Los estimulantes (también conocidos como estimulantes del sistema nervioso central , o psicoestimulantes , o coloquialmente como estimulantes ) son una clase de fármacos que aumentan la actividad del cerebro y la médula espinal . Se utilizan para diversos fines, como mejorar el estado de alerta , la atención , la motivación , la cognición , el estado de ánimo y el rendimiento físico . Algunos de los estimulantes más comunes son la cafeína , la nicotina , las anfetaminas , la cocaína y el modafinilo .
Los estimulantes actúan afectando los niveles de ciertos neurotransmisores , como la dopamina , la norepinefrina , la serotonina , la histamina y la acetilcolina , en las sinapsis entre las neuronas . Estos neurotransmisores regulan diversas funciones, como la excitación , el sistema de recompensa , el aprendizaje , la memoria y la emoción . Al aumentar su disponibilidad, los estimulantes pueden producir una variedad de efectos, desde una estimulación leve hasta euforia , dependiendo de la dosis, la vía de administración y los factores individuales.
Los estimulantes tienen una larga historia de uso, tanto con fines médicos como no médicos. Se han utilizado para tratar diversas afecciones, como la narcolepsia , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la obesidad , la depresión y la fatiga . También han sido utilizados como drogas recreativas , sustancias para mejorar el rendimiento y potenciadores cognitivos por diversos grupos de personas, como estudiantes, atletas, trabajadores y soldados.
Sin embargo, los estimulantes también tienen riesgos y efectos secundarios potenciales, como adicción , tolerancia , abstinencia , psicosis , ansiedad , insomnio , problemas cardiovasculares y neurotoxicidad . El mal uso y abuso de estimulantes puede tener graves consecuencias sociales y de salud, como sobredosis , dependencia , delincuencia y violencia . Por lo tanto, el uso de estimulantes está regulado por leyes y políticas en la mayoría de los países, y requiere supervisión y prescripción médica en algunos casos.
Un estimulante es un término general que cubre muchas drogas , incluidas aquellas que aumentan la actividad del sistema nervioso central y del cuerpo, [1] drogas que son placenteras y vigorizantes, o drogas que tienen efectos simpaticomiméticos . [2] Los efectos simpaticomiméticos son aquellos efectos que imitan o copian las acciones del sistema nervioso simpático. El sistema nervioso simpático es una parte del sistema nervioso que prepara al cuerpo para la acción, como aumentar la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la frecuencia respiratoria. Los estimulantes pueden activar los mismos receptores que las sustancias químicas naturales liberadas por el sistema nervioso simpático y provocar efectos similares. [3]
Los estimulantes en dosis terapéuticas, como las que se administran a pacientes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), aumentan la capacidad de concentración, el vigor, la sociabilidad, la libido y pueden mejorar el estado de ánimo. Sin embargo, en dosis más altas, los estimulantes pueden en realidad disminuir la capacidad de concentración, un principio de la Ley Yerkes-Dodson . La Ley de Yerkes-Dodson es una teoría psicológica que describe cómo el estrés afecta el rendimiento. [4] La teoría dice que existe un nivel óptimo de estrés que ayuda a las personas a desempeñarse mejor, pero demasiado o muy poco estrés puede afectar el rendimiento. La teoría se puede ilustrar con una curva en forma de U invertida, donde el pico de la curva representa el nivel óptimo de estrés y rendimiento. [4] La teoría fue desarrollada por los psicólogos Robert Yerkes y John Dillingham Dodson en 1908, basándose en experimentos con ratones. [4] Los medicamentos que estimulan el sistema nervioso central, como los que se usan para tratar el TDAH, pueden mejorar la capacidad de concentración y otros aspectos del estado de ánimo y el comportamiento cuando se toman en dosis adecuadas. Sin embargo, cuando se toman en dosis más altas, estos medicamentos pueden tener el efecto contrario y reducir la capacidad de concentración. Esto se debe a que las dosis más altas provocan demasiado estrés, lo que supera el nivel óptimo y perjudica el rendimiento. En dosis más altas, los estimulantes también pueden producir euforia, vigor y disminución de la necesidad de dormir. Muchos estimulantes, pero no todos, tienen efectos ergogénicos . El término "ergogénico" significa "mejorar el rendimiento físico". [5] Los efectos ergogénicos son aquellos efectos que mejoran el rendimiento físico o la resistencia. Por ejemplo, si un fármaco hace correr más rápido, levantar más peso o durar más, se dice que tiene efectos ergogénicos. Drogas como la efedrina, la pseudoefedrina, la anfetamina y el metilfenidato tienen efectos ergogénicos bien documentados, mientras que la cocaína tiene el efecto contrario. [6] Algunos estudios han informado sobre los efectos de mejora neurocognitiva de los estimulantes, específicamente modafinilo , anfetamina y metilfenidato, en adolescentes sanos, [7] y es una razón comúnmente citada entre los consumidores de drogas ilícitas para su uso, particularmente entre los estudiantes universitarios en el contexto de estudiar. . [7] Aún así, los resultados de estos estudios no son concluyentes: evaluar los posibles beneficios neurocognitivos generales de los estimulantes entre jóvenes sanos es un desafío debido a la diversidad dentro de la población, la variabilidad en las características de las tareas cognitivas y la ausencia de replicación de los estudios. [7]La investigación sobre los efectos de mejora cognitiva del modafinilo en personas sanas que no tienen falta de sueño ha arrojado resultados mixtos: algunos estudios sugieren mejoras modestas en la atención y las funciones ejecutivas, mientras que otros no muestran beneficios significativos o incluso una disminución en las funciones cognitivas. [8] [9] [10]
En algunos casos pueden surgir fenómenos psiquiátricos como psicosis estimulantes , paranoia e ideación suicida . Se ha informado que la toxicidad aguda se ha asociado con homicidio, paranoia, comportamiento agresivo, disfunción motora y golpes . El comportamiento violento y agresivo asociado con la toxicidad aguda de los estimulantes puede deberse en parte a la paranoia. [11] La mayoría de las drogas clasificadas como estimulantes son simpaticomiméticos, es decir, estimulan la rama simpática del sistema nervioso autónomo. Esto provoca efectos como midriasis , aumento del ritmo cardíaco, de la presión arterial, de la frecuencia respiratoria y de la temperatura corporal. [2] Cuando estos cambios se vuelven patológicos, se denominan arritmia , hipertensión e hipertermia , y pueden provocar rabdomiólisis , accidente cerebrovascular , paro cardíaco o convulsiones . Sin embargo, dada la complejidad de los mecanismos que subyacen a estos resultados potencialmente fatales de la toxicidad aguda de los estimulantes, es imposible determinar qué dosis puede ser letal. [12]
