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virus oncolítico

Un virus oncolítico es un virus que preferentemente infecta y mata las células cancerosas . A medida que la oncólisis destruye las células cancerosas infectadas , liberan nuevas partículas de virus infecciosos o viriones para ayudar a destruir el tumor restante. [1] [2] Se cree que los virus oncolíticos no sólo causan la destrucción directa de las células tumorales , sino que también estimulan las respuestas del sistema inmunológico antitumoral del huésped . [3] [4] Los virus oncolíticos también tienen la capacidad de afectar el microambiente del tumor de múltiples maneras. [5] [6]

El potencial de los virus como agentes anticancerígenos se descubrió por primera vez a principios del siglo XX, aunque los esfuerzos coordinados de investigación no comenzaron hasta los años sesenta. [7] Varios virus, incluidos el adenovirus , el reovirus , el sarampión , el herpes simple , el virus de la enfermedad de Newcastle y la vaccinia , se han probado clínicamente como agentes oncolíticos. [8] La mayoría de los virus oncolíticos actuales están diseñados para tener selectividad tumoral, aunque existen ejemplos naturales como el reovirus y el senecavirus , [9] que han dado lugar a ensayos clínicos . [10]

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora nacional fue el enterovirus RIGVIR, cepa ECHO-7 genéticamente no modificado , que fue aprobado en Letonia en 2004 para el tratamiento del melanoma de la piel ; [11] la aprobación se retiró en 2019. Un adenovirus oncolítico , un adenovirus modificado genéticamente llamado H101 , fue aprobado en China en 2005 para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [12] En 2015, el talimogene laherparepvec (OncoVex, T-VEC), un virus del herpes oncolítico que es un virus del herpes simple modificado, se convirtió en el primer virus oncolítico aprobado para su uso en los Estados Unidos y la Unión Europea , para el tratamiento. de melanoma avanzado inoperable . [13]

El 16 de diciembre de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó nadofaragene firadenovec-vncg (Adstiladrin, Ferring Pharmaceuticals) para pacientes adultos con cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) que no responde al bacilo de Calmette-Guérin (BCG) de alto riesgo con carcinoma in situ. (CIS) con o sin tumores papilares. [14]

Historia

Durante mucho tiempo se ha teorizado sobre una conexión entre la regresión del cáncer y los virus, y a principios del siglo XX aparecieron informes de casos de regresión observada en cáncer de cuello uterino , linfoma de Burkitt y linfoma de Hodgkin , después de la inmunización o infección con un virus no relacionado. [15] Los esfuerzos para tratar el cáncer mediante inmunización o viroterapia (infección deliberada con un virus) comenzaron a mediados del siglo XX. [15] [16] Como no existía la tecnología para crear un virus personalizado, todos los primeros esfuerzos se centraron en encontrar virus oncolíticos naturales. Durante la década de 1960, una investigación prometedora implicó el uso de poliovirus , [17] adenovirus , [15] virus Coxsackie , [18] enterovirus ECHO RIGVIR , [19] y otros. [16] Las primeras complicaciones fueron casos ocasionales de infección no controlada (que resultaron en morbilidad y mortalidad significativas); Con frecuencia también se desarrollaría una respuesta inmune. Si bien no es directamente perjudicial para el paciente, [15] la respuesta destruyó el virus evitando así que destruyera el cáncer. [17] Los primeros esfuerzos también encontraron que solo ciertos cánceres podían tratarse mediante viroterapia . [18] Incluso cuando se vio una respuesta, estas respuestas no fueron completas ni duraderas. [15] El campo de la viroterapia estuvo casi abandonado por un tiempo, ya que la tecnología necesaria para modificar los virus no existía, mientras que la tecnología de quimioterapia y radioterapia disfrutó de un éxito temprano. Sin embargo, ahora que estas tecnologías se han desarrollado a fondo y el cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad, todavía existe la necesidad de nuevas terapias contra el cáncer, lo que genera un renovado interés en esta terapia, antes marginada. [15] [20]

