La enfermedad de Hirschsprung ( HD o HSCR ) es un defecto congénito en el que faltan nervios en partes del intestino . [1] [3] El síntoma más destacado es el estreñimiento . [1] Otros síntomas pueden incluir vómitos , dolor abdominal , diarrea y crecimiento lento . [1] La mayoría de los niños desarrollan signos y síntomas poco después del nacimiento. Sin embargo, otros pueden diagnosticarse más tarde en la infancia o en la primera infancia. [4] [5] Aproximadamente la mitad de todos los niños con enfermedad de Hirschsprung son diagnosticados en el primer año de vida. [4] Las complicaciones pueden incluir enterocolitis , megacolon , obstrucción intestinal y perforación intestinal . [1] [2]
El trastorno puede ocurrir por sí solo o en asociación con otros trastornos genéticos como el síndrome de Down o el síndrome de Waardenburg . [1] [2] Aproximadamente la mitad de los casos aislados están relacionados con una mutación genética específica , y alrededor del 20% ocurren dentro de familias. [1] Algunos de estos ocurren de manera autosómica dominante . [1] La causa de los casos restantes no está clara. [1] Si unos padres normales tienen un hijo con esta afección, el siguiente niño tiene un riesgo del 4% de verse afectado. [2] La afección se divide en dos tipos principales, de segmento corto y de segmento largo, dependiendo de la cantidad de intestino afectado. [1] En raras ocasiones, el intestino delgado también puede verse afectado. [2] El diagnóstico se basa en los síntomas y se confirma mediante biopsia . [3]
El tratamiento generalmente consiste en cirugía para extirpar la sección afectada del intestino. [2] El procedimiento quirúrgico que se realiza con mayor frecuencia se conoce como "pull-through". [3] Ocasionalmente, se puede recomendar un trasplante intestinal . [2] La enfermedad de Hirschsprung ocurre en aproximadamente uno de cada 5.000 recién nacidos. [1] Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres. [1] Se cree que la afección fue descrita por primera vez en 1691 por el anatomista holandés Frederik Ruysch [6] y lleva el nombre del médico danés Harald Hirschsprung después de su descripción en 1888. [7] [8]
Por lo general, la enfermedad de Hirschsprung se diagnostica poco después del nacimiento, aunque puede desarrollarse hasta bien entrada la edad adulta, debido a la presencia de megacolon o porque el bebé no logra evacuar las primeras heces ( meconio ) [9] dentro de las 48 horas posteriores al parto. Normalmente, el 90% de los bebés expulsan su primer meconio en 24 horas y el 99% en 48 horas. [10]
Algunos otros signos y síntomas en los recién nacidos incluyen hinchazón del vientre, vómitos (vómito verde o marrón) y flatulencia. En los niños mayores, algunos otros signos y síntomas incluyen estreñimiento crónico, flatulencia, vientre hinchado, fatiga y retraso del crecimiento. [11]
Otros síntomas incluyen síntomas de perforación intestinal, como vómitos, estreñimiento, mala alimentación, letargo y diarrea. Los síntomas de obstrucción intestinal incluirían vómitos de bilis y distensión abdominal. Aquellos que no defecan después de 36 a 48 horas después del nacimiento deben generar sospechas de enfermedad de Hirschsprung. Esta sospecha también puede surgir si solo hay evacuación de heces después de un supositorio, un examen rectal o un enema. Los niños que no responden al tratamiento del estreñimiento durante seis meses también deben hacer sospechar de dicha enfermedad. La enterocolitis , una complicación aguda de la enfermedad de Hirschsprung, se caracteriza por la aparición repentina de fiebre, distensión abdominal, vómitos, evacuación de heces con sangre o liberación de gases o heces explosivas después del tacto rectal. [12]
Algunos casos se diagnostican más tarde, en la niñez, pero generalmente antes de los 10 años. [9] El niño puede experimentar retención fecal, estreñimiento o distensión abdominal. [9]
La enfermedad de Hirschsprung también puede presentarse como parte de trastornos multisistémicos, como: [13]