La evaluación de los efectos de los estimulantes es relevante dada la gran población que actualmente los toma. Una revisión sistemática de los efectos cardiovasculares de los estimulantes recetados no encontró asociación en niños, pero encontró una correlación entre el uso de estimulantes recetados y los ataques cardíacos isquémicos . [13] Una revisión realizada durante un período de cuatro años encontró que había pocos efectos negativos del tratamiento con estimulantes, pero destacó la necesidad de estudios a más largo plazo. [14] Una revisión de un período de un año de uso de estimulantes recetados en personas con TDAH encontró que los efectos secundarios cardiovasculares se limitaban únicamente a aumentos transitorios de la presión arterial. [15] El inicio de un tratamiento estimulante en personas con TDAH en la primera infancia parece conllevar beneficios hasta la edad adulta con respecto al funcionamiento social y cognitivo, y parece ser relativamente seguro. [dieciséis]
El abuso de estimulantes recetados (sin seguir las instrucciones del médico) o de estimulantes ilícitos conlleva muchos riesgos negativos para la salud. El abuso de cocaína, dependiendo de la vía de administración, aumenta el riesgo de enfermedad cardiorrespiratoria, accidente cerebrovascular y sepsis . [17] Algunos efectos dependen de la vía de administración, y el uso intravenoso se asocia con la transmisión de muchas enfermedades como la hepatitis C , el VIH/SIDA y posibles emergencias médicas como infección , trombosis o pseudoaneurisma , [18] mientras que la inhalación puede ser asociado con un aumento de infecciones del tracto respiratorio inferior , cáncer de pulmón y restricción patológica del tejido pulmonar. [19] La cocaína también puede aumentar el riesgo de enfermedades autoinmunes [20] [21] [22] y dañar el cartílago nasal. El abuso de metanfetamina produce efectos similares, así como una marcada degeneración de las neuronas dopaminérgicas, lo que resulta en un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson . [23] [24] [25] [26]
Los estimulantes se utilizan ampliamente en todo el mundo como medicamentos recetados , así como sin receta (ya sea legal o ilícitamente ) como drogas recreativas o para mejorar el rendimiento . Entre los narcóticos, los estimulantes producen una notable caída o disminución al final de sus efectos. Los estimulantes recetados con más frecuencia en 2013 fueron la lisdexanfetamina (Vyvanse), el metilfenidato (Ritalin) y la anfetamina (Adderall). [27] Se estimó en 2015 que el porcentaje de la población mundial que había consumido cocaína durante un año era del 0,4%. Para la categoría "anfetaminas y estimulantes recetados" (entre las "anfetaminas" se incluyen la anfetamina y la metanfetamina ) el valor fue del 0,7%, y para la MDMA del 0,4%. [28]
Los estimulantes se han utilizado en medicina para muchas afecciones, incluidas la obesidad , los trastornos del sueño , los trastornos del estado de ánimo , los trastornos del control de los impulsos , el asma , la congestión nasal y, en el caso de la cocaína, como anestésicos locales . [29] Los medicamentos utilizados para tratar la obesidad se denominan anoréxicos y generalmente incluyen medicamentos que siguen la definición general de estimulante, pero otros medicamentos como los antagonistas de los receptores cannabinoides también pertenecen a este grupo. [30] [31] Los eugeroicos se utilizan en el tratamiento de los trastornos del sueño caracterizados por somnolencia diurna excesiva , como la narcolepsia , e incluyen estimulantes como el modafinilo y el pitolisant . [32] [33] Los estimulantes se utilizan en los trastornos del control de los impulsos, como el TDAH, [34] y no indicados en los trastornos del estado de ánimo , como el trastorno depresivo mayor , para aumentar la energía , la concentración y mejorar el estado de ánimo. [35] Se han utilizado estimulantes como la epinefrina , [36] teofilina y salbutamol [37] por vía oral para tratar el asma, pero ahora se prefieren los fármacos adrenérgicos inhalados debido a sus menos efectos secundarios sistémicos. La pseudoefedrina se usa para aliviar la congestión nasal o de los senos nasales causada por el resfriado común, la sinusitis, la fiebre del heno y otras alergias respiratorias; También se utiliza para aliviar la congestión del oído causada por una inflamación o infección del oído. [38] [39]
Los estimulantes fueron una de las primeras clases de drogas que se utilizaron en el tratamiento de la depresión , comenzando después de la introducción de las anfetaminas en la década de 1930. [40] [41] [42] Sin embargo, fueron abandonados en gran medida para el tratamiento de la depresión luego de la introducción de los antidepresivos convencionales en la década de 1950. [40] [41] Posteriormente, ha habido un resurgimiento del interés por los estimulantes para la depresión en los últimos años. [43] [44]
Los estimulantes producen una mejora del estado de ánimo pronunciada y de acción rápida, pero transitoria y de corta duración . [45] [46] [43] [41] En relación con esto, son mínimamente eficaces en el tratamiento de la depresión cuando se administran de forma continua. [45] [46] Además, la tolerancia a los efectos de la anfetamina que mejoran el estado de ánimo ha llevado a un aumento de la dosis y dependencia . [44] Aunque la eficacia para la depresión con la administración continua es modesta, aún puede alcanzar significación estadística sobre el placebo y proporcionar beneficios similares en magnitud a los de los antidepresivos convencionales. [47] [48] [49] [50] Las razones de los efectos de los estimulantes que mejoran el estado de ánimo a corto plazo no están claras, pero pueden estar relacionadas con una rápida tolerancia . [45] [46] [41] [51] La tolerancia a los efectos de los estimulantes se ha estudiado y caracterizado tanto en animales [51] [52] [53] [54] como en humanos. [55] [56] [57] [58] La abstinencia de estimulantes es notablemente similar en sus síntomas a los del trastorno depresivo mayor . [59] [51] [60] [61]
Clasificar los estimulantes es difícil debido al gran número de clases que ocupan y al hecho de que pueden pertenecer a varias clases; por ejemplo, el éxtasis puede clasificarse como metilendioxifenetilamina sustituida , anfetamina sustituida y en consecuencia, fenetilamina sustituida . [ cita necesaria ]
Cuando se haga referencia a estimulantes, la droga original (p. ej., anfetamina ) siempre se expresará en singular [ ¿según quién? ] ; con la palabra "sustituida" colocada antes de la droga original ( anfetaminas sustituidas ).
