La narcolepsia es un trastorno neurológico crónico que afecta la capacidad de regular los ciclos sueño-vigilia y afecta específicamente al sueño REM (movimientos oculares rápidos). [1] Los síntomas pentad de la narcolepsia incluyen somnolencia diurna excesiva (EDS), alucinaciones relacionadas con el sueño, parálisis del sueño, sueño nocturno alterado (DNS) y cataplejía . [1] Hay dos formas reconocidas de narcolepsia, narcolepsia tipo 1 y tipo 2. [3] La narcolepsia tipo 1 (NT1) puede caracterizarse clínicamente por síntomas de EDS y cataplejía, y/o tendrá niveles de orexina en el LCR de menos de 110 pg/ml. La cataplejía son episodios transitorios de tono aberrante, más típicamente pérdida de tono, que pueden estar asociados con una emoción fuerte. [4] En la narcolepsia de inicio pediátrico, los fenómenos motores activos no son infrecuentes. [5] La cataplejía puede confundirse con síncope, trastorno de tics o convulsiones . [1] La narcolepsia tipo 2 (NT2) no tiene características de cataplejía y los niveles de orexina en el LCR son normales. Las alucinaciones relacionadas con el sueño, también conocidas como hipnagógicas (ir a dormir) e hipnopómpicas (al despertar) son alucinaciones vívidas que pueden ser auditivas, visuales o táctiles y pueden ocurrir independientemente o en combinación con una incapacidad para moverse ( parálisis del sueño ). Las personas con narcolepsia tienden a dormir aproximadamente la misma cantidad de horas por día que las personas que no la padecen, pero la calidad del sueño generalmente se ve comprometida. [1] La narcolepsia es un síndrome clínico de trastorno hipotalámico, [6] pero se desconoce la causa exacta de la narcolepsia, con potencialmente varias causas. [7] Una consideración principal para la causa de la narcolepsia tipo 1 es que es un trastorno autoinmune . [8] La fisiopatología propuesta como una enfermedad autoinmune sugiere la presentación de antígenos por parte de DQ0602 a células T CD4+ específicas, lo que resulta en la activación de células T CD8+ y la consiguiente lesión de las neuronas productoras de orexina. [9] Se sugiere que las tendencias familiares de narcolepsia son más altas de lo que se creía anteriormente. El riesgo familiar de narcolepsia entre familiares de primer grado es alto. Se ha informado que el riesgo relativo de narcolepsia en un familiar de primer grado es de 361,8. [10] Sin embargo, es importante señalar que existe un espectro de síntomas encontrados en este estudio, que incluyen hallazgos anormales asintomáticos en pruebas de sueño hasta significativamente sintomáticos. [11]
Se cree que el proceso autoinmune se desencadena en individuos genéticamente susceptibles por una experiencia que provoca inmunidad, como la infección con influenza H1N1 . [12] La narcolepsia secundaria puede ocurrir como consecuencia de otro trastorno neurológico. La narcolepsia secundaria se puede observar en algunos individuos con lesión cerebral traumática, tumores, síndrome de Prader-Willi u otras enfermedades que afectan las partes del cerebro que regulan la vigilia o el sueño REM . El diagnóstico generalmente se basa en los síntomas y estudios del sueño , después de excluir causas alternativas de EDS. EDS también puede ser causado por otros trastornos del sueño como el síndrome de sueño insuficiente, apnea del sueño , trastorno depresivo mayor , anemia , insuficiencia cardíaca y consumo de alcohol .