Virus del herpes simple

El virus del herpes simple (VHS) fue uno de los primeros virus que se adaptó para atacar selectivamente las células cancerosas, porque era bien comprendido, fácil de manipular y relativamente inofensivo en su estado natural (simplemente causaba herpes labial ), por lo que probablemente planteaba menos riesgos. El virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) mutante 1716 carece de ambas copias del gen ICP34.5 y, como resultado, ya no es capaz de replicarse en células terminalmente diferenciadas y que no se dividen , pero infectará y provocará lisis de manera muy eficiente en células cancerosas, y esto ha demostrado ser una estrategia eficaz para atacar tumores. [21] [22] En una amplia gama de modelos de cáncer in vivo , el virus HSV1716 ha inducido la regresión del tumor y ha aumentado los tiempos de supervivencia. [23] [24] [25]

En 1996 se aprobó por primera vez en Europa un ensayo clínico con el virus oncolítico HSV1716. De 1997 a 2003, se inyectó la cepa HSV1716 en tumores de pacientes con glioblastoma multiforme , un tumor cerebral altamente maligno , sin evidencia de toxicidad ni efectos secundarios, y en algunos supervivientes a largo plazo. [26] [27] [28] Otros ensayos de seguridad han utilizado HSV1716 para tratar pacientes con melanoma y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. [29] [30] Desde entonces, otros estudios han demostrado que el recubrimiento externo de las variantes de HSV1716 puede dirigirse a tipos específicos de células cancerosas, [31] y puede usarse para administrar una variedad de genes adicionales a las células cancerosas, como genes dividir un profármaco inofensivo dentro de las células cancerosas para liberar quimioterapia tóxica, [32] o genes que ordenan a las células cancerosas infectadas concentrar proteínas marcadas con yodo radiactivo , de modo que las células cancerosas individuales mueran mediante microdosis de radiación, así como mediante radiación inducida por virus. lisis celular. [33]

También se han desarrollado y se encuentran en ensayos clínicos otros virus oncolíticos basados ​​en el HSV. [34] Uno que ha sido aprobado por la FDA para el melanoma avanzado es el talimogén laherparepvec de Amgen . [35]

Oncorina (H101)

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora fue un adenovirus modificado genéticamente llamado H101 de Shanghai Sunway Biotech. Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [12] [36] El H101 de Sunway y el muy similar Onyx-15 ( dl 1520) han sido diseñados para eliminar un mecanismo de defensa viral que interactúa con un gen humano normal p53 , que muy frecuentemente está desregulado en las células cancerosas. [36] A pesar de las promesas de los primeros trabajos de laboratorio in vivo , estos virus no infectan específicamente las células cancerosas, pero aún así matan las células cancerosas preferentemente. [36] Si bien se desconocen las tasas de supervivencia general, las tasas de respuesta a corto plazo se duplican aproximadamente con H101 más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. [36] Parece funcionar mejor cuando se inyecta directamente en un tumor y cuando no se suprime la fiebre resultante. [36] La terapia sistémica (como la infusión a través de una vía intravenosa) es deseable para tratar la enfermedad metastásica . [37] Ahora se comercializa bajo la marca Oncorine. [38]

Mecanismos de acción

Inmunoterapia

Con los avances en la inmunoterapia contra el cáncer , como los inhibidores de puntos de control inmunológico , se ha prestado mayor atención al uso de virus oncolíticos para aumentar la inmunidad antitumoral. [39] Hay dos consideraciones principales sobre la interacción entre los virus oncolíticos y el sistema inmunológico. [ cita necesaria ]

La inmunidad como obstáculo

Un obstáculo importante para el éxito de los virus oncolíticos es el sistema inmunológico del paciente, que naturalmente intenta desactivar cualquier virus. Esto puede ser un problema particular para la inyección intravenosa, donde el virus primero debe sobrevivir a las interacciones con el complemento sanguíneo y los anticuerpos neutralizantes. [40] Se ha demostrado que la inmunosupresión mediante quimioterapia y la inhibición del sistema del complemento pueden mejorar la terapia con virus oncolíticos. [41] [42] [43]

