La metanfetamina [nota 1] (contratada de la N - metilanfetamina ) es un potente estimulante del sistema nervioso central (SNC) que se utiliza principalmente como droga recreativa y, con menor frecuencia, como tratamiento de segunda línea para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la obesidad . [22] La metanfetamina fue descubierta en 1893 y existe como dos enantiómeros : levo-metanfetamina y dextro-metanfetamina. [nota 2] La metanfetamina se refiere propiamente a una sustancia química específica, la base libre racémica , que es una mezcla igual de levometanfetamina y dextrometanfetamina en sus formas de amina pura, pero la sal clorhidrato , comúnmente llamada metanfetamina cristal, se usa ampliamente. La metanfetamina rara vez se prescribe por preocupaciones relacionadas con la neurotoxicidad humana y su potencial para uso recreativo como afrodisíaco y eufórico , entre otras preocupaciones, así como por la disponibilidad de medicamentos sustitutos más seguros con eficacia de tratamiento comparable, como Adderall y Vyvanse . La dextrometanfetamina es un estimulante del SNC más fuerte que la levometanfetamina.
Tanto la metanfetamina racémica como la dextrometanfetamina se trafican y venden ilícitamente debido a su potencial para uso recreativo. La prevalencia más alta del consumo ilegal de metanfetamina se produce en partes de Asia y Oceanía, y en los Estados Unidos, donde la metanfetamina racémica y la dextrometanfetamina están clasificadas como sustancias controladas de la lista II . La levometanfetamina está disponible como medicamento de venta libre (OTC) para su uso como descongestionante nasal inhalado en los Estados Unidos. [nota 3] A nivel internacional, la producción, distribución, venta y posesión de metanfetamina está restringida o prohibida en muchos países, debido a su inclusión en la lista II del tratado de la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas . Si bien la dextrometanfetamina es una droga más potente, la metanfetamina racémica se produce ilícitamente con mayor frecuencia, debido a la relativa facilidad de síntesis y a los límites regulatorios de la disponibilidad de precursores químicos .
En dosis bajas a moderadas, la metanfetamina puede mejorar el estado de ánimo , aumentar el estado de alerta, la concentración y la energía en personas fatigadas, reducir el apetito y promover la pérdida de peso. En dosis muy altas, puede inducir psicosis , degradación del músculo esquelético , convulsiones y hemorragia cerebral . El uso crónico de dosis altas puede precipitar cambios de humor rápidos e impredecibles , psicosis estimulantes (p. ej., paranoia , alucinaciones , delirio y delirios ) y comportamiento violento . De forma recreativa, se ha informado que la capacidad de la metanfetamina para aumentar la energía mejora el estado de ánimo y aumenta el deseo sexual hasta tal punto que los usuarios pueden realizar actividades sexuales de forma continua durante varios días mientras consumen la droga en exceso. [26] Se sabe que la metanfetamina posee un alto riesgo de adicción (es decir, una alta probabilidad de que el uso a largo plazo o en dosis altas conduzca al consumo compulsivo de drogas) y un alto riesgo de dependencia (es decir, una alta probabilidad de que se produzcan síntomas de abstinencia cuando se consume metanfetamina). cesa). La abstinencia de metanfetamina después de un uso intensivo puede provocar un síndrome de abstinencia posaguda , que puede persistir durante meses más allá del período de abstinencia típico. La metanfetamina es neurotóxica para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo humano y, en menor medida, para las neuronas serotoninérgicas en dosis altas. [27] [28] La neurotoxicidad por metanfetamina causa cambios adversos en la estructura y función del cerebro, como reducciones en el volumen de materia gris en varias regiones del cerebro, así como cambios adversos en los marcadores de integridad metabólica. [28]
La metanfetamina pertenece a las clases químicas de fenetilamina sustituida y anfetamina sustituida . Está relacionado con las otras dimetilfenetilaminas como isómero posicional de estos compuestos, que comparten la fórmula química común C 10 H 15 N.
En los Estados Unidos, el clorhidrato de metanfetamina, con el nombre comercial Desoxyn , ha sido aprobado por la FDA para tratar el TDAH y la obesidad tanto en adultos como en niños; [29] [30] sin embargo, la FDA también indica que la utilidad terapéutica limitada de la metanfetamina debe sopesarse frente a los riesgos inherentes asociados con su uso. [29] Para evitar la toxicidad y el riesgo de efectos secundarios, las directrices de la FDA recomiendan una dosis inicial de metanfetamina de 5 a 10 mg/día para el TDAH en adultos y niños mayores de seis años, y se puede aumentar a intervalos semanales de 5 mg. , hasta 25 mg/día, hasta encontrar una respuesta clínica óptima; la dosis eficaz habitual es de alrededor de 20 a 25 mg/día. [6] [29] La metanfetamina a veces se receta sin autorización para la narcolepsia y la hipersomnia idiopática . [31] [32] En los Estados Unidos, la forma levógira de la metanfetamina está disponible en algunos productos descongestionantes nasales de venta libre . [nota 3]
Como la metanfetamina se asocia con un alto potencial de uso indebido, la droga está regulada por la Ley de Sustancias Controladas y figura en la Lista II en los Estados Unidos. [29] El clorhidrato de metanfetamina dispensado en los Estados Unidos debe incluir un recuadro de advertencia sobre su potencial de uso indebido recreativo y responsabilidad por adicción . [29]
Desoxyn y Desoxyn Gradumet son formas farmacéuticas del fármaco. Este último ya no se produce y es una forma de liberación prolongada del fármaco, que aplana la curva del efecto del fármaco al tiempo que lo prolonga. [33]
La metanfetamina se utiliza a menudo de forma recreativa por sus efectos como potente eufórico y estimulante, además de por sus cualidades afrodisíacas . [34]
Según un documental de National Geographic TV sobre la metanfetamina, toda una subcultura conocida como fiesta y juego se basa en la actividad sexual y el consumo de metanfetamina. [34] Los participantes de esta subcultura, que se compone casi en su totalidad de consumidores masculinos homosexuales de metanfetamina, normalmente se reúnen a través de sitios de citas en Internet y tienen relaciones sexuales. [34] Debido a sus fuertes efectos estimulantes y afrodisíacos y su efecto inhibidor sobre la eyaculación , con el uso repetido, estos encuentros sexuales a veces ocurrirán continuamente durante varios días seguidos. [34] El colapso que sigue al uso de metanfetamina de esta manera suele ser grave, con marcada hipersomnia (somnolencia diurna excesiva). [34] La subcultura de fiesta y juego prevalece en las principales ciudades de Estados Unidos, como San Francisco y Nueva York. [34] [35]
La metanfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de trastorno por uso de sustancias , enfermedad cardíaca o agitación o ansiedad severa, o en personas que actualmente experimentan arteriosclerosis , glaucoma , hipertiroidismo o hipertensión severa . [29] La FDA afirma que las personas que han experimentado reacciones de hipersensibilidad a otros estimulantes en el pasado o que actualmente están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa no deben tomar metanfetamina. [29] La FDA también aconseja a las personas con trastorno bipolar , depresión , presión arterial elevada , problemas hepáticos o renales, manía , psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , problemas de tiroides , tics o síndrome de Tourette que controlen sus síntomas mientras toman metanfetamina. [29] Debido al potencial de retraso en el crecimiento, la FDA recomienda controlar la altura y el peso de los niños y adolescentes en crecimiento durante el tratamiento. [29]
