Talimogene laherparepvec , vendido bajo la marca Imlygic entre otras, es un medicamento biofarmacéutico utilizado para tratar el melanoma que no se puede operar; se inyecta directamente en un subconjunto de lesiones que genera una respuesta inmune sistémica contra el cáncer del receptor. [5] El análisis final de cuatro años del estudio fundamental de fase 3 sobre el cual TVEC fue aprobado por la FDA mostró una tasa de respuesta del 31,5% con una tasa de respuesta completa (RC) del 16,9%. También hubo un beneficio de supervivencia sustancial y estadísticamente significativo en pacientes con enfermedad metastásica temprana (estadios IIIb-IVM1a) y en pacientes que no habían recibido tratamiento sistémico previo para el melanoma. El grupo de estadio temprano tuvo una reducción en el riesgo de muerte de aproximadamente el 50% y uno de cada cuatro pacientes parecía haber cumplido, o estar cerca de alcanzar, la definición médica de cura. [6] El uso en el mundo real de talimogén laherparepvec ha demostrado tasas de respuesta de hasta el 88,5% con tasas de RC de hasta el 61,5%. [7]
Alrededor de la mitad de las personas tratadas con talimogén laherparepvec en ensayos clínicos experimentaron fatiga y escalofríos; alrededor del 40% tuvo fiebre, alrededor del 35% tuvo náuseas y alrededor del 30% tuvo síntomas similares a los de la gripe, así como dolor en el lugar de la inyección. Las reacciones fueron de gravedad leve a moderada; el 2% de las personas tuvieron reacciones graves y, en general, fueron celulitis . [8]
Talimogene laherparepvec es un virus del herpes modificado genéticamente (un virus del herpes oncolítico ). Se eliminaron dos genes (uno que desactiva las defensas de una célula individual y otro que ayuda al virus a evadir el sistema inmunológico) y se agregó un gen para GM-CSF humano . El medicamento funciona al replicarse en las células cancerosas, lo que hace que exploten; también fue diseñado para estimular una respuesta inmunológica contra el cáncer del paciente, lo que ha sido demostrado por múltiples datos, incluida la regresión de tumores a los que no se les ha inyectado talimogene laherparepvec. [9] [5]
El fármaco fue creado y desarrollado inicialmente por BioVex, Inc. y fue continuado por Amgen , que adquirió BioVex en 2011. [10] Fue una de las primeras inmunoterapias oncolíticas aprobadas a nivel mundial; fue aprobada en los EE. UU. en octubre de 2015 y aprobada en Europa en diciembre de 2015. [11] [9] [12]
Talimogene laherparepvec se administra inyectándolo directamente en los tumores, lo que crea una respuesta inmunitaria antitumoral sistémica. [2]
En los EE. UU., el talimogén laherparepvec está aprobado por la FDA para tratar a pacientes con melanoma en estadio IIIb-IVM1c para quienes la intervención quirúrgica no es apropiada y con tumores que pueden inyectarse directamente; la población aprobada por la EMA en Europa es para el estadio IIIb-IVM1a. [2] [8]
Se ha demostrado que talimogén laherparepvec prolonga la supervivencia en pacientes con melanoma en estadio IIIb-IVM1a y en pacientes que no han recibido terapia sistémica previa para el melanoma. [13]
Alrededor de la mitad de las personas tratadas con talimogén laherparepvec en ensayos clínicos experimentaron fatiga y escalofríos; alrededor del 40% tuvo fiebre, alrededor del 35% tuvo náuseas y alrededor del 30% tuvo síntomas similares a los de la gripe, así como dolor en el lugar de la inyección. Las reacciones fueron de gravedad leve a moderada; el 2% de las personas tuvieron reacciones graves y, en general, fueron celulitis . [8]
Más del 10% de las personas presentaron edema , dolor de cabeza, tos, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor muscular o dolor en las articulaciones. Entre el 1% y el 10% desarrollaron herpes labial, dolor o infección en la lesión, anemia , eventos inmunomediados (como vasculitis, neumonía, empeoramiento de la psoriasis, glomerulonefritis y vitíligo [14] ), deshidratación, confusión, ansiedad, depresión, mareos, insomnio, dolor de oído, latidos cardíacos rápidos , trombosis venosa profunda , presión arterial alta, enrojecimiento, dificultad para respirar al hacer ejercicio, dolor de garganta, síntomas del resfriado común , dolor de estómago, dolor de espalda, dolor en la ingle, pérdida de peso o supuración del lugar de la inyección. [8]