Si bien no existe cura, las estrategias conductuales, los cambios en el estilo de vida, el apoyo social y los medicamentos pueden ayudar. Las estrategias de estilo de vida y conductuales pueden incluir la identificación y evitación o desensibilización de los desencadenantes emocionales de la cataplejía, estrategias dietéticas que puedan reducir los alimentos y bebidas que inducen el sueño, siestas programadas o estratégicas y mantener un horario regular de sueño-vigilia. El apoyo social, las redes sociales y la integración social son recursos [13] que pueden encontrarse en las comunidades relacionadas con la vida con narcolepsia. Los medicamentos utilizados para tratar la narcolepsia se dirigen principalmente a la EDS y/o la cataplejía. Estos medicamentos incluyen agentes de alerta ( modafinilo , armodafinilo, pitolisant y solriamfetol), medicamentos Oxybate ( oxibato de sodio dos veces por la noche , oxibato de sales mixtas dos veces por la noche y oxibato de sodio de liberación prolongada una vez por la noche) y estimulantes ( metilfenidato y anfetaminas). También existe el uso de antidepresivos, como los antidepresivos tricíclicos , los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRSN) para el tratamiento de la cataplejía. [1]
Se estima que la frecuencia de la narcolepsia varía entre 0,2 y 600 casos por cada 100.000 personas en varios países. [2] La enfermedad suele comenzar en la infancia y afecta por igual a hombres y mujeres. La narcolepsia no tratada aumenta el riesgo de colisiones con vehículos de motor y caídas . [1]
La narcolepsia suele aparecer en cualquier momento entre la primera infancia y los 50 años de edad, y más comúnmente entre los 15 y los 36 años de edad. Sin embargo, también puede aparecer en raras ocasiones fuera de este rango. [14]
Existen dos características principales de la narcolepsia: somnolencia diurna excesiva y sueño REM anormal . [15] La somnolencia diurna excesiva ocurre incluso después de un sueño nocturno adecuado. Una persona con narcolepsia es probable que se sienta somnolienta o se duerma, a menudo en momentos y lugares inadecuados o no deseados, o simplemente esté muy cansada durante todo el día. Los narcolépticos pueden no ser capaces de experimentar la cantidad de sueño profundo reparador que experimentan las personas sanas debido a la regulación REM anormal; no están "durmiendo demasiado". Los narcolépticos suelen tener una mayor densidad de sueño REM que los no narcolépticos, pero también experimentan más sueño REM sin atonía . [16] Muchos narcolépticos tienen suficiente sueño REM, pero no se sienten renovados ni alerta durante todo el día. [17] Esto puede parecer como vivir toda su vida en un estado constante de privación del sueño. [ cita médica requerida ]
La somnolencia excesiva puede variar en gravedad y aparece más comúnmente durante situaciones monótonas que no requieren mucha interacción. [17] Las siestas diurnas pueden ocurrir sin previo aviso y pueden ser físicamente irresistibles. Estas siestas pueden ocurrir varias veces al día. Por lo general son refrescantes, pero solo durante unas pocas horas o menos. Se pueden experimentar sueños vívidos de forma regular, incluso durante siestas muy breves. La somnolencia puede persistir durante períodos prolongados o permanecer constante. Además, el sueño nocturno puede ser fragmentado, con despertares frecuentes. Un segundo síntoma destacado de la narcolepsia es el sueño REM anormal. Los narcolépticos son únicos en el sentido de que entran en la fase REM del sueño al comienzo del sueño, incluso cuando duermen durante el día. [15]
Los síntomas clásicos del trastorno, a menudo denominado "tétrada de la narcolepsia", son cataplejía , parálisis del sueño , alucinaciones hipnagógicas y somnolencia diurna excesiva. [18] Otros síntomas pueden incluir comportamientos automáticos y vigilia nocturna. [15] [19] [20] Estos síntomas pueden no presentarse en todas las personas con narcolepsia.
En la mayoría de los casos, el primer síntoma de la narcolepsia que aparece es una somnolencia diurna excesiva e insoportable. Los demás síntomas pueden aparecer solos o en combinación meses o años después del inicio de las siestas diurnas. Existen amplias variaciones en el desarrollo, la gravedad y el orden de aparición de la cataplejía, la parálisis del sueño y las alucinaciones hipnagógicas en las personas. Solo entre el 20 y el 25 por ciento de las personas con narcolepsia experimentan los cuatro síntomas. La somnolencia diurna excesiva generalmente persiste durante toda la vida, pero la parálisis del sueño y las alucinaciones hipnagógicas pueden no hacerlo.
Muchas personas con narcolepsia también sufren de insomnio durante períodos prolongados. La somnolencia diurna excesiva y la cataplejía suelen llegar a ser lo suficientemente graves como para causar problemas graves en la vida social, personal y profesional de una persona. Normalmente, cuando una persona está despierta, las ondas cerebrales muestran un ritmo regular. Cuando una persona se duerme por primera vez, las ondas cerebrales se vuelven más lentas y menos regulares, lo que se denomina sueño sin movimientos oculares rápidos ( NREM ). Después de aproximadamente una hora y media de sueño NREM, las ondas cerebrales comienzan a mostrar nuevamente un patrón más activo, llamado sueño REM (sueño con movimientos oculares rápidos), cuando ocurren la mayoría de los sueños recordados . Asociada con las ondas observadas en el EEG durante el sueño REM, se presenta una atonía muscular llamada atonía REM . [ cita médica requerida ]