El trastorno puede ocurrir por sí solo o en asociación con otros trastornos genéticos como el síndrome de Down . [2] Aproximadamente la mitad de los casos aislados están relacionados con una mutación genética específica y alrededor del 20% ocurren dentro de familias. [1] Algunos de estos ocurren de manera autosómica dominante . [1] La causa de los casos restantes no está clara. [1] Si unos padres normales tienen un hijo con esta afección, el siguiente niño tiene un riesgo del 4% de verse afectado. [2]
Se ha demostrado o sugerido que varios genes y regiones específicas de los cromosomas ( loci ) están asociados con la enfermedad de Hirschsprung:
El protooncogén RET representa la mayor proporción de casos familiares y esporádicos, con una amplia gama de mutaciones dispersas a lo largo de toda su región codificante. [20] Un protooncogén puede causar cáncer si está mutado o sobreexpresado. [21]
RET es un gen que codifica proteínas que ayudan a las células de la cresta neural en su movimiento a través del tracto digestivo durante el desarrollo del embrión. Esas células de la cresta neural eventualmente forman haces de células nerviosas llamados ganglios. EDNRB codifica las proteínas que conectan estas células nerviosas con el tracto digestivo. Así, mutaciones en estos dos genes podrían provocar directamente la ausencia de determinadas fibras nerviosas en el colon. Las investigaciones sugieren que varios genes están asociados con la enfermedad de Hirschsprung. [22] Además, una nueva investigación sugiere que las mutaciones en secuencias genómicas involucradas en la regulación de EDNRB tienen un impacto mayor en la enfermedad de Hirschsprung de lo que se pensaba anteriormente. [ cita necesaria ]
RET puede mutar de muchas maneras y está asociado con el síndrome de Down. Dado que el síndrome de Down es comórbido en el 2% de los casos de Hirschsprung, existe una probabilidad de que RET esté muy involucrado tanto en la enfermedad de Hirschsprung como en el síndrome de Down. RET también se asocia con el cáncer medular de tiroides y el neuroblastoma , que es un tipo de cáncer común en los niños. Ambos trastornos son más comunes en los pacientes de Hirschsprung que en la población general. Una función que controla RET es el viaje de las células de la cresta neural a través de los intestinos en el feto en desarrollo . Cuanto antes se produzca la mutación RET en la enfermedad de Hirschsprung, más grave se vuelve el trastorno. [ cita necesaria ]
Se demostró por primera vez que las variaciones comunes y raras del ADN en la neuregulina 1 ( NRG1 ) y NRG3 ( NRG3 ) estaban asociadas con la enfermedad en pacientes chinos a través de un estudio de asociación del genoma realizado por el equipo de Hong Kong en 2009 [23] y 2012, respectivamente . 24] Estudios posteriores en pacientes asiáticos y caucásicos confirmaron los hallazgos iniciales de la Universidad de Hong Kong. Se han identificado variantes tanto raras como comunes en estos dos genes en pacientes chinos, [25] tailandeses, coreanos, indonesios y españoles. Se sabe que estos dos genes desempeñan un papel en la formación del sistema nervioso entérico; por tanto, es probable que estén implicados en la patología de la enfermedad de Hirschsprung, al menos en algunos casos. [ cita necesaria ]
Otro gen asociado con esta afección es la NADPH oxidasa, dominio 5 de unión al calcio de la mano EF ( NOX5 ). [26] Este gen está ubicado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q23). [ cita necesaria ]
Durante el desarrollo prenatal normal , las células de la cresta neural migran al intestino grueso (colon) para formar las redes de nervios llamadas plexo mientérico (plexo de Auerbach) (entre las capas de músculo liso de la pared del tracto gastrointestinal) y el plexo submucoso (plexo de Meissner ). plexo) (dentro de la submucosa de la pared del tracto gastrointestinal). En la enfermedad de Hirschsprung la migración no es completa y parte del colon carece de estos cuerpos nerviosos que regulan la actividad del colon. El segmento afectado del colon no puede relajarse y evacuar las heces a través del colon, lo que crea una obstrucción. [27]
