit VM (mayo de 1996). "Asociación directa entre la tirosina quinasa del receptor Ret y la proteína adaptadora Grb7 que contiene homología Src 2". The Journal of Biological Chemistry . 271 (18): 10607–10610. doi : 10.1074/jbc.271.18.10607 . PMID  8631863.
  26. ^ ab Borrello MG, Pelicci G, Arighi E, De Filippis L, Greco A, Bongarzone I, et al. (junio de 1994). "Las versiones oncogénicas de las tirosina quinasas Ret y Trk se unen a las proteínas adaptadoras Shc y Grb2". Oncogene . 9 (6): 1661–1668. PMID  8183561.
  27. ^ Arighi E, Alberti L, Torriti F, Ghizzoni S, Rizzetti MG, Pelicci G, et al. (febrero de 1997). "Identificación del sitio de acoplamiento de Shc en la tirosina quinasa Ret". Oncogén . 14 (7): 773–782. doi : 10.1038/sj.onc.1200896 . PMID  9047384.
  28. ^ Yuan ZL, Guan YJ, Wang L, Wei W, Kane AB, Chin YE (noviembre de 2004). "Función central del residuo de treonina dentro del bucle p+1 del receptor de tirosina quinasa en la fosforilación constitutiva de STAT3 en células cancerosas metastásicas". Biología molecular y celular . 24 (21): 9390–9400. doi :10.1128/MCB.24.21.9390-9400.2004. PMC 522220 . PMID  15485908. 
  29. ^ Hwang JH, Kim DW, Suh JM, Kim H, Song JH, Hwang ES, et al. (junio de 2003). "Activación del transductor de señales y activador de la transcripción 3 por la tirosina quinasa oncogénica RET/PTC (reorganizada en transformación/carcinoma papilar de tiroides): funciones en la regulación de genes específicos y la transformación celular". Endocrinología molecular . 17 (6): 1155–1166. doi :10.1210/me.2002-0401. PMID  12637586.
  30. ^ Schuringa JJ, Wojtachnio K, Hagens W, Vellenga E, Buys CH, Hofstra R, Kruijer W (agosto de 2001). "Transformación celular inducida por MEN2A-RET mediante activación de STAT3". Oncogén . 20 (38): 5350–5358. doi : 10.1038/sj.onc.1204715 . PMID  11536047.

Lectura adicional

Enlaces externos