Los efectos físicos de la metanfetamina pueden incluir pérdida de apetito , hiperactividad, pupilas dilatadas , enrojecimiento de la piel , sudoración excesiva , aumento de movimiento , sequedad de boca y rechinar de dientes (lo que lleva a " boca de metanfetamina "), dolor de cabeza, latidos cardíacos irregulares (generalmente como latidos cardíacos acelerados o más lentos) . latidos del corazón ), respiración rápida , presión arterial alta , presión arterial baja , temperatura corporal alta , diarrea, estreñimiento, visión borrosa , mareos , espasmos , entumecimiento , temblores , piel seca, acné y apariencia pálida . [29] [37] Los consumidores de metanfetamina a largo plazo pueden tener llagas en la piel; [38] [39] estos pueden ser causados por rascarse debido a la picazón o la creencia de que los insectos se arrastran debajo de su piel, [38] y el daño se ve agravado por una mala alimentación e higiene. [39] Se han informado numerosas muertes relacionadas con sobredosis de metanfetamina. [40] [41]
Los consumidores y adictos a la metanfetamina pueden perder los dientes con una rapidez anormal, independientemente de la vía de administración, debido a una afección conocida informalmente como boca de metanfetamina . [42] La afección es generalmente más grave en los usuarios que se inyectan la droga, en lugar de tragarla, fumarla o inhalarla. [42] Según la Asociación Dental Americana , la boca de metanfetamina "probablemente es causada por una combinación de cambios psicológicos y fisiológicos inducidos por las drogas que resultan en xerostomía (boca seca), períodos prolongados de mala higiene bucal , consumo frecuente de bebidas carbonatadas altas en calorías bebidas alcohólicas y bruxismo (rechinar y apretar los dientes)". [42] [43] Como la boca seca también es un efecto secundario común de otros estimulantes, que no se sabe que contribuyan a la caries dental grave, muchos investigadores sugieren que la caries dental asociada a la metanfetamina se debe más a otras opciones de los usuarios. Sugieren que el efecto secundario ha sido exagerado y estilizado para crear un estereotipo de los usuarios actuales como disuasión para los nuevos. [30]
Se encontró que el uso de metanfetamina estaba relacionado con una mayor frecuencia de relaciones sexuales sin protección tanto en personas VIH positivas como en parejas casuales desconocidas, una asociación más pronunciada en participantes VIH positivos. [44] Estos hallazgos sugieren que el uso de metanfetamina y la participación en relaciones sexuales anales sin protección son conductas de riesgo concurrentes, conductas que potencialmente aumentan el riesgo de transmisión del VIH entre hombres homosexuales y bisexuales. [44] El uso de metanfetamina permite a los usuarios de ambos sexos participar en una actividad sexual prolongada, lo que puede causar llagas y abrasiones genitales, así como priapismo en los hombres. [29] [45] La metanfetamina también puede causar llagas y abrasiones en la boca a través del bruxismo , lo que aumenta el riesgo de infección de transmisión sexual. [29] [45]
Además de la transmisión sexual del VIH, también puede transmitirse entre usuarios que comparten una misma aguja . [46] El nivel de uso compartido de agujas entre los consumidores de metanfetamina es similar al de otros usuarios de drogas inyectables. [46]
Los efectos psicológicos de la metanfetamina pueden incluir euforia , disforia , cambios en la libido , estado de alerta , aprensión y concentración , disminución de la sensación de fatiga, insomnio o vigilia , confianza en uno mismo , sociabilidad, irritabilidad, inquietud, grandiosidad y conductas repetitivas y obsesivas . [29] [37] [ 47] Una característica peculiar de la metanfetamina y los estimulantes relacionados es la actividad repetitiva persistente y no dirigida a un objetivo. [48] El consumo de metanfetamina también tiene una alta asociación con ansiedad , depresión , psicosis por anfetamina , suicidio y conductas violentas. [49] [50]
La metanfetamina es directamente neurotóxica para las neuronas dopaminérgicas tanto en animales de laboratorio como en humanos. [27] [28] La excitotoxicidad , el estrés oxidativo , el compromiso metabólico, la disfunción del UPS, la nitración de proteínas, el estrés del retículo endoplásmico , la expresión de p53 y otros procesos contribuyeron a esta neurotoxicidad. [54] [55] [56] En línea con su neurotoxicidad dopaminérgica, el uso de metanfetamina se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson . [57] Además de su neurotoxicidad dopaminérgica, una revisión de la evidencia en humanos indicó que el uso de altas dosis de metanfetamina también puede ser neurotóxico para las neuronas serotoninérgicas . [28] Se ha demostrado que una temperatura central alta se correlaciona con un aumento de los efectos neurotóxicos de la metanfetamina. [58] La abstinencia de metanfetamina en personas dependientes puede provocar una abstinencia posaguda que persiste meses más allá del período de abstinencia típico. [56]
Los estudios de imágenes por resonancia magnética en consumidores humanos de metanfetamina también han encontrado evidencia de neurodegeneración o cambios neuroplásticos adversos en la estructura y función del cerebro. [28] En particular, la metanfetamina parece causar hiperintensidad e hipertrofia de la sustancia blanca , marcada contracción del hipocampo y reducción de la materia gris en la corteza cingulada , la corteza límbica y la corteza paralímbica en consumidores recreativos de metanfetamina. [28] Además, la evidencia sugiere que se producen cambios adversos en el nivel de biomarcadores de integridad y síntesis metabólica en los usuarios recreativos, como una reducción en los niveles de N -acetilaspartato y creatina y niveles elevados de colina y mioinositol . [28]
Se ha demostrado que la metanfetamina activa TAAR1 en los astrocitos humanos y, como resultado, genera cAMP . [57] La activación de TAAR1 localizado en astrocitos parece funcionar como un mecanismo por el cual la metanfetamina atenúa los niveles de EAAT2 (SLC1A2) unidos a la membrana y la función en estas células. [57]
La metanfetamina se une y activa ambos subtipos de receptores sigma , σ 1 y σ 2 , con afinidad micromolar. [53] [59] La activación del receptor sigma puede promover la neurotoxicidad inducida por metanfetamina al facilitar la hipertermia , aumentar la síntesis y liberación de dopamina, influir en la activación microglial y modular las cascadas de señalización apoptótica y la formación de especies reactivas de oxígeno. [53] [59]
Los modelos actuales de adicción por consumo crónico de drogas implican alteraciones en la expresión genética en ciertas partes del cerebro, particularmente en el núcleo accumbens . [70] [71] Los factores de transcripción más importantes [nota 4] que producen estas alteraciones son ΔFosB , la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NFκB ). [71] ΔFosB juega un papel crucial en el desarrollo de las adicciones a las drogas, ya que su sobreexpresión en las neuronas espinosas medias de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente [nota 5] para la mayoría de las adaptaciones neuronales y de comportamiento que surgen de la adicción. [61] [71] [73] Una vez que ΔFosB se sobreexpresa lo suficiente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más grave con mayores aumentos en la expresión de ΔFosB. [61] [73] Se ha implicado en adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [71] [73] [74] [75] [76]
ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima histona metiltransferasa , se oponen directamente a la inducción de ΔFosB en el núcleo accumbens (es decir, se oponen a los aumentos en su expresión). [61] [71] [77] La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear completamente muchas de las alteraciones neuronales y de comportamiento observadas en el uso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [71] ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. [71] [74] [78] Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. [71] [74] ΔFosB es el factor más importante involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por las anfetaminas , que son conductas sexuales compulsivas que resultan de una actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. [nota 6] [74] [79] Estas adicciones sexuales (es decir, conductas sexuales compulsivas inducidas por drogas) están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman drogas dopaminérgicas , como anfetamina o metanfetamina. [74] [78] [79]
La adicción a la metanfetamina es persistente para muchas personas, y el 61% de las personas tratadas por adicción recaen en el plazo de un año. [80] Aproximadamente la mitad de las personas con adicción a la metanfetamina continúan consumiéndola durante un período de diez años, mientras que la otra mitad reduce su uso aproximadamente entre uno y cuatro años después del uso inicial. [81]
La frecuente persistencia de la adicción sugiere que pueden ocurrir cambios duraderos en la expresión genética en regiones particulares del cerebro, y pueden contribuir de manera importante al fenotipo de adicción. En 2014, se descubrió que los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel crucial a la hora de impulsar cambios duraderos en la expresión genética en el cerebro. [82]
Una revisión de 2015 [83] resumió una serie de estudios sobre el uso crónico de metanfetamina en roedores. Se observaron alteraciones epigenéticas en las vías de recompensa del cerebro , incluidas áreas como el área tegmental ventral , el núcleo accumbens y el estriado dorsal , el hipocampo y la corteza prefrontal . El uso crónico de metanfetamina provocó acetilaciones, desacetilaciones y metilaciones de histonas específicas de genes . También se observaron metilaciones de ADN específicas de genes en regiones particulares del cerebro. Las diversas alteraciones epigenéticas provocaron regulaciones negativas o positivas de genes específicos importantes en la adicción. Por ejemplo, el uso crónico de metanfetamina provocó la metilación de la lisina en la posición 4 de la histona 3 ubicada en los promotores de los genes c-fos y del receptor de quimiocina CC 2 (ccr2) , activando esos genes en el núcleo accumbens (NAc). [83] Es bien sabido que c-fos es importante en la adicción . [84] El gen ccr2 también es importante en la adicción, ya que la inactivación mutacional de este gen perjudica la adicción. [83]
En ratas adictas a la metanfetamina, la regulación epigenética a través de la acetilación reducida de histonas, en las neuronas del cuerpo estriado del cerebro, provocó una transcripción reducida de los receptores de glutamato . [85] Los receptores de glutamato desempeñan un papel importante en la regulación de los efectos reforzadores del uso indebido de drogas ilícitas. [86]
La administración de metanfetamina a roedores provoca daños en el ADN de su cerebro, particularmente en la región del núcleo accumbens . [87] [88] Durante la reparación de dichos daños en el ADN, pueden ocurrir alteraciones persistentes de la cromatina, como en la metilación del ADN o la acetilación o metilación de histonas en los sitios de reparación. [89] Estas alteraciones pueden ser cicatrices epigenéticas en la cromatina que contribuyen a los cambios epigenéticos persistentes que se encuentran en la adicción a la metanfetamina.
Una revisión sistemática y un metanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraron 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a anfetamina, metanfetamina o cocaína encontraron que la terapia combinada con manejo de contingencias y enfoque de refuerzo comunitario tenía la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad ( es decir, la tasa de deserción más baja). [90] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo-conductual , programas de 12 pasos , terapias no contingentes basadas en recompensas, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que involucran estas. [90]
En diciembre de 2019 [actualizar], no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a la metanfetamina. [91] [92] [93] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a las anfetaminas y las metanfetaminas; [92] sólo encontró pruebas poco sólidas de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. [92] Hubo evidencia de fuerza baja a moderada de que no hubo beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en los ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . [92] [ se necesita verificación ]
Se espera que se desarrolle tolerancia con el uso regular de metanfetamina y, cuando se usa de forma recreativa, esta tolerancia se desarrolla rápidamente. [94] [95] En los consumidores dependientes, los síntomas de abstinencia se correlacionan positivamente con el nivel de tolerancia a las drogas. [96] La depresión por abstinencia de metanfetamina dura más y es más grave que la de la abstinencia de cocaína . [97]
Según la actual revisión Cochrane sobre la dependencia de drogas y la abstinencia en usuarios recreativos de metanfetamina, "cuando los consumidores crónicos intensivos interrumpen abruptamente el uso [de metanfetamina], muchos informan un síndrome de abstinencia de tiempo limitado que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a su última dosis". [96] Los síntomas de abstinencia en consumidores crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren hasta en el 87,6% de los casos y persisten durante tres a cuatro semanas con una marcada fase de "caída" que ocurre durante la primera semana. [96] Los síntomas de abstinencia de metanfetamina pueden incluir ansiedad, ansia de droga , estado de ánimo disfórico , fatiga , aumento del apetito , aumento o disminución del movimiento , falta de motivación , insomnio o somnolencia y sueños vívidos o lúcidos . [96]
La metanfetamina que está presente en el torrente sanguíneo de la madre puede pasar a través de la placenta al feto y secretarse en la leche materna . [97] Los bebés nacidos de madres que abusan de la metanfetamina pueden experimentar un síndrome de abstinencia neonatal , con síntomas que incluyen patrones anormales de sueño, mala alimentación, temblores e hipertonía . [97] Este síndrome de abstinencia es relativamente leve y solo requiere intervención médica en aproximadamente el 4% de los casos. [97]
A diferencia de otras drogas, los bebés expuestos prenatalmente a la metanfetamina no muestran signos inmediatos de abstinencia. En cambio, los problemas cognitivos y de comportamiento comienzan a surgir cuando los niños llegan a la edad escolar. [98]
Un estudio de cohorte prospectivo de 330 niños mostró que a la edad de 3 años, los niños expuestos a la metanfetamina mostraban una mayor reactividad emocional, así como más signos de ansiedad y depresión; y a la edad de 5 años, los niños mostraron tasas más altas de trastornos de externalización y déficit de atención/hiperactividad . [99]
