El carcinoma hepatocelular ( CHC [1] ) es el tipo más común de cáncer primario de hígado en adultos y actualmente es la causa más común de muerte en personas con cirrosis . [2] El CHC es la tercera causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. [3]
Como ocurre con cualquier cáncer, el tratamiento y el pronóstico del CHC varían según las características específicas de la histología del tumor, el tamaño, la extensión del cáncer y la salud general.
La gran mayoría de los casos de CHC y las tasas de supervivencia más bajas después del tratamiento ocurren en Asia y África subsahariana , en países donde la infección por hepatitis B es endémica y muchos están infectados desde el nacimiento. La incidencia de CHC en los Estados Unidos y otros países en desarrollo está aumentando debido a un aumento de las infecciones por el virus de la hepatitis C. Es más de tres veces más común en hombres que en mujeres, por razones desconocidas. [5] : 870–873
Dado que el CHC ocurre principalmente en personas con cirrosis hepática , los factores de riesgo generalmente incluyen factores que causan enfermedad hepática crónica que puede provocar cirrosis. Aún así, ciertos factores de riesgo están más asociados con el CHC que otros. Por ejemplo, si bien se estima que el consumo excesivo de alcohol causa entre 60 y 70% de la cirrosis, la gran mayoría del CHC ocurre en cirrosis atribuida a hepatitis viral (aunque puede haber superposición). [7] Los factores de riesgo reconocidos incluyen:
Hepatitis viral crónica (causa estimada del 80% de los casos a nivel mundial)
Enfermedad de Wilson (controvertida; aunque algunos teorizan que el riesgo aumenta, [12] los estudios de casos son raros [13] y sugieren lo contrario, donde la enfermedad de Wilson en realidad puede conferir protección [14] )
La hemofilia , aunque estadísticamente asociada con un mayor riesgo de CHC, [15] se debe a una infección por hepatitis viral crónica coincidente relacionada con transfusiones de sangre repetidas a lo largo de la vida. [1]
La importancia de estos factores de riesgo varía a nivel mundial. En regiones donde la infección por hepatitis B es endémica, como el sureste de China, la hepatitis B es la causa predominante. [16] En poblaciones en gran medida protegidas por la vacuna contra la hepatitis B, como los Estados Unidos, el CHC se relaciona con mayor frecuencia con causas de cirrosis como la hepatitis C crónica, la obesidad y el consumo excesivo de alcohol. [17]
Ciertos tumores hepáticos benignos, como el adenoma hepatocelular , a veces pueden estar asociados con un CHC maligno coexistente. La evidencia sobre la verdadera incidencia de malignidad asociada con adenomas benignos es limitada; sin embargo, se considera que el tamaño del adenoma hepático corresponde al riesgo de malignidad y, por lo tanto, los tumores más grandes pueden extirparse quirúrgicamente. Ciertos subtipos de adenoma, en particular aquellos con mutación de activación de β-catenina , se asocian particularmente con un mayor riesgo de CHC. [17]
La enfermedad hepática crónica es rara en niños y adolescentes; sin embargo, los trastornos hepáticos congénitos se asocian con una mayor probabilidad de desarrollar CHC. [18] Específicamente, los niños con atresia biliar , colestasis infantil , enfermedades de almacenamiento de glucógeno y otras enfermedades cirróticas del hígado están predispuestos a desarrollar CHC en la infancia. [ cita necesaria ]
El riesgo de carcinoma hepatocelular en los diabéticos tipo 2 es mayor (de 2,5 [11] a 7,1 [19] veces el riesgo de los no diabéticos) dependiendo de la duración de la diabetes y del protocolo de tratamiento. [20] Se sospecha que un contribuyente a este mayor riesgo es la concentración de insulina circulante, de modo que los diabéticos con un control deficiente de la insulina o en tratamientos que elevan su producción de insulina (ambos estados que contribuyen a una mayor concentración de insulina circulante) muestran un riesgo mucho mayor de carcinoma hepatocelular que los diabéticos. sobre tratamientos que reducen la concentración de insulina circulante. [11] [19] [21] [22] En este sentido, algunos diabéticos que mantienen un control estricto de la insulina (evitando que esté elevada) muestran niveles de riesgo lo suficientemente bajos como para ser indistinguibles de la población general. [19] [21] Por lo tanto, este fenómeno no está aislado de la diabetes mellitus tipo 2, ya que la regulación deficiente de la insulina también se encuentra en otras afecciones como el síndrome metabólico (específicamente, cuando hay evidencia de enfermedad del hígado graso no alcohólico o NAFLD ) y nuevamente evidencia Aquí también existe un riesgo mayor. [23] [24] Si bien hay afirmaciones de que los consumidores de esteroides anabólicos tienen un mayor riesgo [25] (teorizado que se debe a la exacerbación de la insulina y el IGF [26] [27] ), la única evidencia que se ha confirmado es que los esteroides anabólicos los usuarios tienen más probabilidades de que los adenomas hepatocelulares benignos se transformen en el carcinoma hepatocelular más peligroso. [28] [29]