Las principales clases de estimulantes incluyen las fenetilaminas y sus anfetaminas sustituidas, su clase hija . [62] [63]
Las anfetaminas sustituidas son una clase de compuestos basados en la estructura de la anfetamina ; [64] incluye todos los compuestos derivados que se forman reemplazando o sustituyendo uno o más átomos de hidrógeno en la estructura central de la anfetamina con sustituyentes . [64] [65] [66] Ejemplos de anfetaminas sustituidas son anfetamina (en sí misma), [64] [65] metanfetamina , [64] efedrina , [64] catinona , [64] fentermina , [64] mefentermina , [64] bupropión , [64] metoxifenamina , [64] selegilina , [64] anfepramona , [64] pirovalerona , [64] MDMA (éxtasis) y DOM (STP). Muchos fármacos de esta clase actúan principalmente activando el receptor 1 asociado a trazas de aminas (TAAR1); [67] a su vez, esto provoca la inhibición de la recaptación y la salida o liberación de dopamina , norepinefrina y serotonina . [67] Un mecanismo adicional de algunas anfetaminas sustituidas es la liberación de reservas vesiculares de neurotransmisores monoamina a través de VMAT2 , aumentando así la concentración de estos neurotransmisores en el citosol , o líquido intracelular, de la neurona presináptica . [68]
Los estimulantes de tipo anfetamínico se utilizan a menudo por sus efectos terapéuticos. Los médicos a veces recetan anfetamina para tratar la depresión mayor , cuando los sujetos no responden bien a los medicamentos ISRS tradicionales , [ cita necesaria ] pero la evidencia que respalda este uso es pobre o mixta. [44] En particular, dos grandes estudios recientes de fase III de lisdexanfetamina (un profármaco de la anfetamina) como complemento de un ISRS o un IRSN en el tratamiento del trastorno depresivo mayor no mostraron ningún beneficio adicional en relación con el placebo en cuanto a eficacia. [69] Numerosos estudios han demostrado la eficacia de medicamentos como Adderall (una mezcla de sales de anfetamina y dextroanfetamina ) para controlar los síntomas asociados con el TDAH . Debido a su disponibilidad y efectos de acción rápida, las anfetaminas sustituidas son las principales candidatas al abuso. [70]
Se han creado cientos de análogos de la cocaína, y todos ellos suelen mantener un benciloxi conectado al carbono 3 de un tropano . Varias modificaciones incluyen sustituciones en el anillo de benceno , así como adiciones o sustituciones en lugar del carboxilato normal en el carbono 2 del tropano. También se han desarrollado varios compuestos con relaciones estructura-actividad similares a las de la cocaína que técnicamente no son análogos.
La mayoría de los estimulantes ejercen sus efectos activadores mejorando la neurotransmisión de catecolaminas . Los neurotransmisores de catecolaminas se emplean en vías reguladoras implicadas en la atención, la excitación, la motivación, la prominencia de las tareas y la anticipación de la recompensa. Los estimulantes clásicos bloquean la recaptación o estimulan la salida de estas catecolaminas, lo que da como resultado una mayor actividad de sus circuitos. Algunos estimulantes, específicamente aquellos con efectos empatógenos y alucinógenos , también afectan la transmisión serotoninérgica . Algunos estimulantes, como algunos derivados de anfetaminas y, en particular, la yohimbina , pueden disminuir la retroalimentación negativa al antagonizar los autorreceptores reguladores . [71] Los agonistas adrenérgicos , como, en parte, la efedrina , actúan uniéndose directamente a los receptores adrenérgicos y activándolos , produciendo efectos simpaticomiméticos.
También existen mecanismos de acción más indirectos que un fármaco puede provocar efectos activadores. La cafeína es un antagonista del receptor de adenosina y sólo aumenta indirectamente la transmisión de catecolaminas en el cerebro. [72] Pitolisant es un agonista inverso del receptor de histamina 3 (H 3 ) . Como los receptores de histamina 3 (H 3 ) actúan principalmente como autorreceptores , pitolisant disminuye la retroalimentación negativa a las neuronas histaminérgicas , mejorando la transmisión histaminérgica.