La inmunidad preexistente se puede evitar en parte utilizando virus que no sean patógenos humanos comunes. Sin embargo, esto no evita la generación posterior de anticuerpos . Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la preinmunidad a los virus oncolíticos no provoca una reducción significativa de la eficacia. [44]

Alternativamente, el vector viral puede recubrirse con un polímero como polietilenglicol , protegiéndolo de los anticuerpos, pero esto también evita que las proteínas de la cubierta viral se adhieran a las células huésped. [45]

Otra forma de ayudar a los virus oncolíticos a alcanzar los crecimientos cancerosos después de la inyección intravenosa es ocultarlos dentro de los macrófagos (un tipo de glóbulo blanco ). Los macrófagos migran automáticamente a áreas de destrucción de tejido, especialmente donde los niveles de oxígeno son bajos, característicos del crecimiento del cáncer, y se han utilizado con éxito para administrar virus oncolíticos al cáncer de próstata en animales. [46]

La inmunidad como aliada

Aunque supone un obstáculo al inactivar virus, el sistema inmunológico del paciente también puede actuar como aliado contra los tumores; La infección atrae la atención del sistema inmunológico hacia el tumor y puede ayudar a generar una inmunidad antitumoral útil y duradera. [47] [48] Un mecanismo importante es la liberación de sustancias mediante la lisis tumoral, como antígenos asociados a tumores y patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), que pueden provocar una respuesta inmunitaria antitumoral. [49] Esto esencialmente produce una vacuna personalizada contra el cáncer .

Se han registrado muchos casos de remisión espontánea del cáncer. Aunque la causa no se comprende completamente, se cree que es probable que sean el resultado de una respuesta inmune repentina o de una infección. [50] Los esfuerzos para inducir este fenómeno han utilizado vacunas contra el cáncer (derivadas de células cancerosas o antígenos cancerosos seleccionados ) o tratamientos directos con factores inmunoestimulantes en los cánceres de piel. [51] Algunos virus oncolíticos son muy inmunogénicos y pueden, mediante la infección del tumor, provocar una respuesta inmune antitumoral, especialmente los virus que liberan citocinas u otros factores estimulantes del sistema inmunológico. [52] [53]

Los virus infectan selectivamente las células tumorales debido a su respuesta antiviral defectuosa. [39] Imlygic , un virus del herpes simple atenuado , ha sido diseñado genéticamente para replicarse preferentemente dentro de las células tumorales y generar antígenos que provocan una respuesta inmune. [39]

Comportamiento oncolítico de virus de tipo salvaje.

virus vacunal

El virus vaccinia (VACV) es posiblemente el agente bioterapéutico vivo de mayor éxito debido a su papel fundamental en la erradicación de la viruela , una de las enfermedades más mortales de la historia de la humanidad. Mucho antes de que se lanzara la campaña de erradicación de la viruela, la VACV se explotaba como agente terapéutico para el tratamiento del cáncer. En 1922, Levaditi y Nicolau informaron que VACV podía inhibir el crecimiento de varios tumores en ratones y ratas. Esta fue la primera demostración de oncólisis viral en el laboratorio. Posteriormente se demostró que este virus infecta y destruye selectivamente células tumorales con gran potencia, preservando las células normales, tanto en cultivos celulares como en modelos animales. Dado que el virus vaccinia ha sido reconocido durante mucho tiempo como una columna vertebral ideal para las vacunas debido a su potente capacidad de presentación de antígenos, esto se combina bien con sus actividades oncolíticas naturales como virus oncolítico para la inmunoterapia contra el cáncer . [54]

