Talimogene laherparepvec , vendido bajo la marca Imlygic , es un medicamento biofarmacéutico que se utiliza para tratar el melanoma que no se puede operar; se inyecta directamente en un subconjunto de lesiones que genera una respuesta inmune sistémica contra el cáncer del receptor. [4] El análisis final de cuatro años del estudio fundamental de fase 3 en el que TVEC fue aprobado por la FDA mostró una tasa de respuesta del 31,5% con una tasa de respuesta completa (RC) del 16,9%. También hubo un beneficio sustancial y estadísticamente significativo en la supervivencia en pacientes con enfermedad metastásica temprana (estadios IIIb-IVM1a) y en pacientes que no habían recibido tratamiento sistémico previo para el melanoma. El grupo en etapa anterior tuvo una reducción en el riesgo de muerte de aproximadamente el 50% y uno de cada cuatro pacientes parecía haber cumplido, o estar cerca de alcanzar, la definición médica de curación. [5] El uso en el mundo real de talimogén laherparepvec ha mostrado tasas de respuesta de hasta el 88,5 % con tasas de RC de hasta el 61,5 %. [6]
Aproximadamente la mitad de las personas tratadas con talimogén laherparepvec en ensayos clínicos experimentaron fatiga y escalofríos; alrededor del 40% tenía fiebre, alrededor del 35% tenía náuseas y alrededor del 30% tenía síntomas similares a los de la gripe, además de dolor en el lugar de la inyección. Las reacciones fueron de gravedad leve a moderada; El 2% de las personas tuvo reacciones graves y generalmente fueron celulitis . [7]
Talimogene laherparepvec es un virus del herpes modificado genéticamente (un virus del herpes oncolítico ). Se eliminaron dos genes (uno que desactiva las defensas de una célula individual y otro que ayuda al virus a evadir el sistema inmunológico) y se añadió un gen para el GM-CSF humano. El fármaco actúa replicándose en las células cancerosas, provocando que exploten; también fue diseñado para estimular una respuesta inmune contra el cáncer del paciente, lo que ha sido demostrado por múltiples datos, incluida la regresión de tumores a los que no se les ha inyectado talimogén laherparepvec. [8] [4]
El fármaco fue creado y desarrollado inicialmente por BioVex, Inc. y fue continuado por Amgen , que adquirió BioVex en 2011. [9] Fue una de las primeras inmunoterapias oncolíticas aprobadas a nivel mundial; fue aprobado en EE. UU. en octubre de 2015 y aprobado en Europa en diciembre de 2015. [10] [8] [11]
Talimogene laherparepvec se administra inyectándolo directamente en los tumores, creando así una respuesta inmune sistémica antitumoral. [2]
En los EE. UU., el talimogén laherparepvec está aprobado por la FDA para tratar pacientes con melanoma en estadio IIIb-IVM1c para quienes la intervención quirúrgica no es apropiada y con tumores que pueden inyectarse directamente; la población aprobada por la EMA en Europa es para el estadio IIIb-IVM1a. [2] [7]
Se ha demostrado que talimogene laherparepvec prolonga la supervivencia en pacientes con melanoma en estadio IIIb-IVM1a y en pacientes que no han recibido terapia sistémica previa para el melanoma. [12]
Aproximadamente la mitad de las personas tratadas con talimogén laherparepvec en ensayos clínicos experimentaron fatiga y escalofríos; alrededor del 40% tenía fiebre, alrededor del 35% tenía náuseas y alrededor del 30% tenía síntomas similares a los de la gripe, además de dolor en el lugar de la inyección. Las reacciones fueron de gravedad leve a moderada; El 2% de las personas tuvo reacciones graves y generalmente fueron celulitis . [7]
Más del 10% de las personas presentaban edema , dolor de cabeza, tos, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolores musculares o articulares. Entre el 1% y el 10% desarrolló herpes labial, dolor o infección en la lesión, anemia , eventos mediados por el sistema inmunológico (como vasculitis, neumonía, empeoramiento de la psoriasis, glomerulonefritis y vitíligo [13] ), deshidratación, confusión, ansiedad, depresión, mareos, insomnio. , dolor de oído, latidos cardíacos rápidos , trombosis venosa profunda , presión arterial alta, enrojecimiento, dificultad para respirar al hacer ejercicio, dolor de garganta, síntomas del resfriado común , dolor de estómago, dolor de espalda, dolor en la ingle, pérdida de peso o supuración por la inyección sitio. [7]