En la narcolepsia, el orden y la duración de los períodos de sueño NREM y REM se alteran, y el sueño REM ocurre al inicio del sueño en lugar de después de un período de sueño NREM. Además, algunos aspectos del sueño REM que normalmente ocurren solo durante el sueño, como la falta de control muscular, la parálisis del sueño y los sueños vívidos, ocurren en otros momentos en las personas con narcolepsia. Por ejemplo, la falta de control muscular puede ocurrir durante la vigilia en un episodio de cataplejía; se dice que hay una intrusión de atonía REM durante la vigilia. La parálisis del sueño y los sueños vívidos pueden ocurrir mientras se está durmiendo o despertando. En pocas palabras, el cerebro no pasa por las etapas normales de adormecimiento y sueño profundo, sino que entra directamente (y sale) del sueño de movimientos oculares rápidos (REM). [ cita médica requerida ]
Como consecuencia, el sueño nocturno no incluye tanto sueño profundo, por lo que el cerebro intenta "recuperarse" durante el día, de ahí la excesiva somnolencia diurna. Las personas con narcolepsia pueden quedarse dormidas visiblemente en momentos imprevistos (son comunes los movimientos como el de balancear la cabeza). Las personas con narcolepsia caen rápidamente en lo que parece un sueño muy profundo, y se despiertan de repente y pueden estar desorientadas cuando lo hacen (el mareo es un fenómeno común). Tienen sueños muy vívidos, que a menudo recuerdan con gran detalle. Las personas con narcolepsia pueden soñar incluso cuando solo se quedan dormidas durante unos segundos. Además de los sueños vívidos, se sabe que las personas con narcolepsia tienen alucinaciones auditivas o visuales antes de quedarse dormidas o antes de despertarse . [23]
Los narcolépticos pueden ganar peso en exceso ; los niños pueden ganar de 20 a 40 libras (9,1 a 18,1 kg) cuando desarrollan narcolepsia por primera vez; en los adultos, el índice de masa corporal es aproximadamente un 15% superior al promedio. [24] [25]
Se desconoce la causa exacta de la narcolepsia y puede deberse a varios factores distintos. [1] [7] El mecanismo implica la pérdida de neuronas liberadoras de orexina dentro del hipotálamo lateral (alrededor de 70.000 neuronas [26] ). [27] [28]
Algunas investigaciones indican que las personas con narcolepsia tipo 1 (narcolepsia con cataplejía) tienen un nivel más bajo de orexina (hipocretina), que es una sustancia química que contribuye a la regulación de la vigilia y el sueño REM. [29] También actúa como neurotransmisor para permitir que las células nerviosas se comuniquen. [14]
En hasta un 10% de los casos hay antecedentes familiares del trastorno. Los antecedentes familiares son más comunes en la narcolepsia con cataplejía. [1] Existe un fuerte vínculo con ciertas variantes genéticas, [27] que pueden hacer que las células T sean susceptibles a reaccionar a las neuronas liberadoras de orexina ( autoinmunidad ) [30] después de ser estimuladas por la infección con influenza H1N1. [12] Además de los factores genéticos, los niveles bajos de péptidos de orexina se han correlacionado con antecedentes de infección, dieta, contacto con toxinas como pesticidas y lesiones cerebrales debido a traumatismo craneoencefálico, tumores cerebrales o accidentes cerebrovasculares. [15] [27]
El factor genético primario que ha sido fuertemente implicado en el desarrollo de la narcolepsia involucra un área del cromosoma 6 conocida como el complejo del antígeno leucocitario humano (HLA). [27] [31] Las variaciones específicas en los genes HLA están fuertemente correlacionadas con la presencia de narcolepsia (HLA DQB1*06:02, frecuentemente en combinación con HLA DRB1*15:01); [27] sin embargo, estas variaciones no son necesarias para que ocurra la condición y algunas veces ocurren en individuos sin narcolepsia. [27] [32] Se cree que estas variaciones genéticas en el complejo HLA aumentan el riesgo de una respuesta autoinmune a las neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral . [27] [28] [32]
El alelo HLA-DQB1*06:02 del gen humano HLA-DQB1 se ha descrito en más del 90% de las personas con narcolepsia, y se han relacionado con alelos de otros genes HLA como HLA-DQA1*01:02. Un estudio de 2009 encontró una fuerte asociación con polimorfismos en el locus del gen TRAC (identificadores de dbSNP rs1154155, rs12587781 y rs1263646). [26] Un artículo de revisión de 2013 informó vínculos adicionales pero más débiles con los loci de los genes TNFSF4 (rs7553711), Catepsina H (rs34593439) y P2RY11 - DNMT1 (rs2305795). [33] Otro locus genético que se ha asociado con la narcolepsia es EIF3G (rs3826784). [34]
La narcolepsia de tipo 1 es causada por la pérdida neuronal de hipocretina/orexina . Se ha demostrado que las células T reaccionan de forma cruzada tanto a una parte particular de la proteína de la gripe hemaglutinina de la pandemia H1N1 de 2009 como a los extremos terminales amidados de los péptidos de hipocretina secretados. [12]