Una sobredosis de metanfetamina puede provocar una amplia gama de síntomas. [4] [29] Una sobredosis moderada de metanfetamina puede inducir síntomas tales como: ritmo cardíaco anormal , confusión, dificultad y/o dolor al orinar , presión arterial alta o baja, temperatura corporal alta , reflejos hiperactivos y/o hipersensibles. , dolores musculares , agitación severa , respiración rápida , temblores , vacilación al orinar e incapacidad para orinar . [4] [37] Una sobredosis extremadamente grande puede producir síntomas como tormenta adrenérgica , psicosis por metanfetamina , producción de orina sustancialmente reducida o nula , shock cardiogénico , hemorragia cerebral , colapso circulatorio , hiperpía rexia (es decir, temperatura corporal peligrosamente alta), hipertensión pulmonar , insuficiencia renal , degradación muscular rápida , síndrome serotoninérgico y una forma de estereotipia ("pellizcos"). [fuentes 1] Una sobredosis de metanfetamina probablemente también provocará un daño cerebral leve debido a la neurotoxicidad dopaminérgica y serotoninérgica . [103] [28] La muerte por intoxicación por metanfetamina suele estar precedida por convulsiones y coma . [29]
El uso de metanfetamina puede provocar una psicosis estimulante que puede presentarse con una variedad de síntomas (p. ej., paranoia , alucinaciones , delirio y delirios ). [4] [104] Una revisión de la Colaboración Cochrane sobre el tratamiento de la psicosis inducida por el consumo de anfetamina, dextroanfetamina y metanfetamina afirma que alrededor del 5% al 15% de los consumidores no logran recuperarse por completo. [104] [105] La misma revisión afirma que, según al menos un ensayo, los medicamentos antipsicóticos resuelven eficazmente los síntomas de la psicosis aguda por anfetamina. [104] La psicosis por anfetamina también puede desarrollarse ocasionalmente como un efecto secundario emergente del tratamiento. [106]
La sobredosis de metanfetamina es un término diverso. Con frecuencia se refiere a la exageración de los efectos inusuales con características como irritabilidad, agitación, alucinaciones y paranoia. También podría referirse a una autolesión intencional o un desenlace fatal. Los CDC informaron que el número de muertes en los Estados Unidos relacionadas con psicoestimulantes con potencial de abuso fue de 23,837 en 2020 y 32,537 en 2021. [107] Este código de categoría (ICD-10 de T43.6) incluye principalmente metanfetamina, pero también otros estimulantes como como anfetamina y metilfenidato. El mecanismo de muerte en estos casos no aparece en estas estadísticas y es difícil de saber. [108] Algunas muertes se deben a hemorragia intracraneal [109] y algunas muertes son de naturaleza cardiovascular, incluido el edema pulmonar repentino [110] y la fibrilación ventricular. [111]
La intoxicación aguda por metanfetamina se controla en gran medida mediante el tratamiento de los síntomas y los tratamientos pueden incluir inicialmente la administración de carbón activado y sedación . [4] No hay suficiente evidencia sobre la hemodiálisis o la diálisis peritoneal en casos de intoxicación por metanfetamina para determinar su utilidad. [29] La diuresis ácida forzada (p. ej., con vitamina C ) aumentará la excreción de metanfetamina, pero no se recomienda ya que puede aumentar el riesgo de agravar la acidosis o causar convulsiones o rabdomiólisis. [4] La hipertensión presenta un riesgo de hemorragia intracraneal (es decir, sangrado en el cerebro) y, si es grave, generalmente se trata con fentolamina o nitroprusiato intravenoso . [4] La presión arterial a menudo cae gradualmente después de una sedación suficiente con una benzodiazepina y al proporcionar un ambiente calmante. [4]
Los antipsicóticos como el haloperidol son útiles para tratar la agitación y la psicosis por sobredosis de metanfetamina. [112] [113] Los betabloqueantes con propiedades lipófilas y penetración en el SNC, como metoprolol y labetalol , pueden ser útiles para tratar la toxicidad cardiovascular y del SNC. [114] [ verificación fallida ] El labetalol, un bloqueador alfa y beta mixto , es especialmente útil para el tratamiento de la taquicardia y la hipertensión concomitantes inducidas por la metanfetamina. [112] El fenómeno de "estimulación alfa sin oposición" no se ha informado con el uso de betabloqueantes para el tratamiento de la toxicidad de la metanfetamina. [112]
La metanfetamina es metabolizada por la enzima hepática CYP2D6 , por lo que los inhibidores de CYP2D6 prolongarán la vida media de eliminación de la metanfetamina. [115] La metanfetamina también interactúa con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ya que tanto los IMAO como la metanfetamina aumentan las catecolaminas plasmáticas; por lo tanto, el uso simultáneo de ambos es peligroso. [29] La metanfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresivos y también aumentar los efectos de los antidepresivos y otros estimulantes . [29] La metanfetamina puede contrarrestar los efectos de los antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre el sistema cardiovascular y la cognición, respectivamente. [29] El pH del contenido gastrointestinal y de la orina afecta la absorción y excreción de metanfetamina. [29] Específicamente, las sustancias ácidas reducirán la absorción de metanfetamina y aumentarán la excreción urinaria, mientras que las sustancias alcalinas harán lo contrario. [29] Debido al efecto que tiene el pH sobre la absorción, se sabe que los inhibidores de la bomba de protones , que reducen el ácido gástrico , interactúan con la metanfetamina. [29]
La metanfetamina ha sido identificada como un potente agonista completo del receptor 1 asociado a trazas de aminas (TAAR1), un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que regula los sistemas de catecolaminas del cerebro . [116] [117] La activación de TAAR1 aumenta la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e inhibe completamente o invierte la dirección de transporte del transportador de dopamina (DAT), el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT). [116] [118] Cuando la metanfetamina se une a TAAR1, desencadena la fosforilación del transportador a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), lo que finalmente resulta en la internalización o función inversa de los transportadores de monoaminas . [116] [119] También se sabe que la metanfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía de señalización dependiente de Ca2+/proteína quinasa dependiente de calmodulina (CAMK), que a su vez produce un flujo de salida de dopamina. [120] [121] [122] Se ha demostrado que TAAR1 reduce la velocidad de activación de las neuronas mediante la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a la proteína G. [123] [124] [125] La activación de TAAR1 por metanfetamina en astrocitos parece modular negativamente la expresión y función de membrana de EAAT2 , un tipo de transportador de glutamato . [57]
Además de su efecto sobre los transportadores de monoaminas de la membrana plasmática, la metanfetamina inhibe la función de las vesículas sinápticas al inhibir VMAT2 , lo que previene la absorción de monoaminas en las vesículas y promueve su liberación. [126] Esto da como resultado la salida de monoaminas de las vesículas sinápticas hacia el citosol (líquido intracelular) de la neurona presináptica y su posterior liberación hacia la hendidura sináptica por los transportadores fosforilados. [127] Otros transportadores que se sabe que inhibe la metanfetamina son SLC22A3 y SLC22A5 . [126] SLC22A3 es un transportador de monoamina extraneuronal que está presente en los astrocitos, y SLC22A5 es un transportador de carnitina de alta afinidad . [117] [128]
