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Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ), también conocido como factor estimulante de colonias 2 (CSF2) , es una glicoproteína monomérica secretada por macrófagos , células T , mastocitos , células asesinas naturales , células endoteliales y fibroblastos que funciona como una citocina . Los análogos farmacéuticos del GM-CSF de origen natural se denominan sargramostim y molgramostim .

A diferencia del factor estimulante de colonias de granulocitos , que promueve específicamente la proliferación y maduración de neutrófilos , el GM-CSF afecta a más tipos de células, especialmente macrófagos y eosinófilos . [5]

Función

GM-CSF es una glicoproteína monomérica que funciona como una citocina : es un factor de crecimiento de glóbulos blancos . [6] GM-CSF estimula las células madre para que produzcan granulocitos ( neutrófilos , eosinófilos y basófilos ) y monocitos . Los monocitos salen de la circulación y migran al tejido, donde maduran y se convierten en macrófagos y células dendríticas . Por tanto, forma parte de la cascada inmune / inflamatoria , mediante la cual la activación de un pequeño número de macrófagos puede conducir rápidamente a un aumento de su número, un proceso crucial para combatir las infecciones . [ cita necesaria ]

GM-CSF también tiene algunos efectos sobre las células maduras del sistema inmunológico. Estos incluyen, por ejemplo, mejorar la migración de neutrófilos y provocar una alteración de los receptores expresados ​​en la superficie de las células. [7]

"Señales de GM-CSF a través de un transductor de señal y activador de la transcripción, STAT5" . [8] En los macrófagos, también se ha demostrado que envía señales a través de STAT3 . La citocina activa los macrófagos para inhibir la supervivencia de los hongos. Induce la privación de zinc libre intracelular y aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno que culminan en la inanición y toxicidad del zinc por hongos. [9] Por lo tanto, GM-CSF facilita el desarrollo del sistema inmunológico y promueve la defensa contra las infecciones. [ cita necesaria ]

GM-CSF también desempeña un papel en el desarrollo embrionario al funcionar como una embriocina producida por el tracto reproductivo. [10]

Genética

El gen humano se ha localizado muy cerca del gen de la interleucina 3 dentro de un grupo de genes de citoquinas asociadas a T helper tipo 2 en la región cromosómica 5q31, que se sabe que está asociado con deleciones intersticiales en el síndrome 5q y la leucemia mielógena aguda . GM-CSF e IL-3 están separados por un elemento aislante y, por tanto, regulados de forma independiente. [11] Otros genes del grupo incluyen los que codifican las interleucinas 4 , 5 y 13 . [12]

Glicosilación

El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humanos está glicosilado en su forma madura. [ cita necesaria ]

Historia

GM-CSF se clonó por primera vez en 1985, y poco después se fabricaron tres productos farmacológicos potenciales utilizando tecnología de ADN recombinante : el molgramostim se produjo en Escherichia coli y no está glicosilado, el sargramostim se obtuvo en levadura y tiene leucina en lugar de prolina en la posición 23. y está algo glicosilado, y el regamostim se produjo en células de ovario de hámster chino (CHO) y tiene más glicosilación que el sargramostim. La cantidad de glicosilación afecta la forma en que el cuerpo interactúa con el fármaco y cómo el fármaco interactúa con el cuerpo. [13]

En ese momento, Genetics Institute, Inc. estaba trabajando en molgramostim, [14] Immunex estaba trabajando en sargramostim (Leukine), [15] y Sandoz estaba trabajando en regamostim. [dieciséis]

Molgramostim finalmente fue desarrollado y comercializado conjuntamente por Novartis y Schering-Plough bajo el nombre comercial Leucomax para ayudar a recuperar los niveles de glóbulos blancos después de la quimioterapia, y en 2002 Novartis vendió sus derechos a Schering-Plough. [17] [18]

Sargramostim fue aprobado por la FDA de EE. UU. en 1991 para acelerar la recuperación de glóbulos blancos después de un autotrasplante de médula ósea bajo el nombre comercial Leukine, y pasó por varias manos, terminando con Genzyme , [19] que posteriormente fue adquirido por Sanofi . Leukine ahora es propiedad de Partner Therapeutics (PTx).

Imlygic fue aprobado por la FDA de EE. UU. en octubre de 2015, [20] y en diciembre de 2015 por la EMA, como viroterapia oncolítica, comercializada por Amgen Inc. Este virus del herpes oncolítico , denominado Talimogene laherparepvec , ha sido diseñado genéticamente para expresar transgénicos humanos. LCR utilizando la maquinaria de las células tumorales. [21]

Significación clínica

El GM-CSF se encuentra en niveles elevados en las articulaciones con artritis reumatoide y bloquear el GM-CSF como objetivo biológico puede reducir la inflamación o el daño. Se están desarrollando algunos fármacos (por ejemplo, otilimab ) para bloquear el GM-CSF. [22] En pacientes críticamente enfermos, se ha probado el GM-CSF como terapia para la inmunosupresión de enfermedades críticas, y se ha mostrado prometedor para restaurar la función de monocitos [23] y neutrófilos [24] , aunque el impacto en los resultados de los pacientes actualmente no está claro y está a la espera. estudios más amplios.

GM-CSF estimula a los monocitos y macrófagos para que produzcan citocinas proinflamatorias, incluida CCL17 . [25] Se ha demostrado que un nivel elevado de GM-CSF contribuye a la inflamación en la artritis inflamatoria , la osteoartritis , la colitis , el asma , la obesidad y el COVID-19 . [25] [26] [27]

Ensayos clínicos

Los anticuerpos monoclonales contra el GM-CSF se están utilizando como tratamiento en ensayos clínicos contra la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante y la COVID-19. [25]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000164400 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000018916 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Root RK, Dale DC (marzo de 1999). "Factor estimulante de colonias de granulocitos y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos: comparaciones y potencial de uso en el tratamiento de infecciones en pacientes no neutropénicos". La revista de enfermedades infecciosas . 179 (Suplemento 2): S342-52. doi : 10.1086/513857 . PMID  10081506.
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