La teoría más aceptada sobre la causa del Hirschsprung es un defecto en la migración craneocaudal de los neuroblastos originados en la cresta neural que ocurre durante las primeras 12 semanas de gestación . Los defectos en la diferenciación de los neuroblastos en células ganglionares y la destrucción acelerada de las células ganglionares dentro del intestino también pueden contribuir al trastorno. [28]
Esta falta de células ganglionares en el plexo mientérico y submucoso está bien documentada en la enfermedad de Hirschsprung. [9] En la enfermedad de Hirschsprung, el segmento que carece de neuronas (agangliónico) se contrae, lo que provoca que la sección proximal normal del intestino se distienda con las heces. Se cree que este estrechamiento del colon distal y la falta de relajación en el segmento agangliónico son causados por la falta de neuronas que contengan óxido nítrico sintasa. [9]
La característica más citada es la ausencia de células ganglionares: notablemente en los hombres, el 75% no tiene ninguna en el extremo del colon (rectosigmoideo) y el 8% carece de células ganglionares en todo el colon. La sección agrandada del intestino se encuentra proximalmente, mientras que la sección agangliónica estrechada se encuentra distalmente, más cerca del extremo del intestino. La ausencia de células ganglionares da como resultado una sobreestimulación persistente de los nervios en la región afectada, lo que resulta en una contracción. [ cita necesaria ]
La enfermedad equivalente en caballos es el síndrome blanco letal . [29]
El diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia por succión del segmento estrechado distalmente. [30] Un examen histológico del tejido mostraría una falta de células nerviosas ganglionares. Las técnicas de diagnóstico implican manometría anorrectal , [31] enema de bario y biopsia rectal . La biopsia rectal por succión se considera el estándar de oro internacional actual en el diagnóstico de la enfermedad de Hirschsprung. [32]
Los hallazgos radiológicos también pueden ayudar con el diagnóstico. [33] Una radiografía abdominal puede revelar una falta de heces en el intestino grueso o un abultamiento causado por heces bloqueadas. [34] La cineanografía ( fluoroscopia del medio de contraste que pasa por la región anorrectal) ayuda a determinar el nivel de los intestinos afectados. [35]
El tratamiento de la enfermedad de Hirschsprung consiste en la extirpación quirúrgica (resección) de la sección anormal del colon, seguida de una reanastomosis . [ cita necesaria ]
La primera etapa del tratamiento solía ser una colostomía reversible . En este método, se corta el extremo sano del intestino grueso y se une a una abertura creada en la parte frontal del abdomen. El contenido del intestino se descarga a través del orificio del abdomen hacia una bolsa. Más tarde, cuando el peso, la edad y el estado del paciente son los correctos, el "nuevo" extremo funcional del intestino se conecta con el ano. El primer tratamiento quirúrgico que implicó resección quirúrgica seguida de reanastomosis sin colostomía se produjo ya en 1933 por el doctor Baird en Birmingham en un niño de un año. [ cita necesaria ]
El cirujano sueco-estadounidense Orvar Swenson (1909-2012), que descubrió la causa de la enfermedad de Hirschsprung, realizó por primera vez su tratamiento quirúrgico, la cirugía de extracción , en 1948. [36] El procedimiento de extracción repara el colon conectando los órganos funcionales porción del intestino hasta el ano. El procedimiento de extracción es el método típico para tratar la enfermedad de Hirschsprung en pacientes más jóvenes. Swenson ideó el procedimiento original y la cirugía de extracción se ha modificado muchas veces. [37] '
Actualmente, se utilizan varios abordajes quirúrgicos diferentes, que incluyen los procedimientos de Swenson, Soave, Duhamel y Boley. [37] El procedimiento de Swenson deja una pequeña porción del intestino enfermo. El procedimiento de Soave, que lleva el nombre del cirujano pediátrico italiano Franco Soave (1917-1984), deja inalterada la pared exterior del colon. El procedimiento de Boley, iniciado por el cirujano estadounidense Scott Boley (nacido en 1941), es una pequeña modificación del procedimiento de Soave, por lo que a veces se utiliza el término "procedimiento de Soave-Boley". [38] [39] El procedimiento de Duhamel, que lleva el nombre del cirujano pediátrico francés Bernard Duhamel (1917–1996), utiliza una grapadora quirúrgica para conectar el intestino bueno y el malo. [ cita necesaria ]