Los genes asociados con la narcolepsia marcan el heterodímero HLA particular (DQ0602) involucrado en la presentación de estos antígenos y modulan la expresión de los segmentos específicos del receptor de células T (TRAJ24 y TRBV4-2) involucrados en el reconocimiento del receptor de células T de estos antígenos, lo que sugiere causalidad. [12]
Se ha encontrado un vínculo entre la vacuna contra la gripe H1N1 Pandemrix de GlaxoSmithKline y la narcolepsia tanto en niños como en adultos. [35] En 2010, el Instituto Nacional de Salud y Bienestar de Finlandia recomendó que se suspendieran las vacunaciones con Pandemrix en espera de más investigaciones sobre la narcolepsia. [36] [37] En 2018, se demostró que las células T estimuladas por Pandemrix presentaban una reacción cruzada por mimetismo molecular con parte del péptido hipocretina, cuya pérdida está asociada con la narcolepsia tipo I. [12]
La orexina, también conocida como hipocretina, es un neuropéptido que actúa dentro del cerebro para regular el apetito y la vigilia, así como una serie de otros procesos cognitivos y fisiológicos. [27] [38] [39] La pérdida de estas neuronas productoras de orexina causa narcolepsia y la mayoría de las personas con narcolepsia tienen una cantidad reducida de estas neuronas en sus cerebros. [27] [28] [32] La destrucción selectiva de las neuronas HCRT/OX con preservación de las estructuras próximas sugiere una fisiopatología autoinmune altamente específica. [40] La HCRT-1/OX-A en el líquido cefalorraquídeo es indetectable en hasta el 95 % de los pacientes con narcolepsia tipo 1. [40]
El sistema que regula el sueño, el despertar y las transiciones entre estos estados en los seres humanos se compone de tres subsistemas interconectados: las proyecciones de orexina del hipotálamo lateral , el sistema de activación reticular y el núcleo preóptico ventrolateral . [28] En individuos narcolépticos, todos estos sistemas están asociados con deficiencias debido a un número muy reducido de neuronas de proyección de orexina hipotalámicas y significativamente menos neuropéptidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo y el tejido neural, en comparación con individuos no narcolépticos. [28] Aquellos con narcolepsia generalmente experimentan la etapa REM del sueño dentro de los cinco minutos de quedarse dormidos, mientras que las personas que no tienen narcolepsia (a menos que estén significativamente privadas de sueño) [41] no experimentan REM hasta después de un período de sueño de ondas lentas , que dura aproximadamente la primera hora o más de un ciclo de sueño. [1]
El control neural de los estados normales de sueño y su relación con la narcolepsia se comprenden solo parcialmente. En los seres humanos, el sueño narcoléptico se caracteriza por una tendencia a pasar abruptamente de un estado de vigilia a un sueño REM con poco o ningún sueño no REM intermedio . Los cambios en los sistemas motor y propioceptivo durante el sueño REM se han estudiado tanto en modelos humanos como animales. Durante el sueño REM normal, la hiperpolarización de las neuronas motoras alfa de la médula espinal y del tronco encefálico produce una atonía casi completa de los músculos esqueléticos a través de una vía reticuloespinal descendente inhibidora. La acetilcolina puede ser uno de los neurotransmisores involucrados en esta vía. En la narcolepsia, la inhibición refleja del sistema motor que se observa en la cataplejía tiene características que normalmente solo se observan en el sueño REM normal. [1]
La tercera edición de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño (ICSD-3) diferencia entre narcolepsia con cataplejía (tipo 1) y narcolepsia sin cataplejía (tipo 2), mientras que la quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) utiliza el diagnóstico de narcolepsia para referirse únicamente a la narcolepsia tipo 1. El DSM-5 se refiere a la narcolepsia sin cataplejía como trastorno de hipersomnia. [42] La edición más reciente de la Clasificación Internacional de Enfermedades , CIE-11, identifica actualmente tres tipos de narcolepsia: narcolepsia tipo 1, narcolepsia tipo 2 y narcolepsia no especificada. [43]
Los criterios de diagnóstico de la ICSD-3 postulan que el individuo debe experimentar "períodos diarios de necesidad irreprimible de dormir o lapsos diurnos de sueño" para ambos subtipos de narcolepsia. [42] Este síntoma debe durar al menos tres meses. Para un diagnóstico de narcolepsia tipo 1, la persona debe presentar cataplejía, una latencia media del sueño de menos de 8 minutos y dos o más períodos REM de inicio del sueño (SOREMP), o debe presentar una concentración de hipocretina-1 de menos de 110 pg/mL. [42] Un diagnóstico de narcolepsia tipo 2 requiere una latencia media del sueño de menos de 8 minutos, dos o más SOREMP y una concentración de hipocretina-1 de más de 110 pg/mL. Además, los hallazgos de hipersomnolencia y latencia del sueño no pueden explicarse mejor por otras causas. [42]