La metanfetamina también es un agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos y de los receptores sigma con mayor afinidad por σ 1 que por σ 2 , e inhibe la monoaminooxidasa A (MAO-A) y la monoaminooxidasa B (MAO-B). [53] [117] [59] La activación del receptor sigma por la metanfetamina puede facilitar sus efectos estimulantes en el sistema nervioso central y promover la neurotoxicidad en el cerebro. [53] [59] La dextrometanfetamina es un psicoestimulante más fuerte , pero la levometanfetamina tiene efectos periféricos más fuertes , una vida media más larga y efectos percibidos más prolongados entre los adictos. [129] [130] [131] En dosis altas, ambos enantiómeros de la metanfetamina pueden inducir estereotipos y psicosis por metanfetamina similares , [130] pero la levometanfetamina tiene efectos psicodinámicos más cortos. [131]
La biodisponibilidad de la metanfetamina es del 67% por vía oral , del 79% por vía intranasal , del 67 al 90% por inhalación ( fumar ) y del 100% por vía intravenosa . [3] [4] [5] Después de la administración oral, la metanfetamina se absorbe bien en el torrente sanguíneo y las concentraciones plasmáticas máximas de metanfetamina se alcanzan aproximadamente entre 3,13 y 6,3 horas después de la ingestión. [132] La metanfetamina también se absorbe bien después de la inhalación y después de la administración intranasal. [4] Debido a la alta lipofilicidad de la metanfetamina debido a su grupo metilo, puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica más rápido que otros estimulantes, donde es más resistente a la degradación por la monoaminooxidasa . [4] [132] [133] El metabolito de la anfetamina alcanza su punto máximo entre 10 y 24 horas. [4] La metanfetamina se excreta por los riñones, y la tasa de excreción en la orina está fuertemente influenciada por el pH urinario. [29] [132] Cuando se toma por vía oral, entre el 30% y el 54% de la dosis se excreta en la orina como metanfetamina y entre el 10% y el 23% como anfetamina. [132] Después de dosis intravenosas, alrededor del 45% se excreta como metanfetamina y el 7% como anfetamina. [132] La vida media de eliminación de la metanfetamina varía entre 5 y 30 horas, pero en la mayoría de los estudios es en promedio de 9 a 12 horas. [4] [3] La vida media de eliminación de la metanfetamina no varía según la vía de administración , pero está sujeta a una variabilidad interindividual sustancial . [3]
CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa , monooxigenasa 3 que contiene flavina , butirato-CoA ligasa y glicina N-aciltransferasa son las enzimas que se sabe que metabolizan la metanfetamina o sus metabolitos en humanos. [fuentes 2] Los metabolitos principales son la anfetamina y la 4-hidroximetanfetamina ; [132] otros metabolitos menores incluyen: 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona , los metabolitos de la anfetamina. [9] [132] [134] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son anfetamina, 4-hidroxianfetamina , [140] 4-hidroxinorefedrina , [141] 4-hidroximetanfetamina , [132] y norefedrina. [142] La metanfetamina es un inhibidor de CYP2D6. [115]
Las principales vías metabólicas implican la parahidroxilación aromática, la alfa y beta alifática, la N-oxidación, la N-desalquilación y la desaminación. [9] [132] [143] Las vías metabólicas conocidas incluyen:
La metanfetamina y la anfetamina a menudo se miden en orina o sangre como parte de una prueba de drogas para deportes, empleo, diagnóstico de intoxicación y análisis forense. [146] [147] [148] [149] Se pueden emplear técnicas quirales para ayudar a distinguir la fuente del fármaco y determinar si se obtuvo de forma ilícita o legal mediante prescripción médica o profármaco. [150] La separación quiral es necesaria para evaluar la posible contribución de la levometanfetamina , que es un ingrediente activo de algunos descongestionantes nasales de venta libre, [nota 3] hacia un resultado positivo de la prueba. [150] [151] [152] Los suplementos dietéticos de zinc pueden enmascarar la presencia de metanfetamina y otras drogas en la orina. [153]
La metanfetamina es un compuesto quiral con dos enantiómeros, dextrometanfetamina y levometanfetamina . A temperatura ambiente, la base libre de la metanfetamina es un líquido transparente e incoloro con un olor característico de las hojas de geranio . [12] Es soluble en éter dietílico y etanol , así como miscible con cloroformo . [12]
Por el contrario, la sal de clorhidrato de metanfetamina es inodoro y tiene un sabor amargo. [12] Tiene un punto de fusión entre 170 y 175 °C (338 y 347 °F) y, a temperatura ambiente, se presenta como cristales blancos o un polvo cristalino blanco . [12] La sal clorhidrato también es fácilmente soluble en etanol y agua. [12] La estructura cristalina de cualquiera de los enantiómeros es monoclínica con un grupo espacial P2 1 ; a 90 K (−183,2 °C; −297,7 °F), tiene parámetros de red a = 7,10 Å , b = 7,29 Å, c = 10,81 Å y β = 97,29°. [154]
Un estudio de 2011 sobre la destrucción de metanfetamina usando lejía mostró que la efectividad está correlacionada con el tiempo de exposición y la concentración. [155] Un estudio de un año de duración (también de 2011) demostró que la metanfetamina en los suelos es un contaminante persistente. [156] En un estudio de 2013 sobre biorreactores en aguas residuales , se descubrió que la metanfetamina se degradaba en gran medida en 30 días bajo exposición a la luz. [157]
La metanfetamina racémica se puede preparar a partir de fenilacetona mediante el método de Leuckart [158] o el de aminación reductiva . [159] En la reacción de Leuckart, un equivalente de fenilacetona se hace reaccionar con dos equivalentes de N -metilformamida para producir la formilamida de la metanfetamina más dióxido de carbono y metilamina como productos secundarios. [159] En esta reacción, se forma un catión iminio como intermedio que se reduce con el segundo equivalente de N -metilformamida . [159] La formilamida intermedia se hidroliza luego en condiciones acuosas ácidas para producir metanfetamina como producto final. [159] Alternativamente, la fenilacetona se puede hacer reaccionar con metilamina en condiciones reductoras para producir metanfetamina. [159]
La anfetamina, descubierta antes que la metanfetamina, fue sintetizada por primera vez en 1887 en Alemania por el químico rumano Lazăr Edeleanu , quien la llamó fenilisopropilamina . [162] [163] Poco después, la metanfetamina fue sintetizada a partir de efedrina en 1893 por el químico japonés Nagai Nagayoshi . [164] Tres décadas más tarde, en 1919, el farmacólogo Akira Ogata sintetizó clorhidrato de metanfetamina mediante la reducción de efedrina utilizando fósforo rojo y yodo . [165]
A partir de 1938, la metanfetamina se comercializó a gran escala en Alemania como medicamento sin receta bajo la marca Pervitin , producida por la compañía farmacéutica Temmler , con sede en Berlín. [166] [167] Fue utilizado por todas las ramas de las fuerzas armadas combinadas del Tercer Reich , por sus efectos estimulantes y para inducir un estado de vigilia prolongado . [168] [169] Pervitin pasó a ser conocido coloquialmente entre las tropas alemanas como " Stuka -Tablets" ( Stuka-Tabletten ) y " Herman-Göring -Pills" ( Hermann-Göring-Pillen ), como una sarcástica alusión a la conocida receta de Göring. adicción a las drogas. Sin embargo, los efectos secundarios, en particular los síntomas de abstinencia, fueron tan graves que el ejército redujo drásticamente su uso en 1940. [170] En 1941, el uso se restringió a la prescripción médica y el ejército controló estrictamente su distribución. Los soldados sólo recibían un par de tabletas a la vez y se les disuadía de usarlas en combate. El historiador Łukasz Kamieński dice:
Un soldado que iba a la batalla en Pervitin generalmente se encontraba incapaz de desempeñarse de manera efectiva durante uno o dos días. Sufriendo una resaca de drogas y pareciendo más un zombi que un gran guerrero, tuvo que recuperarse de los efectos secundarios.