Patogénesis
El carcinoma hepatocelular, como cualquier otro cáncer, se desarrolla cuando las alteraciones epigenéticas y las mutaciones que afectan la maquinaria celular hacen que la célula se replique a un ritmo mayor y/o que la célula evite la apoptosis . [30]
En particular, las infecciones crónicas de hepatitis B y/o C pueden favorecer el desarrollo de carcinoma hepatocelular al hacer que el propio sistema inmunológico del cuerpo ataque repetidamente a las células del hígado , algunas de las cuales están infectadas por el virus, otras simplemente como espectadores. [31] Las células inflamatorias activadas del sistema inmunológico liberan radicales libres, como especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de óxido nítrico , que a su vez pueden causar daños en el ADN y provocar mutaciones genéticas cancerígenas . [32] Las especies reactivas de oxígeno también causan alteraciones epigenéticas en los sitios de reparación del ADN. [33]
Si bien este ciclo constante de daño seguido de reparación puede provocar errores durante la reparación, lo que a su vez conduce a carcinogénesis, esta hipótesis es más aplicable, en la actualidad, a la hepatitis C. La hepatitis C crónica causa CHC durante la etapa de cirrosis. Sin embargo, en la hepatitis B crónica, la integración del genoma viral en las células infectadas puede inducir directamente a un hígado no cirrótico a desarrollar CHC. Alternativamente, el consumo repetido de grandes cantidades de etanol puede tener un efecto similar. La toxina aflatoxina de ciertas especies de hongos Aspergillus es un carcinógeno y ayuda a la carcinogénesis del cáncer hepatocelular al acumularse en el hígado. La alta prevalencia combinada de tasas de aflatoxinas y hepatitis B en entornos como China y África occidental ha dado lugar a tasas relativamente altas de carcinoma hepatocelular en estas regiones. Otras hepatitis virales, como la hepatitis A, no tienen potencial para convertirse en una infección crónica, por lo que no están relacionadas con el CHC. [17]
Diagnóstico
Los métodos de diagnóstico del CHC han evolucionado con la mejora de las imágenes médicas. La evaluación tanto de pacientes asintomáticos como de aquellos con síntomas de enfermedad hepática implica análisis de sangre y evaluación por imágenes. Históricamente, se requería una biopsia de un tumor para demostrar un diagnóstico de CHC. Sin embargo, los hallazgos por imágenes (especialmente la resonancia magnética) pueden ser suficientemente concluyentes sin confirmación histopatológica . [17]
Poner en pantalla
El CHC sigue asociado con una alta tasa de mortalidad, en parte porque el diagnóstico inicial comúnmente ocurre en una etapa avanzada de la enfermedad. Al igual que con otros cánceres, los resultados mejoran significativamente si el tratamiento se inicia en una etapa más temprana del proceso de la enfermedad. Dado que la gran mayoría de los casos de CHC ocurren en personas con ciertas enfermedades hepáticas crónicas, especialmente aquellas con cirrosis, comúnmente se recomienda la detección del hígado en esta población. Las pautas de detección específicas continúan evolucionando con el tiempo a medida que se dispone de evidencia de su impacto clínico. En Estados Unidos, las pautas más comúnmente observadas son las publicadas por la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD), que recomienda exámenes de ultrasonido cada seis meses para personas con cirrosis, con o sin medición de los niveles sanguíneos del marcador tumoral alfa . -fetoproteína (AFP). [34] Los niveles elevados de AFP se asocian con la enfermedad activa de CHC, aunque su confiabilidad puede ser inconsistente. En niveles >20, la sensibilidad es de 41 a 65% y la especificidad de 80 a 94%. Sin embargo, a niveles >200, la sensibilidad es 31 y la especificidad es 99%. [35]
En la ecografía, el CHC suele aparecer como una pequeña lesión hipoecoica con márgenes mal definidos y ecos internos irregulares y gruesos. Cuando el tumor crece, en ocasiones puede aparecer heterogéneo con fibrosis, cambios grasos y calcificaciones. Esta heterogeneidad puede parecerse a la cirrosis y al parénquima hepático circundante. Una revisión sistemática encontró que la sensibilidad fue del 60% (IC del 95%: 44-76%) y la especificidad fue del 97% (IC del 95%: 95-98%) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. La sensibilidad aumenta al 79% con la correlación de AFP. [36]