Los criterios de narcolepsia del DSM-5 requieren que la persona muestre períodos recurrentes de "una necesidad irreprimible de dormir, quedarse dormida o hacer siestas" al menos tres veces por semana durante un período de tres meses. [42] El individuo también debe mostrar uno de los siguientes: cataplejía, concentración de hipocretina-1 de menos de 110 pg/mL, latencia de sueño REM de menos de 15 minutos o una prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT) que muestre una latencia del sueño de menos de 8 minutos y dos o más SOREMP. [42] Para un diagnóstico de trastorno de hipersomnia , el individuo debe presentar somnolencia excesiva a pesar de al menos 7 horas de sueño, así como lapsos recurrentes en el sueño diurno, episodios de sueño no reparador de 9 horas o más, o dificultad para mantenerse despierto después de despertarse. Además, la hipersomnolencia debe ocurrir al menos tres veces por semana durante un período de tres meses y debe estar acompañada de angustia o deterioro significativo. Tampoco puede explicarse por otro trastorno del sueño, trastornos mentales o médicos coexistentes o medicación. [44]
El diagnóstico es relativamente fácil cuando están presentes todos los síntomas de la narcolepsia, pero si los ataques de sueño son aislados y la cataplejía es leve o inexistente, el diagnóstico es más difícil. Tres pruebas que se utilizan habitualmente para diagnosticar la narcolepsia son la polisomnografía (PSG) , la prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT) y la Escala de somnolencia de Epworth (ESS) . Estas pruebas suelen ser realizadas por un especialista en sueño . [45]
La polisomnografía consiste en el registro continuo de las ondas cerebrales del sueño y de una serie de funciones nerviosas y musculares durante el sueño nocturno. Cuando se realiza la prueba, las personas con narcolepsia se duermen rápidamente, entran en la fase REM de forma temprana y, a menudo, pueden despertarse durante la noche. La polisomnografía también ayuda a detectar otros posibles trastornos del sueño que podrían causar somnolencia diurna. [ cita requerida ]
La escala de somnolencia de Epworth es un breve cuestionario que se administra para determinar la probabilidad de la presencia de un trastorno del sueño, incluida la narcolepsia. [ cita requerida ]
La prueba de latencia múltiple del sueño se realiza después de que la persona se someta a un estudio del sueño durante la noche. Se le pedirá a la persona que duerma una vez cada 2 horas y se registrará el tiempo que tarda en hacerlo. La mayoría de las personas se quedan dormidas en un plazo de 5 a 8 minutos y presentan sueño REM más rápido que las personas no narcolépticas. [ cita requerida ]
La medición de los niveles de orexina en el líquido cefalorraquídeo de una persona extraído mediante una punción lumbar puede ayudar a diagnosticar la narcolepsia, y los niveles anormalmente bajos sirven como indicador del trastorno. [46] Esta prueba puede ser útil cuando los resultados de la MSLT no son concluyentes o son difíciles de interpretar. [47]
Las personas con narcolepsia pueden recibir ayuda sustancial, pero no pueden curarse actualmente. Sin embargo, la tecnología existe en una forma temprana, como los experimentos en los que se utiliza el transgén prepro-orexina mediante edición genética para restaurar la función normal en modelos de ratones haciendo que otras neuronas produzcan orexina después de que el conjunto original haya sido destruido, o reemplazando las neuronas orexinérgicas faltantes con un trasplante de células madre de hipocretina, ambos son pasos en esa dirección para fijar la biología de manera efectiva y permanente una vez aplicados en humanos. [48] [49] Además, los métodos ideales efectivos sin edición genética y con fármacos químicos incluyen métodos de tratamiento con hipocretina como futuros fármacos como los agonistas de hipocretina (como danavorexton ) [50] o el reemplazo de hipocretina, en forma de hipocretina 1 administrada por vía intravenosa (inyectada en las venas), intracisternal (inyección directa en el cerebro) e intranasal (rociada a través de la nariz), siendo esta última de baja eficacia, en la pequeña cantidad utilizada en los experimentos actuales, pero puede ser efectiva en dosis muy altas en el futuro. [51] [52]
Pueden resultar útiles estrategias generales como la educación de las personas y la familia, la higiene del sueño y el cumplimiento de la medicación, y el debate sobre cuestiones de seguridad, como por ejemplo la licencia de conducir. También se pueden abordar los posibles efectos secundarios de la medicación. [17] El seguimiento regular es útil para poder controlar la respuesta al tratamiento, evaluar la presencia de otros trastornos del sueño como la apnea obstructiva del sueño y analizar cuestiones psicosociales. [17]
En muchos casos, las siestas cortas planificadas y regulares pueden reducir la necesidad de tratamiento farmacológico del SED, pero solo mejoran los síntomas durante un corto período de tiempo. Una siesta de 120 minutos proporcionó beneficios durante 3 horas en el estado de alerta de la persona, mientras que una siesta de 15 minutos no proporcionó ningún beneficio. [53] Las siestas diurnas no reemplazan el sueño nocturno. La comunicación continua entre el proveedor de atención médica, la persona y sus familiares es importante para el manejo óptimo de la narcolepsia.
