Reacción aldólica

[1]​[2]​[3]​ En su forma normal, la reacción aldólica involucra la adición nucleofílica del enolato de una cetona a un aldehído, para formar una β-hidroxicetona, o "aldol" (aldehído + alcohol), una unidad estructural que se encuentra en muchas moléculas presentes en moléculas de origen natural y en fármacos.[14]​ Esto es importante porque muchos policétidos, junto con otras moléculas biológicamente activas, están presentes en la naturaleza en cantidades no prácticas y pequeñas para investigaciones posteriores.Los métodos modernos, descritos más adelante, permiten controlar la configuración relativa y absoluta de estos centros.Esto es de particular importancia cuando se sintetizan fármacos, dado que las moléculas con la misma conectividad estructural pero diferente estereoquímica suelen tener propiedades biológicas ampliamente distintas.En el "mecanismo del enolato", los compuestos carbonílicos, al tener átomos de hidrógeno ácidos, pueden ser deprotonados para formar enolatos, que son mucho más nucleofílicos que los enoles o los éteres de enol y pueden atacar a los electrófilos directamente.Si las condiciones son particularmente fuertes (por ejemplo, metóxido de sodio, hidróxido de sodio, reflujo), puede producirse la condensación, pero esto generalmente puede evitarse con reactivos que requieren condiciones moderadas o bajas temperaturas (por ejemplo, LDA -una base fuerte-, THF, -78 °C).Cuando se usa un catalizador ácido, la etapa inicial en el mecanismo de reacción involucra la tautomerización del compuesto carbonílico para formar el enol.El ácido también sirve para activar el grupo carbonílico de otra molécula por protonación, haciéndolo altamente electrofílico.El enol es nucleofílico en el carbono-α, permitiéndole atacar el compuesto carbonílico protonado, conduciendo al aldol después de la deprotonación.Si el catalizador es una base moderada como el ion hidróxido o un alcóxido, la reacción aldólica procede vía el ataque nucleofílico del enolato estabilizado por resonancia al grupo carbonilo de otra molécula.A continuación se forma el aldol mismo, y puede sufrir deshidratación para producir el compuesto carbonílico insaturado.El esquema muestra un mecanismo simple para la reacción aldólica catalizada por bases de un aldehído consigo mismo.Dado que el benzaldehído no tiene átomos de hidrógeno en posición α, sólo es posible una combinación nucleófilo-electrófilo; entonces se ha conseguido el control.La formación estereoselectiva de los enolatos ha sido racionalizada mediante el denominado modelo Ireland,[19]​[20]​[21]​[22]​ aunque su validez es algo cuestionable.En muchos casos, no se conoce qué intermediarios son monoméricos o oligoméricos en naturaleza; a pesar de ello, el modelo Irlanda sigue siendo una herramienta útil para entender los enolatos.Los dos sustituyentes más grandes en el electrófilo adoptan una disposición ecuatorial en el estado de transición favorecida, conduciendo a una preferencia por los E enolatos.El modelo falla claramente en muchos casos; por ejemplo, si la mezcla solvente es cambiada de THF a 23% HMPA-THF la geometría del enolato se invierte inexplicablemente.En general, los enolatos cinéticos son favorecidos por temperaturas frías, enlaces metal-oxígeno con mayor carácter iónico y deprotonación rápida usando un ligero exceso de una base fuerte y con gran impedimento estérico; los enolatos termodinámicos se ven favorecidos por temperaturas altas, enlaces metal-oxígeno con mayor carácter covalente, y mayor tiempo para que alcance el equilibrio utilizando una cantidad ligeramente sub-estequiométrica de base fuerte.La extensa investigación efectuada ha permitido entender el mecanismo de reacción y mejorar la selectividad observada bajo diferentes condiciones.La convención syn/anti es usada comúnmente para denotar la estereoquímica relativa en los átomos de carbono α y β.Dado que la reacción de adición aldólica crea dos nuevos estereocentros, pueden formarse hasta cuatro estereoisómeros.En el caso del método de Evans, el auxiliar quiral unido es una oxazolidinona, y el compuesto carbonílico resultante es una imida.Una limitación clave a la aproximación por auxiliar quiral es la incapacidad de las N-acetil imidas para reaccionar selectivamente.[39]​ El método funciona con aldehídos alifáticos no ramificados, que suelen ser electrófilos pobres para los procesos asimétricos, catalíticos.El proceso aldólico vinílico análogo de Mukaiyama puede ser efectuado en forma catalítica y asimétrica.El ejemplo mostrado a continuación funciona eficientemente para aldehídos aromáticos (pero no alifáticos) y se cree que el mecanismo involucra un dienolato quiral de metal.Sin embargo, a diferencia de los auxiliares Evans, la tiazoldinetiona puede efectuar reacciones aldólicas acetato (ref: Crimmins, Org.Estas aminas secundarias forman enaminas transitorias al ser expuestas a cetonas, que pueden reaccionar enantioselectivamente con aldehídos electrófilos apropiados.Esto es conocido como catálisis enamina, un tipo de organocatálisis, dado que el catalizador está basado en una pequeña molécula orgánica.Sin embargo, la selectividad requiere una adición lenta y controlada del electrofílico deseado usando una jeringa, porque generalmente ambos reactivos son enolizables.