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Carcinoma hepatocelular fibrolaminar

El carcinoma fibrolamelar ( CLL ) es una forma rara de carcinoma que típicamente afecta a adultos jóvenes y se caracteriza, bajo el microscopio , por capas fibrosas laminadas intercaladas entre las células tumorales. [1] Se ha estimado que cada año se diagnostican 200 nuevos casos en todo el mundo. [2] Sin embargo, a la luz de los recientes avances en nuestra comprensión molecular, esto se ha revisado recientemente para sugerir que puede ser al menos diez veces más común. [3] El CLL, también conocido como carcinoma hepatocelular fibrolamelar, se diferencia del carcinoma hepatocelular (CHC) más común en que afecta a personas jóvenes con función hepática normal y sin factores de riesgo conocidos. [1] [2] [4] [5]

Causa

Un estudio de 2014 mostró la presencia del transcrito quimérico DNAJB1 - PRKACA (resultante de una deleción somática de 400 kb en el cromosoma 19) en el 100 % de las CLL examinadas (15/15). [6] [7] Esta fusión genética ha sido confirmada en muchos otros estudios. [8] [9] [10] Que esta deleción genómica es suficiente para producir FLC se demostró mediante la creación de esta deleción y la formación del gen quimérico DNAJB1::PRKACA, utilizando CRISPR/Cas9 en el hígado de ratones. [11] [12] Que la formación real de DNAJB1::PRKACA fue la responsable, y no la eliminación, se demostró mediante la expresión de DNAJB1::PRKACA a partir de un transposón. [11] Para determinar si DNAJB1::PRKACA solo participó en la activación del tumor, o si continuó impulsando el tumor, se usó una pequeña horquilla de ARN para eliminar DNAJB1::PRKACA. Los tumores murieron, lo que demostró no sólo que DNAJB1::PRKACA continúa impulsando la FLC, sino que el tumor se ha vuelto oncogénicamente adicto. [13]

Patología

La histopatología de la CLL se caracteriza por capas fibrosas laminadas, intercaladas entre las células tumorales. Citológicamente , las células tumorales tienen una proporción nuclear-citoplasmática baja con abundante citoplasma eosinófilo . [1] Los tumores no están encapsulados, pero están bien circunscritos, en comparación con el CHC convencional (que normalmente tiene un borde invasivo). [ cita necesaria ]

Diagnóstico

Debido a la falta de síntomas, hasta que el tumor sea de tamaño considerable, esta forma de cáncer suele estar avanzado cuando se diagnostica. Los síntomas incluyen dolor abdominal vago, náuseas, plenitud abdominal, malestar y pérdida de peso. También pueden incluir una masa hepática palpable . [14] Otras presentaciones incluyen ictericia , ascitis , insuficiencia hepática fulminante, encefalopatía , ginecomastia (solo en hombres), tromboflebitis de las extremidades inferiores, trombosis venosa profunda recurrente, anemia e hipoglucemia. [ cita necesaria ]

Los marcadores habituales de enfermedad hepática ( aspartato aminotransferasa , alanina aminotransferasa y fosfatasa alcalina ) suelen ser normales o sólo ligeramente elevados. Las CLL a menudo no producen alfa fetoproteína (AFP), un marcador ampliamente utilizado para el carcinoma hepatocelular convencional . En un subconjunto de pacientes con CLL pueden estar presentes niveles elevados de neurotensina plasmática. [15] Asimismo, en un subconjunto de pacientes con CLL, pueden estar presentes niveles séricos elevados de globulina transportadora de vitamina B12 . [dieciséis]

El diagnóstico normalmente se realiza mediante imágenes ( ecografía , tomografía computarizada o resonancia magnética ) y biopsia. [17] Sin embargo, incluso con una biopsia, a menudo hay desacuerdo sobre el diagnóstico. [17] Desde la caracterización de la fusión DNAJB1::PRKACA, el diagnóstico más confiable es mediante la caracterización molecular como la PCR para detectar la fusión, [7] [18] o la secuenciación genómica, o mediante una hibridación fluorescente in situ. [8]