Talimogene laherparepvec es absorbido por células normales y cancerosas como el virus del herpes simple de tipo salvaje , y se elimina de la misma manera. [7]
Talimogene laherparepvec destruye directamente las células cancerosas que infecta, induciendo una respuesta inmune sistémica contra el cáncer del paciente. [8] [4]
El virus invade células cancerosas y sanas, pero no puede replicarse productivamente en tejido sano porque carece de la proteína 34.5 (ICP34.5) de las células infectadas. Cuando las células se infectan con un virus, se apagan y mueren, pero ICP34.5 bloquea esta respuesta al estrés , permitiendo que el virus se apodere de la maquinaria de traducción de la célula para replicarse. Un herpesvirus que carece del gen que codifica ICP34.5 no puede replicarse en tejido normal. Sin embargo, en muchas células cancerosas la respuesta al estrés ya está alterada, por lo que un virus que carezca de ICP34.5 aún puede replicarse en los tumores. Después de que el virus se ha replicado muchas veces, la célula se hincha y finalmente estalla, matándola y liberando copias del virus, que luego pueden infectar las células cercanas. [4] [14]
Si bien el talimogén laherparepvec utiliza la maquinaria de traducción de la célula para replicarse, también la usa para hacer que la célula cree GM-CSF . El GM-CSF se secreta o libera cuando la célula cancerosa estalla, atrayendo células dendríticas al sitio, que recogen los antígenos tumorales, los procesan y luego los presentan en su superficie a las células T citotóxicas (asesinas) , que a su vez desencadenan una respuesta inmune. [8] [4]
Talimogene laherparepvec es un fármaco biofarmacéutico ; Es un virus del herpes oncolítico que se creó mediante ingeniería genética con una cepa del virus del herpes simple 1 (HSV-1) extraída de una persona infectada con el virus, en lugar de una cepa de laboratorio. [8] Ambas copias del gen viral que codifica ICP34.5 se eliminaron y se reemplazaron con el gen que codifica GM-CSF humano, y se eliminó el gen que codifica ICP47 . [8] [4] [15] En el virus del herpes salvaje, ICP47 suprime la respuesta inmune al virus; se eliminó porque el medicamento fue diseñado con la intención de activar el sistema inmunológico. [4]
El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora fue un adenovirus modificado genéticamente llamado H101 de Shanghai Sunway Biotech. Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [16] Talimogene laherparepvec es la primera inmunoterapia oncolítica aprobada en el mundo, es decir, también fue diseñada para proporcionar efectos antitumorales sistémicos mediante la inducción de una respuesta inmune antitumoral. [ cita necesaria ]
Talimogene laherparepvec fue creado y desarrollado inicialmente por BioVex, Inc. bajo la marca OncoVEX GM-CSF . Amgen continuó el desarrollo , que adquirió BioVex en 2011. [9] [8] BioVex se fundó en 1999, basándose en una investigación de Robert Coffin en el University College London , [17] y trasladó su sede a Woburn, Massachusetts en 2005, dejando aproximadamente la mitad de sus empleados en el Reino Unido. [18]
El ensayo clínico de fase II en melanoma se publicó en 2009 [19] y el ensayo de fase III se publicó en 2013. [20]
Talimogene laherparepvec fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para tratar el melanoma en octubre de 2015. Fue la primera aprobación de un virus oncolítico y la primera aprobación de una terapia génica en Occidente. [10] Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos en diciembre de ese año. [7] [8]
Amgen estimó que el talimogén laherparepvec tendría un precio de 65.000 dólares por paciente en el momento de su aprobación. [21]
A partir de 2016, el talimogén laherparepvec se ha estudiado en ensayos clínicos en etapa temprana en cáncer de páncreas , sarcoma de tejidos blandos y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ; También se probó en combinación con inhibidores de puntos de control ipilimumab y pembrolizumab . [8]
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