Sigue habiendo controversia en cuanto a los protocolos de detección más eficaces. Por ejemplo, si bien algunos datos respaldan una disminución de la mortalidad relacionada con la detección de personas con infección por hepatitis B, la AASLD señala: "No hay ensayos aleatorios [para la detección] en poblaciones occidentales con cirrosis secundaria a hepatitis C crónica o enfermedad del hígado graso y, por lo tanto, Existe cierta controversia en torno a si la vigilancia realmente conduce a una reducción de la mortalidad en esta población de pacientes con cirrosis”. [34]
Personas de mayor riesgo
En una persona en la que existe una mayor sospecha de CHC, como una persona con síntomas o análisis de sangre anormales (es decir, niveles de alfafetoproteína y des-gamma carboxiprotrombina ), [37] la evaluación requiere imágenes del hígado mediante tomografía computarizada o resonancia magnética . De manera óptima, estas exploraciones se realizan con contraste intravenoso en múltiples fases de perfusión hepática para mejorar la detección y clasificación precisa de cualquier lesión hepática por parte del radiólogo intérprete . Debido al patrón de flujo sanguíneo característico de los tumores de CHC, un patrón de perfusión específico de cualquier lesión hepática detectada puede detectar de manera concluyente un tumor de CHC. Alternativamente, la exploración puede detectar una lesión indeterminada y se puede realizar una evaluación adicional obteniendo una muestra física de la lesión. [17] [38]
Se pueden utilizar ecografía, tomografía computarizada y resonancia magnética para evaluar el hígado en busca de CHC. En CT y MRI, el CHC puede tener tres patrones distintos de crecimiento: [ cita necesaria ]
Un solo tumor grande
Tumores múltiples
Tumor mal definido con un patrón de crecimiento infiltrativo.
Una revisión sistemática del diagnóstico por TC encontró que la sensibilidad fue del 68% (IC del 95%: 55-80%) y la especificidad fue del 93% (IC del 95%: 89-96%) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. . Con la TC helicoidal de triple fase, la sensibilidad fue del 90% o más, pero estos datos no han sido confirmados con estudios de autopsia. [36]
Sin embargo, la resonancia magnética tiene la ventaja de proporcionar imágenes del hígado de alta resolución sin radiación ionizante. El CHC aparece como un patrón de alta intensidad en imágenes potenciadas en T2 y un patrón de baja intensidad en imágenes potenciadas en T1. La ventaja de la resonancia magnética es que ha mejorado la sensibilidad y especificidad en comparación con la ecografía y la TC en pacientes cirróticos en quienes puede resultar difícil diferenciar el CHC de los nódulos regenerativos. Una revisión sistemática encontró que la sensibilidad fue del 81% (IC del 95%: 70-91%) y la especificidad fue del 85% (IC del 95%: 77-93%) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. [36] La sensibilidad aumenta aún más si se combinan imágenes potenciadas con contraste y difusión con gadolinio.
La resonancia magnética es más sensible y específica que la tomografía computarizada. [39]
El sistema de datos e informes de imágenes del hígado (LI-RADS) es un sistema de clasificación para informar las lesiones hepáticas detectadas en TC y RM. Los radiólogos utilizan este sistema estandarizado para informar sobre lesiones sospechosas y proporcionar una probabilidad estimada de malignidad. Las categorías van del LI-RADS (LR) 1 al 5, en orden de preocupación por el cáncer. [40] No es necesaria una biopsia para confirmar el diagnóstico de CHC si se cumplen ciertos criterios de imagen. [17]
Macroscópicamente, el cáncer de hígado aparece como un tumor nodular o infiltrativo. El tipo nodular puede ser solitario (masa grande) o múltiple (cuando se desarrolla como una complicación de la cirrosis). Los nódulos tumorales son redondos u ovalados, grises o verdes (si el tumor produce bilis), bien circunscritos pero no encapsulados. El tipo difuso está mal circunscrito e infiltra las venas porta o las venas hepáticas (raramente). [17]
Microscópicamente, los cuatro tipos (patrones) arquitectónicos y citológicos de carcinoma hepatocelular son: fibrolamelar , pseudoglandular ( adenoides ), pleomórfico (células gigantes) y de células claras. En formas bien diferenciadas, las células tumorales se parecen a los hepatocitos, forman trabéculas, cordones y nidos y pueden contener pigmento biliar en el citoplasma. En formas poco diferenciadas, las células epiteliales malignas son discohesivas, pleomórficas , anaplásicas y gigantes. El tumor presenta escaso estroma y necrosis central debido a la mala vascularización. [41] También se ha descrito una quinta forma, el linfoepitelioma similar al carcinoma hepatocelular. [42] [43]
CHC bien diferenciado
CHC moderadamente diferenciado.