Aún se desconoce el mecanismo de acción preciso de algunos estimulantes, como el modafinilo, para el tratamiento de los síntomas de la narcolepsia y otros trastornos del sueño. [73] [74] [75] [76] [77]
La anfetamina es un potente estimulante del sistema nervioso central (SNC) de la clase de las fenetilaminas que está aprobado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . [78] La anfetamina también se utiliza de forma no autorizada como potenciador cognitivo y del rendimiento , y de forma recreativa como afrodisíaco y eufórico . [79] [80] [81] [82] Aunque es un medicamento recetado en muchos países, la posesión y distribución no autorizadas de anfetamina a menudo está estrictamente controlada debido a los importantes riesgos para la salud asociados con el uso incontrolado o intensivo. [83] [84] Como consecuencia, la anfetamina se fabrica ilegalmente en laboratorios clandestinos para ser traficada y vendida a los usuarios. [85] Según las incautaciones de drogas y precursores de drogas en todo el mundo, la producción y el tráfico ilícitos de anfetaminas son mucho menos frecuentes que los de metanfetamina . [85]
La primera anfetamina farmacéutica fue la bencedrina , una marca de inhaladores utilizados para tratar diversas afecciones. [86] [87] Debido a que el isómero dextrorotario tiene mayores propiedades estimulantes, la benzedrina se suspendió gradualmente en favor de formulaciones que contenían total o principalmente dextroanfetamina. Actualmente, normalmente se receta como sales mixtas de anfetamina , dextroanfetamina y lisdexanfetamina . [86] [88]
La anfetamina es un agente liberador de norepinefrina-dopamina (NDRA). Entra en las neuronas a través de transportadores de dopamina y noradrenalina y facilita la salida de neurotransmisores activando TAAR1 e inhibiendo VMAT2 . [67] En dosis terapéuticas, esto provoca efectos emocionales y cognitivos como euforia, cambios en la libido, aumento de la excitación y mejor control cognitivo . [80] [81] [89] Asimismo, induce efectos físicos como disminución del tiempo de reacción, resistencia a la fatiga y aumento de la fuerza muscular. [79] Por el contrario, es probable que las dosis supraterapéuticas de anfetamina afecten la función cognitiva e induzcan una rápida degradación muscular . [78] [80] [90] Las dosis muy altas pueden provocar psicosis (p. ej., delirios y paranoia), que muy raramente ocurre en dosis terapéuticas, incluso durante el uso a largo plazo. [91] [92] Como las dosis recreativas son generalmente mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas, el uso recreativo conlleva un riesgo mucho mayor de efectos secundarios graves, como la dependencia, que rara vez surge con el uso terapéutico de anfetaminas. [78] [90] [91]
La cafeína es un compuesto estimulante que pertenece a la clase de sustancias químicas xantinas que se encuentran naturalmente en el café , el té y (en menor grado) el cacao o el chocolate . Se incluye en muchos refrescos , así como en mayor cantidad en bebidas energéticas . La cafeína es la droga psicoactiva más utilizada en el mundo y, con diferencia, el estimulante más común. En Norteamérica, el 90% de los adultos consumen cafeína a diario. [93]
Algunas jurisdicciones restringen la venta y el uso de cafeína. En Estados Unidos, la FDA ha prohibido la venta de productos con cafeína pura y altamente concentrada para consumo personal, debido al riesgo de sobredosis y muerte. [94] El gobierno australiano ha anunciado la prohibición de la venta de productos alimenticios con cafeína pura y altamente concentrada para consumo personal, tras la muerte de un joven por toxicidad aguda por cafeína. [95] [96] En Canadá, Health Canada ha propuesto limitar la cantidad de cafeína en las bebidas energéticas a 180 mg por porción y exigir etiquetas de advertencia y otras medidas de seguridad en estos productos. [95]
La cafeína también se incluye en algunos medicamentos, generalmente con el fin de mejorar el efecto del ingrediente principal [97] o reducir uno de sus efectos secundarios (especialmente la somnolencia). [98] También se encuentran ampliamente disponibles tabletas que contienen dosis estandarizadas de cafeína. [99]
El mecanismo de acción de la cafeína difiere del de muchos estimulantes, ya que produce efectos estimulantes al inhibir los receptores de adenosina. [100] Se cree que los receptores de adenosina son un gran factor de somnolencia y sueño, y su acción aumenta con la vigilia prolongada. [101] Se ha descubierto que la cafeína aumenta la dopamina estriatal en modelos animales, [102] así como también inhibe el efecto inhibidor de los receptores de adenosina sobre los receptores de dopamina, [103] sin embargo, se desconocen las implicaciones para los humanos. A diferencia de la mayoría de los estimulantes, la cafeína no tiene potencial adictivo. La cafeína no parece ser un estímulo reforzador y, en realidad, puede producirse cierto grado de aversión, según un estudio sobre la responsabilidad por el abuso de drogas publicado en una monografía de investigación del NIDA que describió a un grupo que prefería el placebo a la cafeína. [104] En grandes encuestas telefónicas sólo el 11% informó síntomas de dependencia. Sin embargo, cuando las personas fueron analizadas en laboratorios, sólo la mitad de los que afirmaban tener dependencia realmente la experimentaron, lo que arroja dudas sobre la capacidad de la cafeína para producir dependencia y pone las presiones sociales en el centro de atención. [105]
El consumo de café se asocia con un menor riesgo general de cáncer . [106] Esto se debe principalmente a una disminución en los riesgos de cáncer hepatocelular y de endometrio , pero también puede tener un efecto modesto sobre el cáncer colorrectal. [107] No parece haber un efecto protector significativo contra otros tipos de cánceres, y el consumo excesivo de café puede aumentar el riesgo de cáncer de vejiga . [107] Es posible que la cafeína tenga un efecto protector contra la enfermedad de Alzheimer , pero la evidencia no es concluyente. [108] [109] [110] El consumo moderado de café puede disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular , [111] y puede reducir en cierta medida el riesgo de diabetes tipo 2 . [112] Beber de 1 a 3 tazas de café al día no afecta el riesgo de hipertensión en comparación con beber poco o nada de café. Sin embargo, quienes beben de 2 a 4 tazas al día pueden tener un riesgo ligeramente mayor. [113] La cafeína aumenta la presión intraocular en personas con glaucoma , pero no parece afectar a personas normales. [114] Puede proteger a las personas de la cirrosis hepática . [115] No hay evidencia de que el café frene el crecimiento de un niño. [116] La cafeína puede aumentar la eficacia de algunos medicamentos, incluidos los que se usan para tratar los dolores de cabeza . [117] La cafeína puede disminuir la gravedad del mal de montaña agudo si se toma unas horas antes de alcanzar una gran altitud. [118]
La efedrina es una amina simpaticomimética similar en estructura molecular a los conocidos fármacos fenilpropanolamina y metanfetamina , así como al importante neurotransmisor epinefrina (adrenalina). La efedrina se usa comúnmente como estimulante, supresor del apetito , ayuda a la concentración y descongestionante , y para tratar la hipotensión asociada con la anestesia.
En términos químicos, es un alcaloide con esqueleto de fenetilamina que se encuentra en varias plantas del género Ephedra (familia Ephedraceae ). Actúa principalmente aumentando la actividad de la noradrenalina (noradrenalina) sobre los receptores adrenérgicos . [119] Generalmente se comercializa como sal clorhidrato o sulfato .
La hierba má huáng ( Ephedra sinica ), utilizada en la medicina tradicional china (MTC), contiene efedrina y pseudoefedrina como sus principales componentes activos. Lo mismo puede ocurrir con otros productos a base de hierbas que contienen extractos de otras especies de efedra .
