El cáncer medular de tiroides es una forma de carcinoma de tiroides que se origina en las células parafoliculares (células C), que producen la hormona calcitonina . [1] Los tumores medulares son el tercer cáncer de tiroides más común y juntos representan aproximadamente el 3% de todos los casos de cáncer de tiroides. [2] El MTC se caracterizó por primera vez en 1959. [3]
Aproximadamente el 25% de los casos de cáncer medular de tiroides son de naturaleza genética , causados por una mutación en el protooncogén RET . Cuando el MTC se presenta por sí solo, se denomina cáncer medular de tiroides esporádico . El cáncer medular de tiroides se observa en personas con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 A y 2B . Cuando el cáncer medular de tiroides debido a un trastorno genético hereditario se presenta sin otros tumores endocrinos, se denomina cáncer medular de tiroides familiar .
El síntoma clínico principal del carcinoma medular de tiroides metastásico es la diarrea ; ocasionalmente, el paciente tendrá episodios de sofocos . Ambos ocurren particularmente con la metástasis hepática , y cualquiera de los síntomas puede ser la primera manifestación de la enfermedad. El sofoco que ocurre en el carcinoma medular de tiroides es indistinguible del asociado con el síndrome carcinoide . En el carcinoma medular de tiroides, el sofoco, la diarrea y el prurito son causados por niveles elevados de productos del gen de la calcitonina (calcitonina o péptido relacionado con el gen de la calcitonina ). [4] En comparación, el sofoco y la diarrea observados en el síndrome carcinoide son causados por niveles elevados de serotonina circulante. [ cita requerida ]
El carcinoma medular de tiroides también puede producir un nódulo tiroideo y ganglios linfáticos cervicales agrandados. [4]
Los sitios de propagación del carcinoma medular de tiroides incluyen los ganglios linfáticos locales del cuello, los ganglios linfáticos de la porción central del tórax ( mediastino ), el hígado, los pulmones y los huesos. La propagación a otros sitios, como la piel o el cerebro, ocurre pero es poco frecuente. [ cita requerida ]
Las mutaciones (cambios de ADN) en el protooncogén RET , ubicado en el cromosoma 10, conducen a la expresión de una proteína tirosina quinasa del receptor mutada, denominada RET (REarranged during Transfection). RET está involucrado en la regulación del crecimiento y desarrollo celular y su mutación de la línea germinal es responsable de casi todos los casos de carcinoma medular de tiroides hereditario o familiar. Su mutación de la línea germinal también puede ser responsable del desarrollo de hiperparatiroidismo y feocromocitoma . El cáncer medular de tiroides hereditario se hereda como un rasgo autosómico dominante, lo que significa que cada hijo de un padre afectado tiene una probabilidad del 50% de heredar el protooncogén RET mutante del padre afectado. El análisis de ADN permite identificar a los niños que son portadores del gen mutante; la extirpación quirúrgica de la tiroides en los niños que son portadores del gen mutante es curativa si se extirpa toda la glándula tiroides a una edad temprana, antes de que se propague el tumor. Los tumores paratiroideos y los feocromocitomas se extirpan cuando causan sintomatología clínica. El carcinoma medular de tiroides hereditario o neoplasia endocrina múltiple ( MEN2 ) representa aproximadamente el 25% de todos los carcinomas medulares de tiroides. [ cita requerida ]
El setenta y cinco por ciento de los carcinomas medulares de tiroides se presentan en individuos sin antecedentes familiares identificables y se les asigna el término "esporádicos". Los individuos que desarrollan carcinoma medular de tiroides esporádico tienden a ser mayores y tienen una enfermedad más extensa en el momento de la presentación inicial que aquellos con antecedentes familiares (es probable que la detección se inicie a una edad temprana en la forma hereditaria). Aproximadamente el 25-60% de los carcinomas medulares de tiroides esporádicos tienen una mutación somática (que ocurre dentro de una sola célula "parafolicular") del protooncogén RET. Se presume que esta mutación es el evento iniciador, aunque podría haber otras causas aún no identificadas. [ cita requerida ]
Si bien el aumento de la concentración sérica de calcitonina no es perjudicial, es útil como marcador que puede analizarse en sangre . [5]
Un segundo marcador, el antígeno carcinoembrionario (CEA), también producido por el carcinoma medular de tiroides, se libera en la sangre y es útil como marcador tumoral sérico o sanguíneo . En general, la medición del CEA sérico es menos sensible que la calcitonina sérica para detectar la presencia de un tumor, pero tiene una variabilidad menor minuto a minuto y, por lo tanto, es útil como indicador de la masa tumoral. [ cita requerida ]
El diagnóstico se realiza principalmente mediante aspiración con aguja fina de la lesión de la tiroides para distinguirla de otros tipos de lesiones tiroideas. [6] El examen microscópico mostrará un estroma amiloide con hiperplasia de células parafoliculares.