CHC poco diferenciado
Puesta en escena
Sistema de estadificación BCLC
El pronóstico del CHC se ve afectado por la estadificación del tumor y la función del hígado debido a los efectos de la cirrosis hepática. [44]
Se encuentran disponibles varias clasificaciones de estadificación para el CHC. Sin embargo, debido a la naturaleza única del carcinoma para abarcar completamente todas las características que afectan la categorización del CHC, un sistema de clasificación debe incorporar el tamaño y número del tumor, la presencia de invasión vascular y diseminación extrahepática, la función hepática (niveles de bilirrubina sérica y albúmina, presencia de ascitis e hipertensión portal) y estado de salud general del paciente (definido por la clasificación ECOG y la presencia de síntomas). [44]
De todos los sistemas de clasificación de estadificación disponibles, la clasificación de estadificación del Cáncer de Hígado de Clínica Barcelona engloba todas las características anteriores. Esta clasificación por etapas se puede utilizar para seleccionar personas para el tratamiento. [45]
Las características importantes que guían el tratamiento incluyen:
La resonancia magnética es el mejor método de imagen para detectar la presencia de una cápsula tumoral.
Los sitios más comunes de metástasis son el pulmón, los ganglios linfáticos abdominales y el hueso. [49]
Prevención
Dado que las hepatitis B y C son algunas de las principales causas del carcinoma hepatocelular, la prevención de la infección es clave para luego prevenir el CHC. Por tanto, la vacunación infantil contra la hepatitis B puede reducir el riesgo de cáncer de hígado en el futuro. [50] En el caso de pacientes con cirrosis, se debe evitar el consumo de alcohol. Además, la detección de hemocromatosis puede resultar beneficiosa para algunos pacientes. [51]
No está claro si la detección de CHC en personas con enfermedad hepática crónica mejora los resultados. [52]
Tratamiento
El tratamiento del carcinoma hepatocelular varía según la etapa de la enfermedad, la probabilidad de que una persona tolere la cirugía y la disponibilidad de un trasplante de hígado:
Intención curativa: para una enfermedad limitada, cuando el cáncer se limita a una o más áreas dentro del hígado, la extirpación quirúrgica de las células malignas puede ser curativa. Esto se puede lograr mediante la resección de la porción afectada del hígado (hepatectomía parcial) o, en algunos casos, mediante un trasplante hepático ortotópico de todo el órgano. [ cita necesaria ]
Intención de "puente": para una enfermedad limitada que califica para un posible trasplante de hígado, la persona puede someterse a un tratamiento dirigido a parte o la totalidad del tumor conocido mientras espera que esté disponible un órgano donado. [53]
Intención de "reducción de importancia": para una enfermedad moderadamente avanzada que no se ha extendido más allá del hígado, pero que está demasiado avanzada para calificar para un tratamiento curativo. La persona podrá ser tratada mediante terapias dirigidas con el fin de reducir el tamaño o la cantidad de tumores activos, con el objetivo de volver a calificar para un trasplante de hígado después de este tratamiento. [53]
Intención paliativa: para enfermedades más avanzadas, incluida la diseminación del cáncer más allá del hígado o en personas que no toleran la cirugía, tratamiento destinado a disminuir los síntomas de la enfermedad y maximizar la duración de la supervivencia. [ cita necesaria ]
La terapia locorregional (también conocida como terapia dirigida al hígado) se refiere a cualquiera de varias técnicas de tratamiento mínimamente invasivas para atacar focalmente el CHC dentro del hígado. Estos procedimientos son alternativas a la cirugía y pueden considerarse en combinación con otras estrategias, como un trasplante de hígado posterior. [54] Generalmente, estos procedimientos de tratamiento son realizados por radiólogos o cirujanos intervencionistas, en coordinación con un oncólogo médico. La terapia locorregional puede referirse a terapias percutáneas (p. ej., crioablación) o terapias basadas en catéter arterial (quimioembolización o radioembolización). [ cita necesaria ]
Resección quirúrgica
Anatomía macroscópica del carcinoma hepatocelular.