La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA, éxtasis o molly) es un eufórico, empatógeno y estimulante de la clase de las anfetaminas. [120] Utilizada brevemente por algunos psicoterapeutas como complemento de la terapia, la droga se hizo popular con fines recreativos y la DEA incluyó a la MDMA como una sustancia controlada de la Lista I , prohibiendo la mayoría de los estudios y aplicaciones médicas. La MDMA es conocida por sus propiedades entactógenas . Los efectos estimulantes de la MDMA incluyen hipertensión , anorexia (pérdida del apetito), euforia , desinhibición social, insomnio (mayor vigilia/incapacidad para dormir), mejora de la energía , aumento de la excitación y aumento de la transpiración , entre otros. En relación con la transmisión catecolaminérgica, la MDMA mejora significativamente más la transmisión serotoninérgica, en comparación con los estimulantes clásicos como la anfetamina. La MDMA no parece ser significativamente adictiva ni crear dependencia. [121]
Debido a la relativa seguridad de la MDMA, algunos investigadores como David Nutt han criticado el nivel de programación y han escrito un artículo satírico en el que encuentran que la MDMA es 28 veces menos peligrosa que montar a caballo, una condición que denominó "equasy" o "síndrome de adicción equina". [122]
La metilendioxipirovalerona (MDPV) es una droga psicoactiva con propiedades estimulantes que actúa como inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI). [123] Fue desarrollado por primera vez en la década de 1960 por un equipo de Boehringer Ingelheim. [124] El MDPV siguió siendo un estimulante poco conocido hasta alrededor de 2004, cuando se informó que se vendía como droga de diseño . Los productos etiquetados como sales de baño que contenían MDPV se vendían anteriormente como drogas recreativas en gasolineras y tiendas de conveniencia de Estados Unidos, de forma similar a la comercialización de Spice y K2 como incienso. [125] [126]
Se han atribuido incidentes de daño psicológico y físico al uso de MDPV. [127] [128]
La mefedrona es una droga estimulante sintética de las clases de anfetaminas y catinonas . Los nombres en jerga incluyen drone [129] y MCAT. [130] Se informa que se fabrica en China y es químicamente similar a los compuestos de catinona que se encuentran en la planta de khat del este de África . Se presenta en forma de tabletas o polvo, que los usuarios pueden tragar, inhalar o inyectar, produciendo efectos similares a los de la MDMA , las anfetaminas y la cocaína .
La mefedrona se sintetizó por primera vez en 1929, pero no se hizo ampliamente conocida hasta que fue redescubierta en 2003. En 2007, se informó que la mefedrona estaba disponible para la venta en Internet; en 2008, los organismos encargados de hacer cumplir la ley se habían dado cuenta del complejo; y, en 2010, se había informado en la mayor parte de Europa, volviéndose particularmente frecuente en el Reino Unido. La mefedrona fue declarada ilegal por primera vez en Israel en 2008, seguida por Suecia ese mismo año. En 2010, se declaró ilegal en muchos países europeos y, en diciembre de 2010, la UE lo declaró ilegal. En Australia, Nueva Zelanda y Estados Unidos, se considera un análogo de otras drogas ilegales y puede controlarse mediante leyes similares a la Ley Federal Análoga . En septiembre de 2011, Estados Unidos clasificó temporalmente la mefedrona como ilegal, en vigor desde octubre de 2011.
La mefedrona es neurotóxica y tiene potencial de abuso, ejercida predominantemente sobre los terminales de 5-hidroxitriptamina (5-HT), imitando el de la MDMA con la que comparte las mismas sensaciones subjetivas en los abusadores. [131] [132] [133]
La metanfetamina (contratada de la N - metil - alfa - metilfenetilamina ) es un potente psicoestimulante de las clases de fenetilamina y anfetamina que se utiliza para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad ( TDAH ) y la obesidad . [134] [135] [136] La metanfetamina existe como dos enantiómeros , dextrógiro y levógiro . [137] [138] La dextrometanfetamina es un estimulante del SNC más fuerte que la levometanfetamina ; [90] [137] [138] sin embargo, ambos son adictivos y producen los mismos síntomas de toxicidad en dosis altas. [138] Aunque rara vez se prescribe debido a los riesgos potenciales, el clorhidrato de metanfetamina está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (USFDA) con el nombre comercial Desoxyn . [135] De forma recreativa, la metanfetamina se usa para aumentar el deseo sexual , mejorar el estado de ánimo y aumentar la energía , lo que permite a algunos usuarios participar en actividades sexuales de forma continua durante varios días seguidos. [135] [ verificación fallida ] [139] [¿ fuente no confiable? ]
La metanfetamina puede venderse ilícitamente, ya sea como dextrometanfetamina pura o en una mezcla a partes iguales de moléculas diestras y zurdas (es decir, 50% de levometanfetamina y 50% de dextrometanfetamina). [139] Tanto la dextrometanfetamina como la metanfetamina racémica son sustancias controladas de la lista II en los Estados Unidos. [135] Además, la producción, distribución, venta y posesión de metanfetamina está restringida o es ilegal en muchos otros países debido a su inclusión en la lista II del tratado de la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas . [140] [141] Por el contrario, la levometanfetamina es un medicamento de venta libre en los Estados Unidos. [nota 1]
En dosis bajas, la metanfetamina puede provocar un estado de ánimo elevado y aumentar el estado de alerta, la concentración y la energía en personas fatigadas. [90] [135] En dosis más altas, puede inducir psicosis , rabdomiólisis y hemorragia cerebral . [90] [135] Se sabe que la metanfetamina tiene un alto potencial de abuso y adicción . [90] [135] El uso recreativo de metanfetamina puede provocar psicosis o provocar síndrome post-abstinencia , un síndrome de abstinencia que puede persistir durante meses más allá del período de abstinencia típico. [144] A diferencia de la anfetamina y la cocaína , la metanfetamina es neurotóxica para los humanos y daña las neuronas de dopamina y serotonina en el sistema nervioso central (SNC). [134] [136] A diferencia del uso prolongado de anfetamina en dosis recetadas, que puede mejorar ciertas regiones del cerebro en personas con TDAH, existe evidencia de que la metanfetamina causa daño cerebral por el uso prolongado en humanos; [134] [136] este daño incluye cambios adversos en la estructura y función del cerebro, como reducciones en el volumen de materia gris en varias regiones del cerebro y cambios adversos en los marcadores de integridad metabólica. [145] [146] [136] Sin embargo, las dosis de anfetamina recreativa también pueden ser neurotóxicas. [147]
El metilfenidato es un fármaco estimulante que se utiliza a menudo en el tratamiento del TDAH y la narcolepsia y, ocasionalmente, para tratar la obesidad en combinación con restricciones dietéticas y ejercicio. Sus efectos en dosis terapéuticas incluyen mayor concentración, mayor estado de alerta, disminución del apetito, disminución de la necesidad de dormir y disminución de la impulsividad. El metilfenidato no se suele utilizar de forma recreativa, pero cuando se utiliza sus efectos son muy similares a los de las anfetaminas.