Algunos soldados se volvieron violentos y cometieron crímenes de guerra contra civiles; otros atacaron a sus propios oficiales. [170] Al final de la guerra, se utilizó como parte de un nuevo fármaco: D-IX .
Obetrol , patentado por Obetrol Pharmaceuticals en los años 1950 e indicado para el tratamiento de la obesidad , fue una de las primeras marcas de productos farmacéuticos de metanfetamina. [171] Debido a los efectos psicológicos y estimulantes de la metanfetamina, Obetrol se convirtió en una pastilla de dieta popular en Estados Unidos en las décadas de 1950 y 1960. [171] Finalmente, a medida que se conocieron las propiedades adictivas de la droga, los gobiernos comenzaron a regular estrictamente la producción y distribución de metanfetamina. [163] Por ejemplo, a principios de la década de 1970 en los Estados Unidos, la metanfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la lista II según la Ley de Sustancias Controladas . [172] Actualmente, la metanfetamina se vende con el nombre comercial Desoxyn , marca registrada de la empresa farmacéutica danesa Lundbeck . [173] En enero de 2013, la marca Desoxyn se había vendido a la empresa farmacéutica italiana Recordati. [174]
El Triángulo Dorado (Sudeste Asiático) , específicamente el Estado de Shan , Myanmar, es el principal productor mundial de metanfetamina, ya que la producción se ha desplazado hacia la Yaba y la metanfetamina cristalina, incluso para su exportación a los Estados Unidos y a todo el Asia oriental y sudoriental y el Pacífico. [175]
En cuanto a la aceleración de la producción de drogas sintéticas en la región, se considera que el sindicato chino cantonés Sam Gor , también conocido como The Company, es el principal sindicato criminal internacional responsable de este cambio. [176] Está formado por miembros de cinco tríadas diferentes. Sam Gor está involucrado principalmente en el tráfico de drogas y gana al menos 8 mil millones de dólares al año. [177] Se alega que Sam Gor controla el 40% del mercado de metanfetamina de Asia y el Pacífico, al mismo tiempo que trafica con heroína y ketamina . La organización está activa en una variedad de países, incluidos Myanmar, Tailandia, Nueva Zelanda, Australia, Japón, China y Taiwán. Sam Gor anteriormente producía metanfetamina en el sur de China y ahora se cree que la fabrica principalmente en el Triángulo Dorado , específicamente en el estado de Shan, Myanmar, responsable de gran parte del aumento masivo de metanfetamina cristalina alrededor de 2019. [178] Se entiende que el grupo está encabezado por Tse Chi Lop , un gángster nacido en Guangzhou , China , que también posee pasaporte canadiense.
Liu Zhaohua fue otro individuo involucrado en la producción y tráfico de metanfetamina hasta su arresto en 2005. [179] Se estimó que se produjeron más de 18 toneladas de metanfetamina bajo su dirección. [179]
La producción, distribución, venta y posesión de metanfetamina está restringida o es ilegal en muchas jurisdicciones . [180] [181] La metanfetamina se ha incluido en la lista II del tratado de la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas . [181]
Se ha sugerido, basándose en investigaciones con animales, que el calcitriol, el metabolito activo de la vitamina D , puede proporcionar una protección significativa contra los efectos agotadores de DA y 5-HT de las dosis neurotóxicas de metanfetamina. [182]
Leyenda de la imagen
En humanos, la biodisponibilidad oral de la metanfetamina es aproximadamente del 70 %, pero aumenta al 100 % después de la administración intravenosa (IV) (Ares-Santos et al., 2013).
La metanfetamina, una droga estimulante del sistema nervioso central, es p-hidroxilada por CYP2D6 a p-OH-metanfetamina menos activa.
El término metanfetamina (denominación común internacional: DCI) se relaciona estrictamente con el enantiómero específico (S)-N,α-dimetilbencenoetanamina.
En 1971, la ley estadounidense restringió la METH, aunque hoy en día la METH oral (Ovation Pharmaceuticals) sigue utilizándose en los EE. UU. como tratamiento de segunda línea para una serie de afecciones médicas, incluido el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y obesidad refractaria [3].
Descongestionantes nasales tópicos: (i) Para productos que contienen levmetanfetamina identificados en 341.20(b)(1) cuando se usan en una forma de dosificación inhalada.
El producto libera en cada 800 mililitros de aire de 0,04 a 0,150 miligramos de levmetanfetamina.
Los estudios de neuroimagen han revelado que la METH puede causar cambios neurodegenerativos en el cerebro de los adictos humanos (Aron y Paulus, 2007; Chang et al., 2007).
Estas anomalías incluyen disminuciones persistentes en los niveles de transportadores de dopamina (DAT) en la corteza orbitofrontal, la corteza prefrontal dorsolateral y el caudado-putamen (McCann et al., 1998, 2008; Sekine et al., 2003; Volkow et al., 2001a, 2001c).
La densidad de los transportadores de serotonina (5-HTT) también disminuye en el mesencéfalo, caudado, putamen, hipotálamo, tálamo, corteza orbitofrontal, temporal y cingulada de individuos dependientes de METH (Sekine et al., 2006)...
Neuropsicológico Los estudios han detectado déficits en la atención, la memoria de trabajo y la toma de decisiones en adictos crónicos a METH...
Existe evidencia convincente de que las consecuencias neuropsiquiátricas negativas del abuso de METH se deben, al menos en parte, a cambios neuropatológicos en el cerebro inducidos por las drogas. de estos individuos expuestos a METH...
Los estudios de imágenes por resonancia magnética estructural (MRI) en adictos a METH han revelado cambios morfológicos sustanciales en sus cerebros.
Estos incluyen la pérdida de materia gris en las cortezas cingulada, límbica y paralímbica, una contracción significativa de los hipocampos y la hipertrofia de la sustancia blanca (Thompson et al., 2004).
Además, los cerebros de los consumidores de METH muestran evidencia de hiperintensidades en la materia blanca (Bae et al., 2006; Ernst et al., 2000), disminuciones en el marcador neuronal N-acetilaspartato (Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007), reducciones en un marcador de integridad metabólica, la creatina (Sekine et al., 2002) y aumentos en un marcador de activación glial, mioinositol (Chang et al., 2002; Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007). al., 2007; Yen et al., 1994).