La extirpación quirúrgica del tumor se asocia con un mejor pronóstico del cáncer, pero sólo entre el 5 y el 15% de los pacientes son aptos para la resección quirúrgica debido a la extensión de la enfermedad o a la mala función hepática. [55] La cirugía solo se considera si todo el tumor se puede extirpar de manera segura y al mismo tiempo preservar suficiente hígado funcional para mantener una fisiología normal. Por lo tanto, la evaluación por imágenes preoperatoria es fundamental para determinar tanto la extensión del CHC como para estimar la cantidad de hígado residual que queda después de la cirugía. Para mantener la función hepática, el volumen hepático residual debe exceder el 25% del volumen hepático total en un hígado no cirrótico y más del 40% en un hígado cirrótico. [56] La cirugía en hígados enfermos o cirróticos generalmente se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. La tasa general de recurrencia después de la resección es del 50 al 60%. La puntuación de recurrencia del cáncer de hígado de Singapur se puede utilizar para estimar el riesgo de recurrencia después de la cirugía. [57]
Trasplante de hígado
El trasplante de hígado , que reemplaza el hígado enfermo por un hígado cadavérico o de un donante vivo, desempeña un papel cada vez más importante en el tratamiento del CHC. Aunque los resultados después del trasplante de hígado fueron inicialmente malos (tasa de supervivencia del 20% al 36%), [17] los resultados han mejorado significativamente con la mejora de las técnicas quirúrgicas y la adopción de los criterios de Milán en los centros de trasplantes de EE. UU. Los criterios ampliados de Shanghai en China han resultado en tasas de supervivencia general y de supervivencia libre de enfermedad similares a las logradas utilizando los criterios de Milán. [58] Los estudios de finales de la década de 2000 obtuvieron tasas de supervivencia más altas que oscilaban entre el 67% y el 91%. [59]
Los riesgos del trasplante de hígado van más allá del riesgo del procedimiento en sí. La medicación inmunosupresora necesaria después de la cirugía para prevenir el rechazo del hígado del donante también perjudica la capacidad natural del cuerpo para combatir las células disfuncionales. Si el tumor se ha diseminado fuera del hígado sin ser detectado antes del trasplante, el medicamento aumenta efectivamente la tasa de progresión de la enfermedad y disminuye la supervivencia. Teniendo esto en cuenta, el trasplante de hígado "puede ser un enfoque curativo para pacientes con CHC avanzado sin metástasis extrahepáticas". [60] De hecho, entre los pacientes con cirrosis compensada, el trasplante no se asocia con una mejor supervivencia en comparación con la hepatectomía, sino que es significativamente más costoso. [61] La selección de pacientes se considera una clave importante para el éxito. [62]
Ablación
La ablación por radiofrecuencia (RFA) utiliza ondas de radio de alta frecuencia para destruir el tumor mediante calentamiento local. Los electrodos se insertan en el tumor hepático bajo guía de imágenes ecográficas mediante un abordaje quirúrgico percutáneo, laparoscópico o abierto. Es adecuado para tumores pequeños (<5 cm). La RFA tiene los mejores resultados en pacientes con un tumor solitario de menos de 4 cm. [63] Dado que es un tratamiento local y tiene un efecto mínimo sobre el tejido sano normal, se puede repetir varias veces. La supervivencia es mejor para quienes tienen tumores más pequeños. En un estudio, en una serie de 302 pacientes, las tasas de supervivencia a tres años para lesiones >5 cm, 2,1 a 5 cm y ≤2 cm fueron 59, 74 y 91%, respectivamente. [64] Un gran ensayo aleatorizado que comparó la resección quirúrgica y la ARF para el CHC pequeño mostró una supervivencia similar a cuatro años y menos morbilidad para los pacientes tratados con ARF. [sesenta y cinco]