Virus de la estomatitis vesicular

El virus de la estomatitis vesicular (VSV) es un rabdovirus que consta de cinco genes codificados por un genoma de ARN monocatenario de sentido negativo. En la naturaleza, el VSV infecta tanto a los insectos como al ganado, donde causa una enfermedad relativamente localizada y no mortal. La baja patogenicidad de este virus se debe en gran parte a su sensibilidad a los interferones, una clase de proteínas que se liberan en los tejidos y el torrente sanguíneo durante la infección. Estas moléculas activan programas genéticos de defensa antiviral que protegen a las células de infecciones y previenen la propagación del virus. Sin embargo, en 2000, Stojdl, Lichty et al. [55] demostraron que los defectos en estas vías hacen que las células cancerosas no respondan a los efectos protectores de los interferones y, por lo tanto, sean altamente sensibles a la infección con VSV. Dado que el VSV sufre un rápido ciclo de replicación citolítica, la infección provoca la muerte de la célula maligna y aproximadamente una amplificación del virus de 1000 veces en 24 horas. Por lo tanto, el VSV es muy adecuado para aplicaciones terapéuticas, y varios grupos han demostrado que el VSV administrado sistémicamente puede administrarse en el sitio del tumor, donde se replica e induce la regresión de la enfermedad, lo que a menudo conduce a curas duraderas. [56] [57] [58] [59] La atenuación del virus mediante la ingeniería de una deleción de Met-51 de la proteína de la matriz elimina prácticamente toda infección de tejidos normales, mientras que la replicación en las células tumorales no se ve afectada. [56]

Investigaciones recientes han demostrado que este virus tiene potencial para curar tumores cerebrales , gracias a sus propiedades oncolíticas. [60]

Poliovirus

El poliovirus es un virus neurotrópico invasivo natural , lo que lo convierte en la opción obvia para la replicación selectiva en tumores derivados de células neuronales. El poliovirus tiene un genoma de ARN de cadena positiva, cuya traducción depende de un sitio de entrada al ribosoma interno (IRES) específico de tejido dentro de la región 5' no traducida del genoma viral, que está activo en células de origen neuronal y permite la traducción de la cadena positiva. genoma viral sin tapa 5'. Gromeier et al. (2000) [61] reemplazaron el IRES de poliovirus normal por un IRES de rinovirus , alterando la especificidad del tejido. El virus PV1 (RIPO) resultante fue capaz de destruir selectivamente las células de glioma maligno , dejando intactas las células neuronales normales. [62]

Reovirus

Los reovirus generalmente infectan los sistemas respiratorio e intestinal de los mamíferos (el nombre deriva de un acrónimo, virus respiratorio entérico huérfano). La mayoría de las personas han estado expuestas al reovirus en la edad adulta; sin embargo, la infección normalmente no produce síntomas. El potencial oncolítico de los reovirus se estableció después de que se descubrió que se reproducían bien en varias líneas celulares cancerosas, lisando estas células. [63]

Reolysin es una formulación de reovirus destinada a tratar varios cánceres que actualmente se encuentran en ensayos clínicos. [64]

Senecavirus

El Senecavirus , también conocido como Virus del Valle de Seneca, es un picornavirus oncolítico natural descubierto en 2001 como un contaminante de un cultivo de tejidos en Genetic Therapy, Inc. El aislado inicial, SVV-001, está siendo desarrollado como un agente terapéutico anticancerígeno por Neotropix, Inc. bajo el nombre NTX-010 para cánceres con características neuroendocrinas, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas y una variedad de tumores sólidos pediátricos. [ cita necesaria ]