Los niveles elevados de colina, que son indicativos de una mayor síntesis y renovación de la membrana celular, también son evidentes en la materia gris frontal de los consumidores de METH (Ernst et al., 2000; Salo et al., 2007; Taylor et al., 2007).
La glía (incluidos astrocitos, microglía y oligodendrocitos), que constituye la mayoría de las células del cerebro, tiene muchos de los mismos receptores que las neuronas, secreta neurotransmisores y factores neurotróficos y neuroinflamatorios, controla la eliminación de neurotransmisores de las hendiduras sinápticas y Están íntimamente involucrados en la plasticidad sináptica. A pesar de su prevalencia y espectro de funciones, la apreciación de su potencial importancia general ha sido difícil de alcanzar desde su identificación a mediados del siglo XIX, y sólo hace relativamente poco tiempo que se han ganado el debido respeto. Este desarrollo de la apreciación se ha visto alimentado por la creciente conciencia de que las drogas de abuso, incluidos los psicoestimulantes, afectan la actividad glial y, a su vez, se ha descubierto que la actividad glial modula los efectos de los psicoestimulantes.
En conjunto, estos procesos patológicos contribuyen a la neurotoxicidad (p. ej., aumento de la permeabilidad de la BHE, inflamación, degeneración neuronal, muerte celular) y deterioros neuropsiquiátricos (p. ej., déficits cognitivos, trastornos del estado de ánimo)
Los receptores σ parecen desempeñar un papel importante en muchos de los efectos de METH.
Están presentes en los órganos que median las acciones de METH (por ejemplo, cerebro, corazón, pulmones) [5].
En el cerebro, METH actúa principalmente sobre el sistema dopaminérgico para causar efectos estimulantes del aparato locomotor agudo, sensibilización subcrónica y neurotóxicos.
Los receptores σ están presentes en las neuronas dopaminérgicas y su activación estimula la síntesis y liberación de dopamina [11-13].
Los receptores σ-2 modulan la DAT y la liberación de dopamina a través de los sistemas de proteína quinasa C (PKC) y Ca2+-calmodulina [14].
Se ha demostrado que los antagonistas y antisentido del receptor σ-1 bloquean los efectos estimulantes del aparato locomotor agudo de la METH [4].
Se ha demostrado que la administración repetida o autoadministración de METH regula positivamente la proteína del receptor σ-1 y el ARNm en varias regiones del cerebro, incluida la sustancia negra, la corteza frontal, el cerebelo, el mesencéfalo y el hipocampo [15, 16].
Además, los antagonistas del receptor σ... previenen el desarrollo de sensibilización conductual a METH [17, 18].
...
Se ha demostrado que los agonistas de los receptores σ facilitan la liberación de dopamina, a través de los receptores σ-1 y σ-2 [11-14].
La sobreexpresión de TAAR1 disminuyó significativamente los niveles de EAAT-2 y la eliminación de glutamato... El tratamiento con METH activó TAAR1, lo que provocó cAMP intracelular en astrocitos humanos y moduló la capacidad de eliminación de glutamato.
Además, las alteraciones moleculares en los niveles de los astrocitos TAAR1 corresponden a cambios en los niveles y la función de los astrocitos EAAT-2.
TAAR1 se localiza en gran medida en los compartimentos intracelulares tanto en neuronas (Miller, 2011), en células gliales (Cisneros y Ghorpade, 2014) como en tejidos periféricos (Grandy, 2007)
A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción.
... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal a las drogas, así como las recompensas naturales y promueve la autoadministración de drogas, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo. Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida al fármaco, reprime c-Fos y contribuye al cambio molecular mediante el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado crónico de tratamiento con fármacos.
41
.
... Además, cada vez hay más pruebas de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos de adicción en toda la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.
Trastorno por uso de sustancias: término diagnóstico de la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al uso recurrente de alcohol u otras drogas que causa un deterioro clínica y funcionalmente significativo, como problemas de salud. , discapacidad e incumplimiento de responsabilidades importantes en el trabajo, la escuela o el hogar.
Dependiendo del nivel de gravedad, este trastorno se clasifica en leve, moderado o grave.
Adicción: Término utilizado para indicar la etapa crónica más grave del trastorno por uso de sustancias, en la que hay una pérdida sustancial de autocontrol, como lo indica el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de consumirlas.
En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de la clasificación de trastorno grave por consumo de sustancias.
[Los psicoestimulantes] aumentan los niveles de AMPc en el cuerpo estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos.
Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, la proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación de genes.
Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y
c-fos
, en respuesta a la exposición a psicoestimulantes.
ΔFosB también está regulado positivamente por tratamientos psicoestimulantes crónicos y se sabe que activa ciertos genes (p. ej., cdk5) y reprime otros (p. ej.,
c-fos
), donde recluta HDAC1 como correpresor.
... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la [señalización] glutamatérgica desde la corteza prefrontal a la NAc.
La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2+ en los elementos postsinápticos de NAc donde activa la señalización de CaMK (proteína quinasas de calcio/calmodulina), que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.
La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica.
La NAc integra información procesada sobre el entorno procedente de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (PFC), así como proyecciones de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo.
Estudios anteriores han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrativo.
Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas del hipocampo a la NAc y al mismo tiempo deprime las sinapsis de PFC (Goto y Grace, 2005).
También se demostró que lo contrario era cierto;
La estimulación en PFC potencia las sinapsis PFC-NAc pero deprime las sinapsis hipocámpica-NAc.
A la luz de la nueva evidencia funcional de la cotransmisión de dopamina/glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), nuevos experimentos de la función NAc tendrán que probar si las entradas glutamatérgicas del mesencéfalo sesgan o filtran las entradas límbicas o corticales para guiar el comportamiento dirigido a objetivos.
La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de las neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral".
La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover el flujo de salida desde las terminales sinápticas.
... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único delta FosB, que desempeña un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestro que gobiernan esta plasticidad estructural.
... ΔFosB también reprime la expresión de G9a, lo que lleva a una reducción de la metilación represiva de histonas en el gen cdk5.
El resultado neto es la activación genética y el aumento de la expresión de CDK5.
... Por el contrario, ΔFosB se une al gen
c-fos
y recluta varios correpresores, incluidos HDAC1 (histona desacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuina 1).
... El resultado neto es la represión del gen
c-fos
.
Las isoformas ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica al fármaco debido a sus vidas medias extraordinariamente largas.
... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición al fármaco.
... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB ... Por el contrario, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen
c-Fos
se produce en conjunto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represivas, como una histona metiltransferasa represiva.
Evidencia reciente ha demostrado que ΔFosB también reprime el gen
c-fos
que ayuda a crear el interruptor molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de una exposición aguda a un fármaco hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de una exposición crónica a un fármaco.
ΔFosB se ha relacionado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante dominante negativo de JunD que antagoniza ΔFosB y otras actividades transcripcionales mediadas por AP-1, en la NAc o el OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a los medicamentos
14,22–24
.
Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas.