La crioablación es una técnica que se utiliza para destruir tejido mediante temperatura fría. El tumor no se extirpa y el cuerpo deja que el cáncer destruido sea reabsorbido. Los resultados iniciales en pacientes adecuadamente seleccionados con tumores hepáticos irresecables son equivalentes a los de la resección. La criocirugía implica la colocación de una sonda de acero inoxidable en el centro del tumor. El nitrógeno líquido circula por el extremo de este dispositivo. El tumor y un margen de media pulgada de hígado normal se congelan a -190 °C durante 15 minutos, lo que es letal para todos los tejidos. El área se descongela durante 10 minutos y luego se vuelve a congelar a -190 °C durante otros 15 minutos. Una vez que el tumor se ha descongelado, se retira la sonda, se controla el sangrado y se completa el procedimiento. El paciente pasa la primera noche posoperatoria en la unidad de cuidados intensivos y normalmente es dado de alta al cabo de tres a cinco días. La selección adecuada de pacientes y la atención al detalle al realizar el procedimiento criocirugía son obligatorios para lograr buenos resultados. Con frecuencia, la criocirugía se utiliza junto con la resección del hígado, ya que algunos tumores se extirpan mientras que otros se tratan con criocirugía. [ cita necesaria ]
La inyección percutánea de etanol se tolera bien, con un RR alto en tumores solitarios pequeños (<3 cm); hasta 2005, no había ningún ensayo aleatorio que comparara la resección con los tratamientos percutáneos; las tasas de recurrencia son similares a las de la posresección. Sin embargo, un estudio comparativo encontró que la terapia local puede lograr una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 60% para pacientes con CHC pequeño. [66]
Tratamiento basado en catéter arterial
La quimioembolización arterial transcatéter (TACE) se realiza para tumores irresecables o como tratamiento temporal mientras se espera el trasplante de hígado ("puente al trasplante"). La TACE se realiza inyectando un fármaco antineoplásico (p. ej., cisplatino ) mezclado con un contraste radiopaco (p. ej., Lipiodol) y un agente embólico (p. ej., Gelfoam) en la arteria hepática derecha o izquierda a través de la arteria inguinal. El objetivo del procedimiento es restringir el suministro vascular del tumor mientras se administra un agente quimioterapéutico específico. Se ha demostrado que TACE aumenta la supervivencia y reduce el estadio del CHC en pacientes que superan los criterios de Milán para trasplante de hígado. A los pacientes que se someten al procedimiento se les realiza un seguimiento con tomografías computarizadas y es posible que necesiten procedimientos TACE adicionales si el tumor persiste. [67] A partir de 2005, múltiples ensayos muestran respuestas tumorales objetivas y una progresión tumoral más lenta, pero un beneficio de supervivencia cuestionable en comparación con la atención de apoyo; El mayor beneficio se observa en personas con función hepática conservada, ausencia de invasión vascular y tumores más pequeños. TACE no es adecuado para tumores grandes (>8 cm), presencia de trombo en la vena porta, tumores con derivación portal-sistémica y pacientes con función hepática deficiente. [ cita necesaria ]
La radioterapia interna selectiva (SIRT) se puede utilizar para destruir el tumor desde dentro (minimizando así la exposición al tejido sano). Similar a la TACE, este es un procedimiento en el que un radiólogo intervencionista inyecta selectivamente la arteria o arterias que irrigan el tumor con un agente quimioterapéutico. El agente suele ser itrio-90 (Y-90) incorporado en microesferas embólicas que se alojan en la vasculatura del tumor, provocando isquemia y administrando su dosis de radiación directamente a la lesión. Esta técnica permite administrar una dosis local más alta de radiación directamente al tumor sin afectar el tejido sano normal. Si bien no es curativo, los pacientes tienen una mayor supervivencia. No se han realizado estudios para comparar si SIRT es superior a TACE en términos de resultados de supervivencia, aunque estudios retrospectivos sugieren una eficacia similar. [68] Hay dos productos disponibles, SIR-Spheres y TheraSphere . Este último es un tratamiento aprobado por la FDA para el cáncer primario de hígado (CHC) que, en ensayos clínicos, ha demostrado que aumenta la tasa de supervivencia de pacientes de bajo riesgo. Las SIR-Spheres están aprobadas por la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico , pero fuera de los EE. UU., las SIR-Spheres están aprobadas para el tratamiento de cualquier cáncer de hígado no resecable, incluido el cáncer de hígado primario. [69]
Terapia de haz externo