Como se describió anteriormente, los medicamentos utilizados para tratar la narcolepsia se dirigen principalmente a la EDS y/o la cataplejía. A nivel internacional existen diferencias en la disponibilidad de medicamentos, así como en las pautas para el tratamiento. Los agentes de alerta son medicamentos que se usan típicamente para mejorar la vigilia e incluyen modafinilo , armodafinilo , Pitolisant y Solriamfetol . A fines de 2007, la FDA emitió una alerta por reacciones cutáneas adversas graves al modafinilo . [54] Solriamfetol es una nueva molécula indicada para la narcolepsia de tipo 1 y 2. [55] Solriamfetol actúa inhibiendo la recaptación de monoaminas a través de la interacción con el transportador de dopamina y el transportador de norepinefrina. Este mecanismo difiere del de los agentes promotores de la vigilia modafinilo y armodafinilo. Se cree que estos se unen principalmente al transportador de dopamina para inhibir la recaptación de dopamina. El solriamfetol también se diferencia de las anfetaminas ya que no promueve la liberación de noradrenalina en el cerebro. [56] De manera única, el pitolisant tiene un mecanismo de acción novedoso como antagonista H3 , que promueve la liberación de la amina histamina, una molécula que promueve la vigilia. Inicialmente estuvo disponible en Francia, el Reino Unido ( NHS a septiembre de 2016 [57] [58] [ 59] [60] ) después de recibir la autorización de comercialización de la Comisión Europea por recomendación de la Agencia Europea de Medicamentos y luego en los Estados Unidos con la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) a partir de agosto de 2019. [61] La pemolina se usó anteriormente , pero se retiró debido a la toxicidad. [62][actualizar][actualizar]
Se pueden utilizar estimulantes tradicionales, como el metilfenidato , la anfetamina y la dextroanfetamina , pero comúnmente se consideran una terapia de segunda o tercera línea.
El oxibato de sodio , [63] también conocido como gamma-hidroxibutirato de sodio (GHB), se puede utilizar para la cataplejía asociada con la narcolepsia y la somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia. [63] [64] [17] [65] En la actualidad, existen tres formulaciones de medicamentos oxibatos ( oxibato de sodio dos veces por la noche, oxibato de sales mixtas dos veces por la noche y oxibato de sodio de liberación prolongada una vez por la noche). Esta clase de medicamento se toma una o dos veces durante la noche, a diferencia de otros medicamentos para el SED y la cataplejía que normalmente se toman durante el día.
Otros medicamentos que suprimen el sueño REM [66] también pueden usarse para el tratamiento de la cataplejía, así como otros síntomas disociativos potenciales del sueño REM. Los antidepresivos tricíclicos ( clomipramina , imipramina o protriptilina ), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRSN) ( venlafaxina ) se utilizan para el tratamiento de la cataplejía. [1] La atomoxetina , un no estimulante y un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (IRN), que no tiene riesgo de adicción ni efectos recreativos, se ha utilizado con beneficios variables. [62] Otros IRN como la viloxazina y la reboxetina también se han utilizado en el tratamiento de la narcolepsia. [62] Otros medicamentos relacionados incluyen mazindol y selegilina . [62]
Los tratamientos conductuales comunes para la narcolepsia infantil incluyen una mejor higiene del sueño, siestas programadas y ejercicio físico. [67]
Se utilizan muchos medicamentos para tratar a los adultos y también se pueden utilizar para tratar a los niños. Estos medicamentos incluyen estimulantes del sistema nervioso central como el metilfenidato, el modafinilo, la anfetamina y la dextroanfetamina. [68] También se pueden utilizar otros medicamentos, como el oxibato de sodio [55] o la atomoxetina , para contrarrestar la somnolencia. Se pueden recetar medicamentos como el oxibato de sodio, la venlafaxina , la fluoxetina y la clomipramina si el niño presenta cataplejía. [69]
Las estimaciones de frecuencia varían de 0,2 por 100.000 en Israel a 600 por 100.000 en Japón. [2] Estas diferencias pueden deberse a cómo se realizaron los estudios o a las propias poblaciones. [2]
En los Estados Unidos , se estima que la narcolepsia afecta a unos 200.000 estadounidenses, pero se diagnostica a menos de 50.000. La prevalencia de la narcolepsia es de aproximadamente 1 por cada 2.000 personas. [70] La narcolepsia a menudo se confunde con depresión , epilepsia , efectos secundarios de medicamentos, malos hábitos de sueño o consumo de drogas recreativas , lo que hace que sea probable un diagnóstico erróneo. [ cita requerida ] Si bien los síntomas de la narcolepsia a menudo se confunden con la depresión, existe un vínculo entre los dos trastornos. Los estudios de investigación tienen resultados mixtos sobre la coocurrencia de depresión en personas con narcolepsia, ya que las cifras citadas por diferentes estudios están entre el 6% y el 50%. [71]