Una revisión sistemática Cochrane reciente evaluó la precisión diagnóstica de la calcitonina basal y estimulada para el carcinoma medular de tiroides. [7] Aunque tanto la prueba basal como la combinada de calcitonina basal y estimulada presentaron una alta precisión ( sensibilidad : entre 82% y 100%; especificidad : entre 97,2% y 100%), estos resultados tuvieron un alto riesgo de sesgo debido a fallas de diseño de los estudios incluidos. [7] En general, el valor de las pruebas de rutina de calcitonina para el diagnóstico y pronóstico del carcinoma medular de tiroides sigue siendo incierto y cuestionable. [7]
La cirugía y la radioterapia han sido los principales tratamientos para el carcinoma medular de tiroides. Se debe controlar el nivel plasmático de metanefrinas antes de realizar una tiroidectomía quirúrgica para evaluar la presencia de feocromocitoma, ya que el 25 % de las personas a las que se les diagnostica cáncer medular de tiroides tienen la forma hereditaria del síndrome MEN2A . El feocromocitoma no diagnosticado conlleva un riesgo intraoperatorio muy alto de crisis hipertensiva y, potencialmente, de muerte. [ cita requerida ]
La tiroidectomía total con disección bilateral del cuello es el tratamiento de referencia para el cáncer medular de tiroides y es el método más definitivo para lograr la curación en pacientes sin metástasis distantes o afectación ganglionar extensa. Los riesgos de la cirugía incluyen pérdida del control vocal, daño nervioso irreparable, muerte o la necesidad de una segunda operación para limpiar los ganglios linfáticos enfermos residuales que quedaron si la biopsia del ganglio centinela dio positivo para propagación cancerosa. La cirugía extensa puede ser eficaz cuando la afección se detecta de forma temprana, pero sigue existiendo el riesgo de recurrencia, en particular en pacientes con múltiples ganglios linfáticos positivos o invasión extracapsular. [1] [8] Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen metástasis en los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico. [4]
La Sociedad Europea de Cirujanos Endocrinos ha publicado recomendaciones para el tratamiento de esta enfermedad en portadores del gen. [9] El momento de la cirugía depende del tipo de mutación presente. Para aquellos que pertenecen al grupo de mayor riesgo, se recomienda la cirugía durante el primer año de vida. En los casos de menor riesgo, la cirugía puede retrasarse hasta los diez años de edad; el momento preciso depende de la mutación y otros factores. [ cita requerida ]
La radioterapia externa se recomienda cuando existe un alto riesgo de recurrencia regional, incluso después de un tratamiento quirúrgico óptimo. [10] [11] En este estudio, se comparó a los pacientes tratados con radioterapia externa con un grupo de control. El control de la enfermedad con radioterapia fue muy superior en el grupo que recibió radioterapia. Los autores del estudio [14] escribieron: "en 40 pacientes de alto riesgo (enfermedad residual microscópica, invasión extraglandular o afectación de ganglios linfáticos), la tasa libre de recaída local/regional fue del 86% a los 10 años con radioterapia externa postoperatoria (25 pacientes), y del 52% para aquellos sin radioterapia externa postoperatoria (p = 0,049). Para optimizar el control local/regional del tumor, por lo tanto, seguimos aconsejando la radioterapia externa en pacientes con alto riesgo de recaída local/regional". [ cita requerida ]