Tratamiento

Las FLC a menudo se pueden extirpar quirúrgicamente. La resección hepática es el tratamiento óptimo y puede ser necesario realizarla más de una vez, ya que esta enfermedad tiene una tasa de recurrencia muy alta. [19] Debido a dicha recurrencia, es necesario un seguimiento periódico por imágenes médicas (TC o resonancia magnética). [19]

Cuando el tumor no se puede extirpar quirúrgicamente o cuando hay diseminación a distancia, actualmente se utilizan muchas terapias sistémicas diferentes para tratar la enfermedad. Sin embargo, actualmente no existe ningún estándar de atención para FLC. En consecuencia, sigue existiendo una necesidad apremiante de identificar terapias sistémicas eficaces y comprobadas para el cáncer. [2] [20] [5] Se ha utilizado la radioterapia, pero los datos sobre su uso son limitados.

El Registro Fibrolamellar (http://fibroregistry.org) [21] , un registro médico dirigido por pacientes y familiares, ha recopilado datos de más de 250 pacientes. Este trabajo se ha utilizado en múltiples publicaciones que incluyen información ampliada sobre los resultados de los pacientes, la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunológico, la eficacia de medicamentos específicos y la comprensión de la base del alto nivel de amoníaco en las CLL. [19] [22] [23] [18]

El Fibroregistry [21] tiene respuestas a preguntas frecuentes (https://fibroregistry.org/faq-fibrolamellar/), así como resúmenes en lenguaje sencillo de la literatura científica para comprender la tasa de éxito de algunos enfoques de tratamiento (https:// fibroregistry.org/published-papers/). FibroFoundation tiene recursos disponibles sobre diferentes opciones de tratamiento de FLC. [24]

La tasa de supervivencia de la CLL depende en gran medida de si (y en qué medida) el cáncer ha hecho metástasis , es decir, se ha extendido a los ganglios linfáticos u otros órganos. La propagación a distancia (metástasis) reduce significativamente la tasa de supervivencia media. [19] Las tasas de supervivencia a cinco años varían entre el 40 y el 90%. [19]

Epidemiología

El FLC representa del 1 al 10% de los cánceres primarios de hígado. [25] Por lo general, se presenta a una edad temprana en comparación con el CHC convencional. Anteriormente se estimaba que era de 20 a 40 años, con una edad promedio de 27 años, [26] pero cuando el análisis se restringe a aquellos pacientes en quienes se confirma con una prueba molecular que tienen CLL, el rango de edad es de 10 a 40 años y la edad promedio de 21. años. [19] A diferencia del CHC más común, los pacientes con mayor frecuencia no tienen una enfermedad hepática coexistente como la cirrosis .

Historia

Esta enfermedad fue descrita por primera vez por Hugh Edmondson en una mujer de 14 años sin enfermedad hepática subyacente. [27] El nombre de carcinoma hepatocelular fibrolamelar fue acuñado por Craig et al. en 1980. [28] La OMS no lo reconoció como una forma distinta de cáncer hasta 2010. [29]

A partir de 2010, algunos pacientes y sus familiares comenzaron a examinar las bases moleculares de la CLL. [20] Recolectaron muestras a través de las redes sociales, [30] [31] secuenciaron el genoma y analizaron la respuesta inmunológica. Como hay pocos pacientes en una institución, formaron su propio registro médico, lo que les permitió seguir a los pacientes cuando cambiaban de institución (http://fibroregistry.org). [21] Este trabajo condujo a la identificación del controlador de fusión quimérico y la primera caracterización del transcriptoma y proteoma. El trabajo fue anunciado por Francis Collins cuando lo presentó ante el Comité de Asignaciones del Senado [32] y fue utilizado por el presidente Obama en el lanzamiento de la Iniciativa de Medicina de Precisión en la Casa Blanca. [33]

Imágenes Adicionales

Referencias

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