La secuencia genética de los receptores H 3 expresa sólo aproximadamente un 22 % y un 20 % de homología con los receptores H 1 y H 2 respectivamente.
Hay mucho interés en el receptor H 3 de histamina como objetivo terapéutico potencial debido a su implicación en el mecanismo neuronal detrás de muchos trastornos cognitivos y especialmente su ubicación en el sistema nervioso central. [6] [7]
Como todos los receptores de histamina, el receptor H 3 es un receptor acoplado a proteína G. El receptor H 3 está acoplado a la proteína G i G , por lo que inhibe la formación de AMPc . Además, las subunidades β y γ interactúan con los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N , para reducir la entrada de calcio mediada por el potencial de acción y, por lo tanto, reducir la liberación de neurotransmisores. Los receptores H 3 funcionan como autorreceptores presinápticos en las neuronas que contienen histamina. [8]
La expresión diversa de los receptores H 3 en toda la corteza y la subcorteza indica su capacidad para modular la liberación de una gran cantidad de neurotransmisores.
Se cree que los receptores H 3 desempeñan un papel en el control de la saciedad. [9]
Isoformas
Hay al menos seis isoformas del receptor H 3 en el ser humano y hasta ahora se han descubierto más de 20. [10] En ratas se han identificado hasta ahora seis subtipos de receptores H 3 . Los ratones también tienen tres isoformas reportadas. [11] Todos estos subtipos tienen diferencias sutiles en su farmacología (y presumiblemente distribución, según estudios en ratas), pero el papel fisiológico exacto de estas isoformas aún no está claro.
Actualmente no existen productos terapéuticos que actúen como agonistas selectivos de los receptores H 3 , aunque existen varios compuestos utilizados como herramientas de investigación que son agonistas razonablemente selectivos. Algunos ejemplos son:
Cipralisant (inicialmente evaluado como antagonista de H 3 , luego se descubrió que era un agonista, muestra selectividad funcional y activa algunas vías acopladas a proteína G pero no otras) [12]
Proxyfan (selectividad funcional compleja; efectos agonistas parciales sobre la inhibición del AMPc y la actividad MAPK, antagonista de la liberación de histamina y agonista inverso de la liberación de ácido araquidónico)
Antagonistas
Estos incluyen: [13]
A-304121 (Sin formación de tolerancia, antagonista silencioso) [14]
El receptor H3 es un objetivo terapéutico potencial prometedor para muchos trastornos (cognitivos) causados por una disfunción histaminérgica del H3R, porque está relacionado con el sistema nervioso central y su regulación de otros neurotransmisores. [6] [16] [17] Ejemplos de tales trastornos son: trastornos del sueño (incluida la narcolepsia), síndrome de Tourette, Parkinson, TOC, TDAH, ASS y adicciones a las drogas. [6] [17]
Este receptor ha sido propuesto como objetivo para el tratamiento de los trastornos del sueño . [18] El receptor también se ha propuesto como objetivo para el tratamiento del dolor neuropático . [19]
Debido a su capacidad para modular otros neurotransmisores, los ligandos del receptor H 3 se están investigando para el tratamiento de numerosas afecciones neurológicas, incluida la obesidad (debido a la interacción histamina/ sistema orexinérgico ), trastornos del movimiento (debido a la modulación del receptor H 3 de la dopamina y GABA en los ganglios basales ), esquizofrenia y TDAH (nuevamente debido a la modulación de la dopamina) y se están realizando investigaciones para determinar si los ligandos del receptor H 3 podrían ser útiles para modular la vigilia (debido a sus efectos sobre la noradrenalina, el glutamato y la histamina). [20] [7]
También hay pruebas de que el receptor H3 desempeña un papel importante en el síndrome de Tourette . [21] Los modelos de ratón y otras investigaciones demostraron que reducir la concentración de histamina en el H3R causa tics, pero agregar histamina en el cuerpo estriado disminuye los síntomas. [22] [23] [24] La interacción entre la histamina (receptor H3) y la dopamina, así como otros neurotransmisores, es un mecanismo subyacente importante detrás del trastorno. [25]
Historia
1983 Se identifica farmacológicamente el receptor H 3 . [26]
1988 Se descubrió que el receptor H 3 media la inhibición de la liberación de serotonina en la corteza cerebral de ratas. [27]
1997 Se ha demostrado que los receptores H 3 modulan la liberación isquémica de norepinefrina en animales. [28]
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enlaces externos
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