ΔFosB también se induce en NAc MSN de tipo D1 mediante el consumo crónico de varias recompensas naturales, incluida la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y correr, donde promueve ese consumo
14,26–30
.
Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos adictivos.
ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción tras la exposición repetida a drogas.
De manera similar al enriquecimiento ambiental, los estudios han encontrado que el ejercicio reduce la autoadministración y la recaída en el abuso de drogas (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010).
También existe cierta evidencia de que estos hallazgos preclínicos se trasladan a poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y la recaída en fumadores abstinentes (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), y un programa de recuperación de drogas ha tenido éxito en los participantes. que entrenan y compiten en un maratón como parte del programa (Butler, 2005).
... En los seres humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización a incentivos se ha puesto de relieve recientemente mediante la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos.
Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por la medicación (o compulsivo) en la participación en recompensas no relacionadas con las drogas, como el juego, las compras o el sexo (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en la NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual.
Pitchers y colegas (2010) informaron que se demostró que la experiencia sexual causa acumulación de DeltaFosB en varias regiones del cerebro límbico, incluidas NAc, corteza prefrontal medial, VTA, caudado y putamen, pero no en el núcleo preóptico medial.
... estos hallazgos respaldan un papel fundamental para la expresión de DeltaFosB en la NAc en los efectos de refuerzo del comportamiento sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual.
... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de conductas aberrantes que implican una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en los circuitos de recompensa del cerebro.
Las drogas de abuso inducen neuroplasticidad en la vía de recompensa natural, específicamente en el núcleo accumbens (NAc), lo que provoca el desarrollo y la expresión de conductas adictivas.
... En conjunto, estos hallazgos demuestran que las drogas de abuso y las conductas de recompensa natural actúan sobre mecanismos moleculares y celulares comunes de plasticidad que controlan la vulnerabilidad a la adicción a las drogas, y que esta mayor vulnerabilidad está mediada por ΔFosB y sus objetivos transcripcionales posteriores.
... El comportamiento sexual es muy gratificante (Tenk et al., 2009), y la experiencia sexual provoca comportamientos sensibilizados relacionados con las drogas, incluida la sensibilización cruzada a la actividad locomotora inducida por anfetamina (Amph) (Bradley y Meisel, 2001; Pitchers et al. ., 2010a) y recompensa Amph mejorada (Pitchers et al., 2010a).
Además, la experiencia sexual induce una plasticidad neuronal en la NAc similar a la inducida por la exposición a psicoestimulantes, incluido un aumento de la densidad de la columna dendrítica (Meisel y Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), un tráfico alterado del receptor de glutamato y una disminución de la fuerza sináptica en la corteza prefrontal. -Neuronas de capa de NAc que responden (Pitchers et al., 2012).
Finalmente, se descubrió que los períodos de abstinencia de la experiencia sexual eran críticos para mejorar la recompensa de Amph, la espinogénesis de NAc (Pitchers et al., 2010a) y el tráfico de receptores de glutamato (Pitchers et al., 2012).
Estos hallazgos sugieren que las experiencias de recompensa naturales y farmacológicas comparten mecanismos comunes de plasticidad neuronal.
A pesar de los esfuerzos concertados para identificar una farmacoterapia para el tratamiento de los trastornos por uso de estimulantes, no se han aprobado medicamentos ampliamente eficaces.
La prevalencia de este síndrome de abstinencia es extremadamente común (Cantwell 1998; Gossop 1982) y el 87,6% de 647 personas con dependencia de anfetaminas informaron seis o más signos de abstinencia de anfetamina enumerados en el DSM cuando la droga no está disponible (Schuckit 1999) ... Los síntomas de abstinencia generalmente se presentan dentro de las 24 horas posteriores al último uso de anfetamina, con un síndrome de abstinencia que involucra dos fases generales que pueden durar 3 semanas o más.
La primera fase de este síndrome es el "crash" inicial que se resuelve en aproximadamente una semana (Gossop 1982;McGregor 2005)
A diferencia de la cocaína y la anfetamina, la metanfetamina es directamente tóxica para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo.
Una minoría de personas que consumen anfetaminas desarrollan una psicosis en toda regla que requiere atención en departamentos de emergencia u hospitales psiquiátricos.
En tales casos, los síntomas de la psicosis por anfetamina comúnmente incluyen delirios paranoicos y persecutorios, así como alucinaciones auditivas y visuales en presencia de agitación extrema.
Lo más común (alrededor del 18%) es que los consumidores frecuentes de anfetaminas informen síntomas psicóticos que son subclínicos y que no requieren intervención de alta intensidad...
Alrededor del 5 al 15% de los consumidores que desarrollan una psicosis por anfetaminas no logran recuperarse por completo. (Hofmann 1983)...
Los hallazgos de un ensayo indican que el uso de medicamentos antipsicóticos resuelve eficazmente los síntomas de la psicosis aguda por anfetamina.
AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que se asocia con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico de DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al. ., 2012).
AMPH y METH también estimulan la salida de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81].
Estos procesos dependen de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out para PKCβ muestran una disminución del flujo de salida inducido por AMPH que se correlaciona con una locomoción reducida inducida por AMPH [72].
inhibición de la activación debido a una mayor liberación de dopamina;
(b) reducción de las respuestas inhibidoras mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitadores debidos a la desinhibición);
y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.
• activa tónicamente los canales de K(+) rectificadores internos, lo que reduce la frecuencia de activación basal de las neuronas de dopamina (DA) del área tegmental ventral (VTA)
La metanfetamina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y las concentraciones máximas de metanfetamina se producen entre 3,13 y 6,3 horas después de la ingestión.
La metanfetamina también se absorbe bien tras la inhalación y la administración intranasal.
Se distribuye a la mayor parte del cuerpo.
Debido a que la metanfetamina tiene una alta lipofilicidad, se distribuye a través de la barrera hematoencefálica y atraviesa la placenta.
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El sitio principal del metabolismo es el hígado mediante hidroxilación aromática, N-desalquilación y desaminación.
Se han identificado al menos siete metabolitos en la orina, siendo los principales metabolitos la anfetamina (activa) y la 4-hidroximetanfetamina.
Otros metabolitos menores incluyen 4-hidroxianfetamina, norefedrina y 4-hidroxinorefedrina.
La metanfetamina (METH) es un potente estimulante de tipo anfetamina que tiene un alto potencial de abuso y se puede fumar, inhalar, inyectar o tomar por vía oral.
El fármaco tiene una alta solubilidad en lípidos y puede cruzar la barrera hematoencefálica más fácilmente que la anfetamina debido a la adición de un grupo metilo adicional.
La fenilisopropilamina no sustituida más simple, el 1-fenil-2-aminopropano o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para los alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetamina está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavin monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir una hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por la DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por la DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-R y la producción de 1-norefedrina, (2S,1R)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de d-anfetamina.
Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina se produce in vitro mediante la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de su inhibidores en el hombre.
... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación se produce en los tejidos del cuerpo.
... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina ocurre en el tejido no suprarrenal.
Desafortunadamente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo mediante la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