El metilfenidato actúa como inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina, bloqueando el transportador de noradrenalina (NET) y el transportador de dopamina (DAT). El metilfenidato tiene una mayor afinidad por el transportador de dopamina que por el transportador de norepinefrina, por lo que sus efectos se deben principalmente a niveles elevados de dopamina causados por la inhibición de la recaptación de dopamina; sin embargo, el aumento de los niveles de norepinefrina también contribuye a varios de los efectos causados por el fármaco.
El metilfenidato se vende bajo varias marcas, incluida Ritalin. Otras versiones incluyen la tableta de larga duración Concerta y el parche transdérmico de larga duración Daytrana.
La cocaína es un SNDRI . La cocaína se elabora a partir de las hojas del arbusto de coca , que crece en las regiones montañosas de países sudamericanos como Bolivia , Colombia y Perú , regiones en las que fue cultivada y utilizada durante siglos principalmente por el pueblo aymara . En Europa, América del Norte y algunas partes de Asia, la forma más común de cocaína es un polvo cristalino de color blanco. La cocaína es un estimulante pero normalmente no se prescribe terapéuticamente por sus propiedades estimulantes, aunque tiene uso clínico como anestésico local, en particular en oftalmología . [148] La mayor parte del consumo de cocaína es recreativo y su potencial de abuso es alto (más alto que el de la anfetamina), por lo que su venta y posesión están estrictamente controladas en la mayoría de las jurisdicciones. También se conocen otras drogas derivadas del tropano relacionadas con la cocaína, como troparil y lometopano, pero no se han vendido ni utilizado ampliamente con fines recreativos. [149]
La nicotina es el componente químico activo del tabaco , que está disponible en muchas formas, incluidos cigarrillos , puros , tabaco de mascar y ayudas para dejar de fumar , como parches de nicotina , chicles de nicotina y cigarrillos electrónicos . La nicotina se utiliza ampliamente en todo el mundo por sus efectos estimulantes y relajantes. La nicotina ejerce sus efectos a través del agonismo de los receptores nicotínicos de acetilcolina , lo que produce múltiples efectos posteriores, como el aumento de la actividad de las neuronas dopaminérgicas en el sistema de recompensa del mesencéfalo , y el acetaldehído, uno de los constituyentes del tabaco, disminuyó la expresión de la monoaminooxidasa en el cerebro. [150] La nicotina es adictiva y crea dependencia. El tabaco, la fuente más común de nicotina, tiene un daño general para el consumidor y para uno mismo con una puntuación de 3 por ciento por debajo de la cocaína y 13 por ciento por encima de las anfetaminas, ubicándose en el sexto lugar entre las más dañinas de las 20 drogas evaluadas, según lo determinado por un análisis de decisión de criterios múltiples. [151]
La fenilpropanolamina (PPA; Accutrim; β-hidroxianfetamina), también conocida como estereoisómeros norefedrina y norpseudoefedrina, es una droga psicoactiva de las clases químicas de fenetilamina y anfetamina que se utiliza como estimulante, descongestionante y agente anoréxico . [152] Se utiliza comúnmente en preparaciones para la tos y el resfriado con y sin receta . En medicina veterinaria , se utiliza para controlar la incontinencia urinaria en perros con los nombres comerciales Propalin y Proin.
En Estados Unidos, el PPA ya no se vende sin receta debido a un posible mayor riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres más jóvenes. Sin embargo, en algunos países de Europa todavía está disponible con receta médica o, a veces, sin receta. En Canadá, se retiró del mercado el 31 de mayo de 2001. [153] En la India, el uso humano del PPA y sus formulaciones se prohibieron el 10 de febrero de 2011. [154]
La lisdexanfetamina (Vyvanse, etc.) es un medicamento de tipo anfetamina que se vende para tratar el TDAH . [155] Sus efectos suelen durar alrededor de 14 horas. [156] La lisdexanfetamina es inactiva por sí sola y se metaboliza en dextroanfetamina en el cuerpo. [56] En consecuencia, tiene un menor potencial de abuso. [56]
La pseudoefedrina es una droga simpaticomimética de las clases químicas de fenetilamina y anfetamina . Puede usarse como descongestionante nasal/sinusal , como estimulante [157] o como agente promotor de la vigilia . [158]
Las sales clorhidrato de pseudoefedrina y sulfato de pseudoefedrina se encuentran en muchas preparaciones de venta libre , ya sea como ingrediente único o (más comúnmente) en combinación con antihistamínicos , guaifenesina , dextrometorfano y/o paracetamol (acetaminofén) u otro AINE (como aspirina o ibuprofeno ). También se utiliza como precursor químico en la producción ilegal de metanfetamina.