A diferencia de otros carcinomas tiroideos diferenciados, el tratamiento con yodo radiactivo no tiene ninguna utilidad en la enfermedad de tipo medular. [12]
Los ensayos clínicos con inhibidores de la proteína quinasa , [13] que bloquean las proteínas quinasas anormales involucradas en el desarrollo y crecimiento de las células cancerosas medulares, mostraron evidencia clara de respuesta en el 10-30% de los pacientes. En la mayoría de los pacientes que respondieron, hubo una disminución de menos del 30% en la masa tumoral, pero las respuestas fueron duraderas; las respuestas se mantuvieron estables durante períodos superiores a 3 años. Los principales efectos secundarios de esta clase de fármacos incluyen hipertensión, náuseas, diarrea, algunas anomalías eléctricas cardíacas y episodios trombóticos o hemorrágicos. [ cita requerida ]
Vandetanib , nombre comercial Caprelsa, fue el primer fármaco (abril de 2011) aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer de tiroides medular en etapa avanzada (metastásico) en pacientes adultos que no son elegibles para cirugía. [14]
Cabozantinib , nombre comercial Cometriq, recibió la aprobación de comercialización (noviembre de 2012) por parte de la FDA de los EE. UU. para esta indicación. [15] Cabozantinib, que es un potente inhibidor de RET, MET y VEGF, se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con placebo. Se demostró que mejoraba la supervivencia general en 5 meses para la cohorte tratada frente al placebo, lo que no fue estadísticamente significativo. Sin embargo, cabozantinib fue particularmente eficaz en pacientes con la mutación RET M918T, extendiendo la supervivencia general en aproximadamente 2 años, duplicando la supervivencia frente a los pacientes no tratados (4 años frente a 2 años). El tratamiento con cabozantinib requirió muchas reducciones de dosis para mitigar los efectos secundarios. Se ha sugerido que la dosis de prueba de 140 mg fue excesiva, particularmente en pacientes con menor masa corporal. Se han programado ensayos en curso para identificar regímenes de dosificación más óptimos. Se ha observado actividad, en la práctica, en dosis de 1,2 mg/kg.
Según la fuente, la tasa de supervivencia general a 5 años para el cáncer medular de tiroides es del 80 %, [16] 83 % [17] o 86 %, [6] y la tasa de supervivencia a 10 años es del 75 % [16] .
Si se divide el cáncer en estadios I a IV, la tasa de supervivencia a 5 años es del 100 % en el estadio I, del 98 % en el estadio II, del 81 % en el estadio III y del 28 % en el estadio IV. [18] El pronóstico del carcinoma medular de tiroides es peor que el del cáncer folicular y papilar de tiroides cuando ha hecho metástasis (se ha propagado) más allá de la glándula tiroides. [ cita requerida ]
Se estudió el valor pronóstico de la medición de las concentraciones de calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA) en la sangre en 65 pacientes con carcinoma medular de tiroides que tenían niveles anormales de calcitonina después de la cirugía (tiroidectomía total y disección de ganglios linfáticos). [19] El pronóstico se correlacionó con la velocidad a la que se duplica la concentración de calcitonina posoperatoria, denominada tiempo de duplicación de calcitonina (CDT), en lugar del nivel absoluto de calcitonina pre o posoperatorio: [ cita requerida ]
El tiempo de duplicación de la calcitonina fue un mejor predictor de la supervivencia del MTC que la CEA [19], pero se recomienda realizar ambas pruebas. [10] [20]