El papel de la radioterapia en el tratamiento del carcinoma hepatocelular ha evolucionado a medida que los avances tecnológicos en la administración del tratamiento y las imágenes han proporcionado un medio para la administración de radioterapia segura y eficaz en un amplio espectro de pacientes con CHC. En casos metastásicos, la radioterapia se puede utilizar como cuidados paliativos. [70] [71]
La terapia de protones para el carcinoma hepatocelular irresecable se asoció con una mejor supervivencia en relación con la radioterapia basada en fotones, lo que puede deberse a una menor incidencia de descompensación hepática posterior al tratamiento [72] y actualmente se están llevando a cabo varios ensayos controlados aleatorios. [73] [74] [75]
Sistémico
En la enfermedad que se ha extendido más allá del hígado, se puede considerar la terapia sistémica. En 2007, sorafenib , un inhibidor multiquinasa oral, fue el primer agente sistémico aprobado para el tratamiento de primera línea del CHC avanzado. [76] Los ensayos han encontrado una mejora modesta en la supervivencia general: 10,7 meses frente a 7,9 meses y 6,5 meses frente a 4,2 meses. [77] [76]
Los efectos secundarios más comunes del sorafenib incluyen reacción cutánea en manos y pies y diarrea . [77] Se cree que el sorafenib actúa bloqueando el crecimiento tanto de células tumorales como de nuevos vasos sanguíneos . Se están probando muchos otros fármacos de acción molecular como tratamientos alternativos de primera y segunda línea para el CHC avanzado. [78]
Se ha descubierto que una serie de terapias dirigidas adicionales e inhibidores de puntos de control inmunológico son eficaces contra esta enfermedad. Por ejemplo, en el reciente ensayo de fase III IMBrave 150, se descubrió que la combinación de atezolizumab y bevacizumab mejora la supervivencia tanto general como libre de progresión en comparación con sorafenib solo. [79]
Tremelimumab (Imjudo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2022. [80] Está indicado , en combinación con durvalumab , para el tratamiento de adultos con carcinoma hepatocelular irresecable. [80]
Otro
Embolización de la vena porta (PVE): esta técnica se utiliza a veces para aumentar el volumen del hígado sano, con el fin de mejorar las posibilidades de supervivencia después de la extirpación quirúrgica del hígado enfermo. Por ejemplo, la embolización de la vena porta principal derecha daría como resultado una hipertrofia compensatoria del lóbulo izquierdo, lo que puede calificar al paciente para una hepatectomía parcial. La embolización la realiza un radiólogo intervencionista mediante un abordaje transhepático percutáneo. Este procedimiento también puede servir como puente para el trasplante. [81]
Una revisión sistemática evaluó 12 artículos que involucraron un total de 318 pacientes con carcinoma hepatocelular tratados con radioembolización con itrio -90. [82] Excluyendo un estudio de un solo paciente, la evaluación por TC del tumor después del tratamiento mostró una respuesta que osciló entre 29 y 100 % de los pacientes evaluados, y todos los estudios excepto dos mostraron una respuesta de 71 % o más.
Pronóstico
El resultado habitual es malo porque sólo entre el 10 y el 20% de los carcinomas hepatocelulares se pueden extirpar por completo mediante cirugía. Si el cáncer no se puede extirpar por completo, la enfermedad suele ser mortal en un plazo de 3 a 6 meses. [83] [ verificación fallida ] Esto se debe en parte a la presentación tardía de los tumores, pero también a la falta de experiencia e instalaciones médicas en las regiones con alta prevalencia de CHC. Sin embargo, la supervivencia puede variar y, en ocasiones, las personas sobreviven mucho más de 6 meses. El pronóstico del CHC metastásico o irresecable ha mejorado gracias a la aprobación de Sorafenib (Nexavar®) para el CHC avanzado. [ cita necesaria ]
Tipos de tumores hepáticos por incidencia relativa en adultos en los Estados Unidos, con carcinoma hepatocelular a la izquierda. [85]
El CHC es uno de los tumores más comunes en todo el mundo. La epidemiología del CHC muestra dos patrones principales, uno en América del Norte y Europa occidental y otro en países no occidentales, como los del África subsahariana , Asia central y sudoriental y la cuenca del Amazonas . Los hombres generalmente se ven afectados más que las mujeres, y es más común entre las edades de 30 y 50 años, [5] : 821–881 El carcinoma hepatocelular causa 662.000 muertes por año en todo el mundo [86] aproximadamente la mitad de ellas en China.