El khat es una planta con flores originaria del Cuerno de África y la Península Arábiga . [159] [160]
El khat contiene un alcaloide monoaminollamado catinona , una "cetoanfetamina". Este alcaloide lo dice [ ¿quién? ] para causar excitación, pérdida de apetito y euforia . En 1980, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo clasificó como una droga de abuso que puede producir dependencia psicológica de leve a moderada (menos que el tabaco o el alcohol), [161] aunque la OMS no considera que el khat sea gravemente adictivo. [160] Está prohibido en algunos países, como Estados Unidos, Canadá y Alemania, mientras que su producción, venta y consumo son legales en otros países, incluidos Djibouti , Etiopía , Somalia , Kenia y Yemen . [162]
Modafinil es un medicamento eugeroico , lo que significa que promueve la vigilia y el estado de alerta. Modafinil se vende bajo la marca Provigil, entre otras. Modafinil se usa para tratar la somnolencia diurna excesiva debido a la narcolepsia , el trastorno del sueño por turnos de trabajo o la apnea obstructiva del sueño . Si bien se ha visto un uso no autorizado como un supuesto potenciador cognitivo, la investigación sobre su eficacia para este uso no es concluyente. [163] A pesar de ser un estimulante del SNC, los riesgos de adicción y dependencia del modafinilo se consideran muy bajos. [164] [165] [166] Aunque el modafinilo comparte mecanismos bioquímicos con los fármacos estimulantes, es menos probable que tenga propiedades que mejoren el estado de ánimo . [165] Las similitudes en los efectos con la cafeína no están claramente establecidas. [167] [168] A diferencia de otros estimulantes, el modafinilo no induce una sensación subjetiva de placer o recompensa , que comúnmente se asocia con euforia , una intensa sensación de bienestar. La euforia es un indicador potencial de abuso de drogas , que es el uso compulsivo y excesivo de una sustancia a pesar de las consecuencias adversas. En los ensayos clínicos, el modafinilo no ha mostrado evidencia de potencial de abuso, es por eso que se considera que el modafinilo tiene un bajo riesgo de adicción y dependencia; sin embargo, se recomienda precaución. [169] [170]
Pitolisant es un agonista inverso (antagonista) del autorreceptor de histamina 3 (H 3 ) . Como tal, pitolisant es un medicamento antihistamínico que también pertenece a la clase de estimulantes del SNC. [171] [172] [173] [174] Pitolisant también se considera un medicamento de clase eugeroica , lo que significa que promueve la vigilia y el estado de alerta. Pitolisant es el primer fármaco eugeroico que actúa bloqueando el autorreceptor H 3 . [175] [176] [177]
Se ha demostrado que pitolisant es eficaz y bien tolerado para el tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplexia. [177] [176] [175]
Pitolisant es el único fármaco antinarcoléptico no controlado en Estados Unidos . [175] Ha demostrado un riesgo mínimo de abuso en los estudios. [175] [178]
El bloqueo del autorreceptor de histamina 3 (H 3 ) aumenta la actividad de las neuronas de histamina en el cerebro. Los autorreceptores H 3 regulan la actividad histaminérgica en el sistema nervioso central (y, en menor medida, en el sistema nervioso periférico) inhibiendo la biosíntesis de histamina y su liberación al unirse a la histamina endógena. [179] Al prevenir la unión de la histamina endógena en el H 3 , además de producir una respuesta opuesta a la de la histamina endógena en el receptor (agonismo inverso), el pitolisant mejora la actividad histaminérgica en el cerebro. [180]
Los estimulantes mejoran la actividad de los sistemas nerviosos central y periférico . Los efectos comunes pueden incluir un aumento del estado de alerta , conciencia , vigilia , resistencia , productividad y motivación , excitación , locomoción , frecuencia cardíaca y presión arterial , y una disminución del deseo de comer y dormir . El uso de estimulantes puede hacer que el cuerpo reduzca significativamente la producción de sustancias químicas naturales que cumplen funciones similares. Hasta que el cuerpo restablezca su estado normal, una vez que el efecto del estimulante ingerido ha desaparecido, el usuario puede sentirse deprimido, letárgico, confundido y miserable. Esto se conoce como " caída " y puede provocar la reutilización del estimulante.
Es común el abuso de estimulantes del sistema nervioso central (SNC). La adicción a algunos estimulantes del SNC puede provocar rápidamente un deterioro médico , psiquiátrico y psicosocial . Puede producirse tolerancia , dependencia y sensibilización a las drogas , así como un síndrome de abstinencia . [181] Se pueden detectar estimulantes en modelos de autoadministración y discriminación animal que tienen alta sensibilidad aunque baja especificidad. [182] La investigación sobre un protocolo de autoadministración de proporción progresiva ha encontrado que la anfetamina, el metilfenidato, el modafinilo, la cocaína y la nicotina tienen un punto de ruptura más alto que el placebo, que aumenta con la dosis que indica efectos de refuerzo. [183] Un protocolo de autoadministración de proporción progresiva es una forma de probar cuánto quiere un animal o un ser humano un medicamento al obligarlo a realizar una determinada acción (como presionar una palanca o pinchar un dispositivo nasal) para obtener el medicamento. El número de acciones necesarias para conseguir la droga aumenta cada vez, por lo que cada vez es más difícil conseguirla. El mayor número de acciones que el animal o el humano está dispuesto a realizar para conseguir la droga se denomina punto de ruptura. Cuanto más alto es el punto de ruptura, más desea la droga el animal o el ser humano. A diferencia de los estimulantes clásicos como la anfetamina, los efectos del modafinilo dependen de lo que los animales o los humanos tengan que hacer después de tomar la droga. Si tienen que realizar una tarea de rendimiento, como resolver un rompecabezas o recordar algo, el modafinilo les hace trabajar más duro que el placebo, y los sujetos querían autoadministrarse modafinilo. Pero si tenían que hacer una tarea de relajación, como escuchar música o mirar un vídeo, los sujetos no querían autoadministrarse modafinilo. Esto sugiere que el modafinilo es más gratificante cuando ayuda a los animales o a los humanos a hacer algo mejor o más rápido, especialmente teniendo en cuenta que las personas no suelen abusar del modafinilo ni depender de él, a diferencia de otros estimulantes. [183]
Los tratamientos psicosociales, como el manejo de contingencias , han demostrado una mayor efectividad cuando se agregan al tratamiento habitual que consiste en asesoramiento y/o manejo de casos. Esto se demuestra con una disminución de las tasas de abandono y un alargamiento de los períodos de abstinencia. [184]
La presencia de estimulantes en el cuerpo puede comprobarse mediante diversos procedimientos. El suero y la orina son las fuentes comunes de material de prueba, aunque a veces se utiliza saliva. Las pruebas más utilizadas incluyen cromatografía, ensayo inmunológico y espectrometría de masas. [185]
Un conocido libro de texto sobre tratamientos físicos describió que los estimulantes tienen un "valor limitado en la depresión" porque la euforia que inducen desaparece rápidamente y "el paciente retrocede" (Sargant y Slater 1944).