La narcolepsia puede presentarse tanto en hombres como en mujeres a cualquier edad, aunque los síntomas típicos aparecen en la adolescencia y la adultez temprana. En los adultos, el diagnóstico de la narcolepsia demora aproximadamente diez años. [25] Se han documentado problemas cognitivos, educativos, laborales y psicosociales asociados con la somnolencia diurna excesiva de la narcolepsia. El hecho de que estos problemas se presenten en los años cruciales de la adolescencia, cuando se está llevando a cabo la educación, el desarrollo de la autoimagen y la elección de una ocupación, es especialmente devastador. Si bien se produce un deterioro cognitivo, puede ser solo un reflejo de la somnolencia diurna excesiva. [72]
En 2015, se informó que el Departamento de Salud británico estaba pagando 12.000 libras esterlinas al año por el medicamento oxibato de sodio para 80 personas que están emprendiendo acciones legales por problemas relacionados con el uso de la vacuna Pandemrix contra la gripe porcina. El oxibato de sodio no está disponible para personas con narcolepsia a través del Servicio Nacional de Salud . [73]
El término "narcolepsia" proviene del francés narcolepsie . [74] El término francés fue utilizado por primera vez en 1880 por Jean-Baptiste-Édouard Gélineau , quien utilizó el griego νάρκη ( narkē ), que significa "entumecimiento", y λῆψις ( lepsis ), que significa "ataque". [74]
Dado el posible papel de los receptores GABA A hiperactivos en las hipersomnias primarias (narcolepsia e hipersomnia idiopática), se están estudiando medicamentos que podrían contrarrestar esta actividad para probar su potencial para mejorar la somnolencia. Estos actualmente incluyen claritromicina y flumazenil . [75] [76]
El flumazenil es el único antagonista del receptor GABA A en el mercado a partir de enero de 2013, y actualmente se fabrica solo como una formulación intravenosa. Dada su farmacología, los investigadores lo consideran un medicamento prometedor en el tratamiento de hipersomnias primarias. Los resultados de un pequeño ensayo clínico controlado, aleatorizado y doble ciego se publicaron en noviembre de 2012. Esta investigación mostró que el flumazenil proporciona alivio para la mayoría de las personas cuyo LCR contiene el "somnógeno" desconocido que mejora la función de los receptores GABA A , haciéndolos más susceptibles al efecto inductor del sueño del GABA. Para una persona, la administración diaria de flumazenil mediante pastillas sublinguales y crema tópica ha demostrado ser eficaz durante varios años. [75] [77] Un informe de caso de 2014 también mostró una mejoría en los síntomas de hipersomnia primaria después del tratamiento con una infusión subcutánea continua de flumazenil. [78] Inicialmente se pensó que el suministro de flumazenil genérico era demasiado bajo para satisfacer la demanda potencial de tratamiento de hipersomnias primarias. [79] Sin embargo, esta escasez ha disminuido y ahora decenas de personas reciben tratamiento con flumazenil fuera de indicación. [80]
En un modelo de probeta, se descubrió que la claritromicina (un antibiótico aprobado por la FDA para el tratamiento de infecciones) devolvía la función del sistema GABA a la normalidad en personas con hipersomnias primarias. Por lo tanto, los investigadores trataron a algunas personas con narcolepsia con claritromicina fuera de etiqueta, y la mayoría sintió que sus síntomas mejoraron con este tratamiento. Para ayudar a determinar aún más si la claritromicina es realmente beneficiosa para el tratamiento de la narcolepsia y la hipersomnia idiopática, se completó un pequeño ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego en 2012. [76] "En este estudio piloto, la claritromicina mejoró la somnolencia subjetiva en la hipersomnia relacionada con el GABA. Se justifican ensayos más amplios y de mayor duración". [81] En 2013, una revisión retrospectiva que evaluó el uso de claritromicina a largo plazo mostró eficacia en un gran porcentaje de personas con hipersomnia relacionada con el GABA. [82] "Es importante señalar que el efecto positivo de la claritromicina es secundario a un efecto similar al antagonista de las benzodiazepinas , no a sus efectos antibióticos, y el tratamiento debe mantenerse". [83]
Se ha demostrado que la orexina-A ( también conocida como hipocretina-1) promueve fuertemente el estado de vigilia en modelos animales, pero no cruza la barrera hematoencefálica . Se ha descubierto que el tratamiento de primera línea para la narcolepsia, el modafinilo , interactúa indirectamente con el sistema de la orexina. También es probable que se encuentre y desarrolle un agonista del receptor de orexina para el tratamiento de la hipersomnia. [83] Uno de estos agentes que se encuentra actualmente en ensayos clínicos es el danavorexton . [84] [85]