Talimogene laherparepvec es absorbido por células normales y cancerosas como el virus del herpes simple de tipo salvaje y se elimina de la misma manera. [8]
Talimogene laherparepvec destruye directamente las células cancerosas que infecta, induciendo una respuesta inmune sistémica contra el cáncer del paciente. [9] [5]
El virus invade tanto las células cancerosas como las sanas, pero no puede replicarse productivamente en el tejido sano porque carece de la proteína de célula infectada 34.5 (ICP34.5). Cuando las células se infectan con un virus, se apagan y mueren, pero la ICP34.5 bloquea esta respuesta al estrés , lo que permite que el virus secuestre la maquinaria de traducción de la célula para replicarse. Un herpesvirus que carece del gen que codifica para ICP34.5 no puede replicarse en el tejido normal. Sin embargo, en muchas células cancerosas la respuesta al estrés ya está alterada, por lo que un virus que carece de ICP34.5 todavía puede replicarse en tumores. Después de que el virus se ha replicado muchas veces, la célula se hincha y finalmente estalla, matando a la célula y liberando las copias del virus, que luego pueden infectar las células cercanas. [5] [15]
Si bien el talimogén laherparepvec utiliza la maquinaria de traducción de la célula para replicarse, también la utiliza para hacer que la célula cree GM-CSF . El GM-CSF se secreta o libera cuando la célula cancerosa estalla, atrayendo células dendríticas al sitio, que recogen los antígenos tumorales, los procesan y luego los presentan en su superficie a las células T citotóxicas (asesinas) que a su vez desencadenan una respuesta inmunitaria. [9] [5]
Talimogene laherparepvec es un fármaco biofarmacéutico ; es un virus del herpes oncolítico que fue creado mediante ingeniería genética de una cepa del virus del herpes simple 1 (HSV-1) tomada de una persona infectada con el virus, en lugar de una cepa de laboratorio. [9] Ambas copias del gen viral que codifica para ICP34.5 fueron eliminadas y reemplazadas con el gen que codifica para GM-CSF humano , y el gen que codifica para ICP47 fue eliminado. [9] [5] [16] En el virus del herpes salvaje, ICP47 suprime la respuesta inmune al virus; fue eliminado porque el fármaco fue diseñado con la intención de activar el sistema inmunológico. [5]
El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora fue un adenovirus modificado genéticamente llamado H101 de Shanghai Sunway Biotech. Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [17] Talimogene laherparepvec es la primera inmunoterapia oncolítica aprobada del mundo, es decir, también fue diseñada para proporcionar efectos antitumorales sistémicos a través de la inducción de una respuesta inmunitaria antitumoral. [ cita requerida ]
Talimogene laherparepvec fue creado y desarrollado inicialmente por BioVex, Inc. bajo la marca OncoVEX GM-CSF . El desarrollo fue continuado por Amgen , que adquirió BioVex en 2011. [10] [9] BioVex fue fundada en 1999, basándose en la investigación de Robert Coffin en el University College de Londres , [18] y trasladó su sede a Woburn, Massachusetts en 2005, dejando aproximadamente la mitad de sus empleados en el Reino Unido. [19]
El ensayo clínico de fase II en melanoma se publicó en 2009 [20] y el ensayo de fase III se publicó en 2013. [21]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el talimogén laherparepvec para tratar el melanoma en octubre de 2015. Fue la primera aprobación de un virus oncolítico y la primera aprobación de una terapia génica en Occidente. [11] Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos en diciembre de ese año. [8] [9]
Amgen estimó que el precio del talimogén laherparepvec sería de 65.000 dólares estadounidenses por paciente en el momento de su aprobación. [22]
A partir de 2016, talimogene laherparepvec se ha estudiado en ensayos clínicos de etapa temprana en cáncer de páncreas , sarcoma de tejidos blandos y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ; también se ha probado en combinación con inhibidores de puntos de control ipilimumab y pembrolizumab . [9]
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