Las anfetaminas sustituidas, que también se denominan alcaloides fenilpropilamino, son un grupo diverso de compuestos que contienen nitrógeno que presentan una columna vertebral de fenetilamina con un grupo metilo en la posición α con respecto al nitrógeno (Figura 1).
Innumerables variaciones en las sustituciones de grupos funcionales han dado lugar a una colección de drogas sintéticas con diversas propiedades farmacológicas como estimulantes, empatógenos y alucinógenos [3].
... Más allá de la (1
R
, 2
S
) -efedrina y (1
S
, 2
S
) -pseudoefedrina, muchas otras anfetaminas sustituidas tienen importantes aplicaciones farmacéuticas.
La estereoquímica en el carbono α es a menudo un determinante clave de la actividad farmacológica, siendo los enantiómeros (
S
) más potentes.
Por ejemplo, la (
S
)-anfetamina, comúnmente conocida como d-anfetamina o dextroanfetamina, muestra una actividad psicoestimulante cinco veces mayor en comparación con su isómero (
R
) [78].
La mayoría de estas moléculas se producen exclusivamente mediante síntesis químicas y muchas de ellas se prescriben ampliamente en la medicina moderna.
Por ejemplo, la (
S
)-anfetamina (Figura 4b), un ingrediente clave de Adderall y Dexedrine, se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) [79].
...
[Figura 4](b) Ejemplos de anfetaminas sustituidas sintéticas y de importancia farmacéutica.
La fenilisopropilamina no sustituida más simple, el 1-fenil-2-aminopropano o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para los alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39).
Las anfetaminas y la cafeína son estimulantes que aumentan el estado de alerta, mejoran la concentración, disminuyen el tiempo de reacción y retrasan la fatiga, lo que permite una mayor intensidad y duración del entrenamiento...
Efectos fisiológicos y de rendimiento
• Las anfetaminas aumentan la liberación de dopamina/norepinefrina e inhiben su recaptación. , lo que conduce a la estimulación del sistema nervioso central (SNC)
• Las anfetaminas parecen mejorar el rendimiento deportivo en condiciones anaeróbicas 39 40
• Mejor tiempo de reacción
• Aumento de la fuerza muscular y retraso de la fatiga muscular
• Aumento de la aceleración
• Aumento del estado de alerta y atención a la tarea
Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en individuos con TDAH como en sujetos normales... ahora se cree que la dopamina y la norepinefrina, pero no la serotonina, producen los efectos beneficiosos. de estimulantes sobre la memoria de trabajo. En dosis abusivas (relativamente altas), los estimulantes pueden interferir con la memoria de trabajo y el control cognitivo, como se analizará más adelante. Es importante reconocer, sin embargo, que los estimulantes actúan no sólo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la prominencia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero tediosas... mediante la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina.
El uso indebido de estimulantes parece ocurrir tanto para mejorar el rendimiento como para sus efectos eufóricos, este último relacionado con las propiedades intrínsecas de los estimulantes (p. ej., perfil IR versus ER)...
Aunque son útiles en el tratamiento del TDAH, los estimulantes están controlados II sustancias con un historial de estudios preclínicos y en humanos que muestran una posible posibilidad de abuso.
A diferencia de la cocaína y la anfetamina, la metanfetamina es directamente tóxica para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo.
Los estudios de neuroimagen han revelado que la METH puede causar cambios neurodegenerativos en el cerebro de los adictos humanos (Aron y Paulus, 2007; Chang et al., 2007).
Estas anomalías incluyen disminuciones persistentes en los niveles de transportadores de dopamina (DAT) en la corteza orbitofrontal, la corteza prefrontal dorsolateral y el caudado-putamen (McCann et al., 1998, 2008; Sekine et al., 2003; Volkow et al., 2001a, 2001c).
La densidad de los transportadores de serotonina (5-HTT) también disminuye en el mesencéfalo, caudado, putamen, hipotálamo, tálamo, corteza orbitofrontal, temporal y cingulada de individuos dependientes de METH (Sekine et al., 2006)...
Neuropsicológico Los estudios han detectado déficits en la atención, la memoria de trabajo y la toma de decisiones en adictos crónicos a METH...
Existe evidencia convincente de que las consecuencias neuropsiquiátricas negativas del abuso de METH se deben, al menos en parte, a cambios neuropatológicos en el cerebro inducidos por las drogas. de estos individuos expuestos a METH...
Los estudios de imágenes por resonancia magnética estructural (MRI) en adictos a METH han revelado cambios morfológicos sustanciales en sus cerebros.
Estos incluyen la pérdida de materia gris en las cortezas cingulada, límbica y paralímbica, una contracción significativa de los hipocampos y la hipertrofia de la sustancia blanca (Thompson et al., 2004).
Además, los cerebros de los consumidores de METH muestran evidencia de hiperintensidades en la materia blanca (Bae et al., 2006; Ernst et al., 2000), disminuciones en el marcador neuronal N-acetilaspartato (Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007), reducciones en un marcador de integridad metabólica, la creatina (Sekine et al., 2002) y aumentos en un marcador de activación glial, mioinositol (Chang et al., 2002; Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007). al., 2007; Yen et al., 1994).
Los niveles elevados de colina, que son indicativos de una mayor síntesis y renovación de la membrana celular, también son evidentes en la materia gris frontal de los consumidores de METH (Ernst et al., 2000; Salo et al., 2007; Taylor et al., 2007).
Descongestionantes nasales tópicos: (i) Para productos que contienen levmetanfetamina identificados en 341.20(b)(1) cuando se usan en forma de dosificación inhalada.
El producto libera en cada 800 mililitros de aire de 0,04 a 0,150 miligramos de levmetanfetamina.
(Libro electrónico gratuito)
{{cite web}}: Mantenimiento CS1: URL no apta ( enlace ){{cite web}}: Mantenimiento CS1: URL no apta ( enlace )