Para el 15% de los niños que no logran un control intestinal total, hay otros tratamientos disponibles. El estreñimiento se puede remediar con laxantes o una dieta rica en fibra. En esos pacientes, la deshidratación grave puede desempeñar un factor importante en su estilo de vida. La falta de control intestinal se puede solucionar mediante una ileostomía , similar a una colostomía, pero que utiliza el extremo del intestino delgado en lugar del colon. El enema de colon anterógrado (ACE) de Malone también es una opción. [40] En un Malone ACE , un tubo atraviesa la pared abdominal hasta el apéndice o, si está disponible, hasta el colon. Luego se limpia el intestino diariamente. [41] Los niños de hasta 6 años de edad pueden administrar esta irrigación diaria por sí solos. [ cita necesaria ]
Si la porción afectada del intestino inferior está restringida a la porción inferior del recto, se pueden realizar otros procedimientos quirúrgicos, como una miectomía rectal posterior. El pronóstico es bueno en el 70% de los casos. El estreñimiento crónico postoperatorio está presente en un 7 a 8% de los casos operados. La enterocolitis postoperatoria , una manifestación grave, está presente en el 10-20% de los pacientes operados. [ cita necesaria ]
Según un estudio realizado en 1984 en Maryland , la enfermedad de Hirschsprung aparece en 18,6 por 100.000 nacidos vivos. [42] En Japón, ocurre a una tasa similar de aproximadamente uno de cada 5.000 nacimientos (20 por 100.000). [43] Es más común en hombres que en mujeres (4.32:1) y en personas blancas que no blancas. [44] El nueve por ciento de los casos de Hirschsprung también fueron diagnosticados con síndrome de Down. [42] La mayoría de los casos se diagnostican antes de que el paciente tenga 10 años de edad. [9]
El primer informe sobre la enfermedad de Hirschsprung data de 1691, [45] cuando fue descrita por el anatomista holandés Frederik Ruysch . [46] Sin embargo, la enfermedad lleva el nombre de Harald Hirschsprung , el médico danés que describió por primera vez a dos bebés que murieron a causa de este trastorno en 1888. [7] [8]
La enfermedad de Hirschsprung es un trastorno congénito del colon en el que ciertas células nerviosas, conocidas como células ganglionares , están ausentes, provocando estreñimiento crónico . [47] En pacientes con enfermedad de Hirschsprung, los plexos mientérico y submucoso están ausentes. [48] Un enema de bario es la base del diagnóstico de la enfermedad de Hirschsprung, aunque una biopsia rectal que muestra la falta de células ganglionares es el único método seguro de diagnóstico. [ cita necesaria ]
La primera publicación sobre un descubrimiento genético importante de la enfermedad fue de Martucciello Giuseppe et al. en 1992. Los autores describieron un caso de un paciente con aganglionosis colónica total asociada con un cariotipo 46, XX, del 10 (q11.21 q21.2). [49] El gen principal de la enfermedad de Hirschsprung se identificó en esta región del cromosoma 10; era el protooncogén RET. [50]
El tratamiento habitual es la cirugía de "tirada", en la que la parte del colon que tiene células nerviosas se extrae y se cose sobre la parte que carece de células nerviosas. [51] Durante mucho tiempo, la enfermedad de Hirschsprung se consideró un trastorno multifactorial, donde se consideraba que la causa era una combinación de naturaleza y crianza. Sin embargo, en agosto de 1993, dos artículos de grupos independientes en Nature Genetics decían que la enfermedad de Hirschsprung podía localizarse en un tramo del cromosoma 10 . [52] [53]
Esta investigación también sugirió que un solo gen era responsable del trastorno. Sin embargo, los investigadores no pudieron aislarlo. [ cita necesaria ]
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