RIGVIR

RIGVIR es un fármaco aprobado por la Agencia Estatal de Medicamentos de la República de Letonia en 2004. [65] También fue aprobado en Georgia [66] y Armenia . [67] Es ECHO-7 de tipo salvaje , un miembro del grupo de los echovirus . [68] El uso potencial del echovirus como virus oncolítico para tratar el cáncer fue descubierto por la científica letona Aina Muceniece en las décadas de 1960 y 1970. [68] Los datos utilizados para registrar el medicamento en Letonia no son suficientes para obtener la aprobación para su uso en los EE. UU., Europa o Japón. [68] [69] A partir de 2017, no había pruebas convincentes de que RIGVIR sea un tratamiento eficaz contra el cáncer . [70] [71] El 19 de marzo de 2019, el fabricante de ECHO-7, SIA LATIMA, anunció la retirada del medicamento de la venta en Letonia, citando razones financieras y estratégicas y una rentabilidad insuficiente. [72] Sin embargo, varios días después, un programa de televisión de investigación reveló que la Agencia Estatal de Medicamentos había realizado pruebas de laboratorio en los viales y descubrió que la cantidad de virus ECHO-7 es mucho menor que la afirmada por el fabricante. Según el director del laboratorio de la agencia, "Es como comprar lo que crees que es jugo de limón, pero descubrir que lo que tienes es agua con sabor a limón". En marzo de 2019 se detuvo la distribución de ECHO-7 en Letonia. [73] A petición de algunos pacientes, a las instituciones médicas y a los médicos se les permitió continuar su uso a pesar de la suspensión del certificado de registro. [74]

Virus del bosque de Semliki

El virus del bosque de Semliki (SFV) es un virus que infecta naturalmente las células del sistema nervioso central y causa encefalitis . Se ha probado preclínicamente una forma genéticamente modificada como virus oncolítico contra el glioblastoma, un tumor cerebral grave . El SFV fue modificado genéticamente con secuencias diana de microARN para que solo se replicara en células tumorales cerebrales y no en células cerebrales normales. El virus modificado redujo el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia de ratones con tumores cerebrales. [75] También se descubrió que el virus modificado mata eficazmente líneas celulares de tumores de glioblastoma humano. [75]

Otro

El virus maraba , identificado por primera vez en flebotomos brasileños, se está probando clínicamente. [76]

Viralytics está desarrollando el virus Coxsackie A21 con el nombre comercial Cavatak. [77] El Coxsackievirus A21 pertenece a la especie Enterovirus C. [78]

La influenza A es uno de los primeros virus que, según se ha informado anecdóticamente, induce la regresión del cáncer. [79] Esto ha impulsado el desarrollo preclínico de virus de influenza A oncolíticos genéticamente modificados. [80] El respirovirus murino , frecuentemente llamado virus Sendai en la literatura científica, ha mostrado algunas propiedades oncolíticas que se describen en la sección Respirovirus murino como agente oncolítico .

Ingeniería de virus oncolíticos

Evolución dirigida

Un enfoque innovador de desarrollo de fármacos denominado " evolución dirigida " implica la creación de nuevas variantes o serotipos virales dirigidos específicamente contra células tumorales mediante rondas de selección dirigida utilizando grandes poblaciones de virus precursores recombinantes generados aleatoriamente. La mayor biodiversidad producida por el paso inicial de recombinación homóloga proporciona un gran conjunto aleatorio de candidatos virales que luego pueden pasar a través de una serie de pasos de selección diseñados para conducir a un resultado preespecificado (por ejemplo, mayor actividad específica del tumor) sin requerir ningún conocimiento previo. de los mecanismos virales resultantes que son responsables de ese resultado. El conjunto de virus oncolíticos resultantes se puede seguir analizando en modelos preclínicos para seleccionar un virus oncolítico con las características terapéuticas deseadas. [81]

Se aplicó la evolución dirigida al adenovirus humano , uno de los muchos virus que se están desarrollando como agentes oncolíticos, para crear una vacuna oncolítica altamente selectiva pero potente. Como resultado de este proceso, se generó ColoAd1 (un nuevo miembro quimérico de los adenovirus del grupo B). Este híbrido de serotipos de adenovirus Ad11p y Ad3 muestra una potencia y selectividad tumoral mucho mayor que los virus de control (incluidos Ad5, Ad11p y Ad3) y se confirmó que genera aproximadamente dos logs más de progenie viral en tejido tumoral de colon humano recién aislado que en tejido normal compatible. . [81]