África y Asia
En algunas partes del mundo, como el África subsahariana y el sudeste asiático, el CHC es el cáncer más común, generalmente afecta más a los hombres que a las mujeres y tiene una edad de aparición entre la adolescencia y los 30 años. [17] Esta variabilidad se debe en parte a los diferentes patrones de transmisión de la hepatitis B y la hepatitis C en diferentes poblaciones: la infección en el momento del nacimiento o alrededor de él predispone a desarrollar cánceres más tempranos que si las personas se infectan más tarde. El tiempo entre la infección por hepatitis B y el desarrollo de CHC puede ser de años, incluso décadas, pero desde el diagnóstico de CHC hasta la muerte, el período de supervivencia promedio es de sólo 5,9 meses, según un estudio chino realizado entre 1970 y 1980, o 3 meses ( supervivencia media ). tiempo) en el África subsahariana según el libro de texto de enfermedades tropicales de Manson. El CHC es uno de los cánceres más mortales en China, donde la hepatitis B crónica se encuentra en el 90% de los casos. En Japón , la hepatitis C crónica se asocia con el 90% de los casos de CHC. Los alimentos infectados con Aspergillus flavus (especialmente maní y maíz almacenados durante estaciones húmedas prolongadas), que produce aflatoxinas, representan otro factor de riesgo para el CHC. [87]
América del Norte y Europa Occidental
Los tumores malignos más comunes en el hígado representan metástasis (diseminación) de tumores que se originan en otras partes del cuerpo. [5] Entre los cánceres que se originan en el tejido hepático, el CHC es el cáncer primario de hígado más común. En los Estados Unidos, el programa de base de datos de vigilancia, epidemiología y resultados finales de EE. UU. muestra que el CHC representa el 65% de todos los casos de cáncer de hígado. [88] Como existen programas de detección para personas de alto riesgo con enfermedad hepática crónica, el CHC a menudo se descubre mucho antes en los países occidentales que en las regiones en desarrollo como el África subsahariana. [ cita necesaria ]
Las porfirias hepáticas agudas y crónicas ( porfiria aguda intermitente , porfiria cutánea tardía , coproporfiria hereditaria , porfiria variegata ) y la tirosinemia tipo I son factores de riesgo para el carcinoma hepatocelular. El diagnóstico de porfiria hepática aguda (AIP, HCP, VP) debe buscarse en pacientes con CHC sin factores de riesgo típicos de hepatitis B o C, cirrosis hepática alcohólica o hemocromatosis. Tanto los portadores genéticos activos como los latentes de porfirias hepáticas agudas corren riesgo de padecer este cáncer, aunque los portadores genéticos latentes han desarrollado el cáncer a una edad más avanzada que aquellos con síntomas clásicos. Los pacientes con porfirias hepáticas agudas deben ser monitorizados para detectar CHC. [ cita necesaria ]
La incidencia de CHC es relativamente menor en el hemisferio occidental que en Asia oriental. Sin embargo, a pesar de que las estadísticas son bajas, el diagnóstico de CHC ha aumentado desde la década de 1980 y continúa aumentando, lo que lo convierte en una de las causas crecientes de muerte por cáncer. El factor de riesgo común del CHC es la hepatitis C, junto con otros problemas de salud. [89] [90]
Investigación
Preclínico
Mipsagargin (G-202) tiene la designación de medicamento huérfano como tratamiento durante la quimioterapia para el CHC. [91] Es un profármaco a base de tapsigargina con actividad citotóxica que se utiliza para reducir el flujo sanguíneo al tumor durante el tratamiento. Los resultados del ensayo de fase 2 recomendaron que G-202 sea el primer profármaco dirigido a PSMA de su clase y que pase a ensayos clínicos. [92]
La investigación actual incluye la búsqueda de genes que están desregulados en el CHC, anticuerpos antiheparanasa, [93] marcadores de proteínas , [94] ARN no codificantes [95] (como TUC338 ) [96] y otros biomarcadores predictivos. [97] [98] Dado que investigaciones similares están arrojando resultados en otras enfermedades malignas, se espera que la identificación de los genes aberrantes y las proteínas resultantes pueda conducir a la identificación de intervenciones farmacológicas para el CHC. [99]
El desarrollo de métodos de cultivo tridimensionales proporciona un nuevo enfoque para estudios preclínicos de terapia contra el cáncer utilizando organoides derivados de pacientes . Estos "avatares" organoides miniaturizados del tumor de un paciente recapitulan varias características del tumor original, lo que los convierte en un modelo atractivo para pruebas de sensibilidad a fármacos y medicina de precisión para el CHC y otros tipos de cáncer primario de hígado. [100]
Además, el CHC ocurre en pacientes con enfermedad hepática. Un biomarcador llamado firma de seis miARN permite un tratamiento eficaz de pacientes con CHC y puede predecir su recurrencia en el hígado. [101]
Un estudio prospectivo encontró que un mayor riesgo de cáncer hepatocelular se asocia con niveles más altos de los principales ácidos biliares circulantes que se midieron en personas varios años antes del diagnóstico del tumor. [102] En otro estudio que utilizó un modelo de ratón, se encontró que los ácidos biliares hepáticos desregulados promueven de manera colaborativa la carcinogénesis hepática. [103]
Clínico
JX-594 , un virus oncolítico , tiene la designación de medicamento huérfano para esta afección y se encuentra en ensayos clínicos. [104] Hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5), una vacuna oral contra el cáncer , también tiene la designación de medicamento huérfano de la FDA de EE. UU. para el CHC. [105] Immunitor Inc. completó un ensayo de fase II, publicado en 2017. [106] Un ensayo aleatorizado de personas con CHC avanzado no mostró ningún beneficio con la combinación de everolimus y pasireotida . [107]
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enlaces externos
Blue Faery: The Adrienne Wilson Liver Cancer Association (sitio de apoyo al paciente con carcinoma hepatocelular)