Se han observado niveles anormalmente bajos de acilcarnitina en personas con narcolepsia. [86] Estos mismos niveles bajos se han asociado con hipersomnia primaria en general en estudios con ratones. "Los ratones con deficiencia sistémica de carnitina muestran una mayor frecuencia de vigilia fragmentada y sueño REM (sueño con movimientos oculares rápidos), y una actividad locomotora reducida". Se ha demostrado que la administración de acetil-L-carnitina mejora estos síntomas en ratones. [87] Un ensayo posterior en humanos descubrió que las personas con narcolepsia a las que se les administró L-carnitina pasaron menos tiempo total en el sueño diurno que las personas a las que se les administró un placebo. [88]
Los estudios realizados en animales intentan imitar el trastorno en humanos modificando los receptores de hipocretina/orexina o eliminando este péptido. [89] Se sugiere que un déficit de orexina causado por la degeneración de las neuronas hipotalámicas es una de las causas de la narcolepsia. [90] Estudios clínicos más recientes tanto en animales como en humanos también han revelado que la hipocretina está involucrada en otras funciones además de la regulación de la vigilia y el sueño. Estas funciones incluyen la regulación autónoma, el procesamiento emocional, el comportamiento de aprendizaje de recompensa o la homeostasis energética. En estudios en los que se midió la concentración de hipocretina en diferentes circunstancias, se observó que los niveles de hipocretina aumentaron con la emoción positiva, la ira o la interacción social, pero se mantuvieron bajos durante el sueño o durante la experiencia de dolor. [91]
Los modelos animales más fiables y válidos desarrollados son los caninos (perros narcolépticos) y los roedores (ratones deficientes en orexina) que ayudaron a investigar la narcolepsia y centraron la atención en el papel de la orexina en este trastorno. [90]
Los perros, así como otras especies como los gatos o los caballos, también pueden presentar narcolepsia espontánea con síntomas similares a los reportados en humanos. Los ataques de cataplejía en perros pueden involucrar colapso parcial o total. [90] La narcolepsia con cataplejía fue identificada en algunas razas como los labradores retrievers o los doberman pinschers donde se investigó la posibilidad de heredar este trastorno en modo autosómico recesivo. [92] Según [89] un modelo canino confiable para la narcolepsia sería aquel en el que los síntomas narcolépticos son el resultado de una mutación en el gen HCRT 2. Los animales afectados exhibieron somnolencia diurna excesiva con un estado reducido de vigilancia y cataplejía severa resultante después de comida palatable e interacciones con los dueños o con otros animales. [89]
Los ratones modificados genéticamente para que carezcan de genes de orexina muestran muchas similitudes con la narcolepsia humana. Durante las horas nocturnas, cuando los ratones están normalmente presentes, los que carecen de orexina mostraron cataplejía murina y mostraron una actividad eléctrica cerebral y muscular similar a la actividad presente durante el sueño REM y NREM. Esta cataplejía puede desencadenarse a través de la interacción social, correr en rueda y vocalizaciones ultrasónicas. Al despertar, los ratones también muestran un comportamiento consistente con la somnolencia diurna excesiva. [90]
También se han utilizado modelos de ratón para comprobar si la falta de neuronas de orexina está relacionada con la narcolepsia. Los ratones a los que se les han extirpado las neuronas de orexina han mostrado fragmentación del sueño, SOREMP y obesidad. [90]
Se han utilizado modelos de rata para demostrar la asociación entre la deficiencia de orexina y los síntomas narcolépticos. Las ratas que perdieron la mayoría de sus neuronas orexinérgicas mostraron múltiples SOREMP, así como menor vigilia durante las horas nocturnas, latencia REM más corta y breves períodos de cataplejía. [90]
La narcolepsia es un trastorno neurológico caracterizado por somnolencia diurna excesiva, cataplejía, alucinaciones hipnagónicas, parálisis del sueño y patrones de sueño nocturno alterados.
la pérdida de neuronas de orexina plantea la interesante posibilidad de que la narcolepsia pueda ser causada por una destrucción autoinmune de estas neuronas en analogía con la destrucción autoinmune de las células de los islotes β secretoras de insulina en la diabetes tipo I.
Las propiedades analgésicas de los péptidos de orexina han sido bien establecidas.
Proyecciones orexinérgicas en el SNC. Las neuronas orexinérgicas con cuerpos celulares en el área hipotalámica lateral (LHA) y el hipotálamo posterior (PH) se proyectan por todo el cerebro (excluyendo el cerebelo) con proyecciones densas al locus ceruleus noradrenérgico (LC), núcleo tuberomamilar histaminérgico (TMN), núcleos serotoninérgicos del rafe, núcleos colinérgicos laterodorsales y pedunculopontinos (LDT y PPT) y el área tegmental ventral (VTA) dopaminérgica.
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