Atenuación

La atenuación implica la eliminación de genes virales, o regiones genéticas, para eliminar funciones virales que son prescindibles en las células tumorales, pero no en las células normales, lo que hace que el virus sea más seguro y más específico del tumor. Las células cancerosas y las células infectadas por virus tienen alteraciones similares en sus vías de señalización celular, particularmente aquellas que gobiernan la progresión a lo largo del ciclo celular . [82] Un gen viral cuya función es alterar una vía es prescindible en células donde la vía es defectuosa, pero no en células donde la vía está activa. [ cita necesaria ]

Las enzimas timidina quinasa y ribonucleótido reductasa en las células son responsables de la síntesis de ADN y solo se expresan en células que se están replicando activamente. [83] Estas enzimas también existen en los genomas de ciertos virus (por ejemplo, HSV, vaccinia) y permiten la replicación viral en células inactivas (no replicantes), [84] por lo que si se inactivan por mutación, el virus solo podrá replicarse. en células en proliferación, como las células cancerosas.

Orientación tumoral

Hay dos enfoques principales para generar selectividad tumoral: focalización transduccional y no transduccional. [85]

La doble focalización con métodos de focalización transduccionales y no transduccionales es más efectiva que cualquier forma de focalización por sí sola. [86]

Genes reporteros

Expresión de luciferasa viral en un tumor de ratón.

Tanto en el laboratorio como en la clínica es útil disponer de un medio sencillo para identificar las células infectadas por el virus experimental. Esto se puede hacer equipando al virus con " genes reporteros " que normalmente no están presentes en los genomas virales, que codifican marcadores proteicos fácilmente identificables. Un ejemplo de este tipo de proteínas es la GFP ( proteína verde fluorescente ) que, cuando está presente en células infectadas, provocará la emisión de una luz verde fluorescente cuando se la estimula con luz azul. [87] [88] Una ventaja de este método es que se puede utilizar en células vivas y en pacientes con lesiones infectadas superficiales, lo que permite una confirmación rápida y no invasiva de la infección viral. [89] Otro ejemplo de marcador visual útil en células vivas es la luciferasa , una enzima de la luciérnaga que, en presencia de luciferina , emite luz detectable por cámaras especializadas. [87]

Células infectadas por el virus vaccinia que expresan beta-glucuronidasa (color azul)

Algunos virus también pueden codificar las enzimas beta-glucuronidasa y beta-galactosidasa de E. coli . Estas enzimas, en presencia de ciertos sustratos, pueden producir compuestos de colores intensos útiles para visualizar células infectadas y también para cuantificar la expresión genética. [ cita necesaria ]

Modificaciones para mejorar la actividad oncolítica.

Los virus oncolíticos se pueden utilizar contra el cáncer de formas adicionales a la lisis de las células infectadas.

Genes suicidas

Los virus se pueden utilizar como vectores para la administración de genes suicidas, que codifican enzimas que pueden metabolizar un profármaco no tóxico administrado por separado en una potente citotoxina , que puede difundirse y matar las células vecinas. Un virus del herpes simple, que codifica un gen suicida de la timidina quinasa, ha avanzado a la fase III de ensayos clínicos. La timidina quinasa del virus del herpes simple fosforila el profármaco ganciclovir, que luego se incorpora al ADN , bloqueando la síntesis de ADN. [90] La selectividad tumoral de los virus oncolíticos garantiza que los genes suicidas sólo se expresen en las células cancerosas; sin embargo, se ha descrito un "efecto espectador" en las células tumorales circundantes con varios sistemas de genes suicidas. [91]

Supresión de la angiogénesis.

La angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) es una parte esencial de la formación de grandes masas tumorales. La angiogénesis puede inhibirse mediante la expresión de varios genes, que pueden administrarse a las células cancerosas en vectores virales , lo que da como resultado la supresión de la angiogénesis y la falta de oxígeno en el tumor. La infección de células con virus que contienen genes para la síntesis de angiostatina y endostatina inhibió el crecimiento tumoral en ratones. Se han demostrado actividades antitumorales mejoradas en un virus vaccinia recombinante que codifica un anticuerpo terapéutico antiangiogénico y con una variante HSV1716 que expresa un inhibidor de la angiogénesis. [92] [93]

Yodo radiactivo

Expresión del gen adenoviral NIS en un tumor de ratón (ubicado en el punto de mira) luego de la administración intravenosa de virus (izquierda) en comparación con un ratón de control no infectado (derecha)

La adición del gen simportador de yoduro de sodio (NIS) al genoma viral hace que las células tumorales infectadas expresen NIS y acumulen yodo. Cuando se combina con la terapia con yodo radiactivo , permite la radioterapia local del tumor, como se utiliza para tratar el cáncer de tiroides. El yodo radiactivo también se puede utilizar para visualizar la replicación viral dentro del cuerpo mediante el uso de una cámara gamma . [87] Este enfoque se ha utilizado con éxito en forma preclínica con adenovirus, virus del sarampión y virus vaccinia. [94] [95] [96]

Agentes terapéuticos aprobados.

Virus oncolíticos junto con terapias contra el cáncer existentes

Es en combinación con las terapias convencionales contra el cáncer que los virus oncolíticos a menudo se han mostrado más prometedores, ya que las terapias combinadas operan de manera sinérgica sin efectos negativos aparentes. [103]

Ensayos clínicos

Onyx-015 ( dl 1520) se sometió a pruebas junto con quimioterapia antes de ser abandonado a principios de la década de 2000. El tratamiento combinado dio una mayor respuesta que cualquiera de los tratamientos por separado, pero los resultados no fueron del todo concluyentes. [104] El virus vaccinia GL-ONC1 se estudió en un ensayo combinado con quimioterapia y radioterapia como estándar de atención para pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de cabeza y cuello. [105] El virus del herpes simple, el adenovirus, el reovirus y el virus de la leucemia murina también se están sometiendo a ensayos clínicos como parte de terapias combinadas. [106]

Investigación preclínica

Chen et al. (2001) [107] utilizaron CV706, un adenovirus específico de la próstata, junto con radioterapia en el cáncer de próstata en ratones. El tratamiento combinado dio como resultado un aumento sinérgico en la muerte celular, así como un aumento significativo en el tamaño de la explosión viral (la cantidad de partículas de virus liberadas por cada lisis celular). No se observó ninguna alteración en la especificidad viral. [ cita necesaria ]

SEPREHVIR (HSV-1716) también ha mostrado sinergia en investigaciones preclínicas cuando se usa en combinación con varias quimioterapias contra el cáncer. [108] [109]

Se ha demostrado que el fármaco antiangiogénesis bevacizumab (anticuerpo anti- VEGF ) reduce la respuesta inflamatoria al HSV oncolítico y mejora la viroterapia en ratones. [110] Se demostró que un virus vaccinia oncolítico modificado que codifica un anticuerpo anti-VEGF monocatenario (que imita al bevacizumab) tiene actividades antitumorales significativamente mejoradas que el virus parental en modelos animales. [111]

En ficción

En la ciencia ficción, el concepto de virus oncolítico se presentó por primera vez al público en la novela Dragon's Island de Jack Williamson , publicada en 1951, aunque el virus imaginario de Williamson se basó en un bacteriófago en lugar de un virus de mamífero. [112] Dragon's Island también es conocida por ser la fuente del término " ingeniería genética ". [113]

La trama de la película de Hollywood Soy leyenda se basa en la premisa de que una cura viral para el cáncer provocó una epidemia mundial. [114]

Ver también

Referencias

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Scholia tiene un perfil para el virus oncolítico (Q1560099).