Las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr (también abreviadas como enfermedades linfoproliferativas asociadas al EBV o EBV+ LPD ) son un grupo de trastornos en los que uno o más tipos de células linfoides (un tipo de glóbulo blanco ), es decir, células B , células T , Las células NK y las células histiocíticas-dendríticas están infectadas con el virus de Epstein-Barr (VEB). Esto hace que las células infectadas se dividan excesivamente y se asocia con el desarrollo de diversos trastornos linfoproliferativos (LPD) no cancerosos, precancerosos y cancerosos . Estos LPD incluyen el trastorno bien conocido que ocurre durante la infección inicial por el VEB, la mononucleosis infecciosa y la gran cantidad de trastornos posteriores que pueden ocurrir posteriormente. El virus suele estar implicado en el desarrollo y/o progresión de estas LPD, aunque en algunos casos puede ser un espectador "inocente" , es decir, presente en la enfermedad, pero que no contribuye a ella. [1]
Las LPD asociadas al VEB son una subcategoría de enfermedades asociadas al VEB . Los no LPD que tienen porcentajes significativos de casos asociados con la infección por EBV (ver Infección por el virus de Epstein-Barr ) incluyen los trastornos inmunológicos de la esclerosis múltiple [2] y el lupus eritematoso sistémico ; [3] neoplasias malignas como cánceres de estómago , [4] sarcomas de tejidos blandos , leiomiosarcoma y cáncer nasofaríngeo indiferenciado ; [5] los trastornos infantiles del síndrome de Alicia en el país de las maravillas ; [6] y ataxia cerebelosa aguda . [7]
Aproximadamente el 95% de la población mundial está infectada con EBV. Durante la infección inicial, el virus puede causar mononucleosis infecciosa, solo síntomas menores no específicos o ningún síntoma . Independientemente de esto, el virus entra en una fase de latencia en su huésped y el individuo infectado se convierte en portador asintomático del VEB de por vida. Semanas, meses, años o décadas después, un pequeño porcentaje de estos portadores, particularmente aquellos con una inmunodeficiencia , desarrollan una LPD EBV+. En todo el mundo, la infección por EBV se asocia con entre el 1% [8] y el 1,5% [9] de todos los cánceres. [1] La gran mayoría de estos cánceres asociados al EBV son LPD. Las formas no malignas, premalignas y malignas de EBV+ LPD tienen un enorme impacto en la salud mundial. [1]
La clasificación y nomenclatura de la LPD que se informa aquí sigue las revisiones realizadas por la Organización Mundial de la Salud en 2016. Esta clasificación divide la LPD EBV+ en cinco categorías: proliferaciones linfoides reactivas asociadas al EBV, trastornos linfoproliferativos de células B asociados al EBV, NK/ Trastornos linfoproliferativos de células T, trastornos linfoproliferativos relacionados con la inmunodeficiencia asociada al VEB y trastornos histiocíticos-dendríticos asociados al VEB. [10]
En el "modelo del centro germinal" para la maduración normal de las células B, las células B vírgenes ingresan a los centros germinales de los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides y, en el proceso de volverse competentes para producir anticuerpos funcionales , maduran hasta convertirse en linfoblastos , centroblastos , centrocitos y memoria. Células B y, en última instancia, células plasmáticas . Durante esta maduración, las células B reordenan sus genes de inmunoglobulinas en múltiples sitios. [9] El primer tipo de célula linfoide invadida por el VEB es la célula B naïve. Tras esta invasión, el virus expresa genes que controlan el avance de esta célula a través de estas etapas de maduración; puede obligar a la célula B ingenua que infecta a: detener la maduración en cualquiera de estas etapas; volverse indetectable como célula infectada por el sistema inmunológico del huésped ; proliferar excesivamente; y convertirse en un LPD basado en células B. El virus también puede salir de la célula B que infecta inicialmente; invadir células T o NK; y hacer que estas células eviten la detección por parte del sistema inmunológico, proliferen y progresen a un LPD basado en células T o NK. [11] Las células T que pueden infectarse por el VEB son las células T asesinas naturales (células NK), las células T gamma delta (células T γδ), las células T citotóxicas (CTL), las células T auxiliares (células T h ) y las células foliculares. Células T auxiliares B (células T FH ). [12] Los medios por los cuales el VEB establece una infección de células dendríticas-histiocíticas (es decir, células dendríticas foliculares ) no están claros. Las células dendríticas foliculares son tejido conectivo en lugar de células linfoides. Sin embargo, tienen un receptor de membrana de superficie, CD21 (también conocido como receptor del complemento tipo 2), que el EBV utiliza para ingresar a las células B. El VEB puede escapar de sus células B infectadas para invadir las células dendríticas foliculares a través de esta vía de entrada de CD21. Sin embargo, también se cree posible que el EBV pueda hacer que sus células linfoides infectadas maduren hasta convertirse en una aparente célula dendrítica folicular. [13]
El virus de Epstein-Barr (también denominado herpesvirus humano 4) pertenece a la familia Herpes de virus de ADN bicatenario del Grupo I. Se transmite por transferencia de las secreciones orales/nasales de un individuo infectado a la cavidad bucal de un individuo no infectado. Una vez en la cavidad bucal, el virus invade, se reproduce, establece su fase lítica y lisa (es decir, revienta) las células epiteliales que recubren la mucosa bucal del individuo recién infectado. El virus liberado invade entonces las células B vírgenes localizadas en el tejido linfoide submucoso , por ejemplo, las amígdalas o las adenoides . Aquí, establece una fase lítica que le permite infectar otras células linfoides o expresa genes que suprimen el ciclo lítico e imponen una de las cuatro fases de latencia. Inicialmente, el virus establece una latencia III mediante la expresión de proteínas nucleares codificadas por sus genes EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, LP, LMP-1, -2A y -2B y BART ; proteínas de la membrana de la superficie celular codificadas por sus genes LMP-1, -2A y 3A ; y microARN codificados por sus genes EBER-1 y EBER-2 . Los productos de estos genes inmortalizan, promueven el crecimiento y la supervivencia, y regulan la maduración de la célula B infectada. Sin embargo, los productos de algunos genes de latencia III (particularmente las proteínas de la superficie celular viral) hacen que la célula infectada sea susceptible al ataque del sistema inmunológico del huésped. El virus evita esto limitando la expresión de sus genes de latencia a EBNA-1, LMP-1, -2A, -2B , algunos BART y los dos EBER. Este patrón de expresión genética de Latencia II continúa la inmortalización y proliferación de las células infectadas, ayuda a las células a escapar de la vigilancia inmune y las obliga a diferenciarse (es decir, madurar) en células B de memoria . El VEB puede establecer y mantener un estado de Latencia I en sus células B de memoria infectadas expresando únicamente EBNA1 y los dos genes EBER. Los productos de estos últimos genes mantienen al virus en un estado mayormente latente. Finalmente, el EBV puede establecer y mantener una fase de Latencia 0 expresando únicamente genes EBER. En la latencia 0, el EBV se encuentra en las células B de memoria como virus completamente inactivos y no reproductivos, pero en ésta, como en todas las demás fases de latencia, puede volver a su fase lítica. [9]La siguiente tabla brinda más información sobre las acciones de los genes de latencia del EBV.
Las proliferaciones linfoides reactivas asociadas al VEB son un conjunto de trastornos en los que las células B o las células NK/T proliferan como una aparente reacción a la infección por el VEB. Suelen ser trastornos autolimitados y no malignos, pero tienen una posibilidad variable de progresar a una enfermedad linfoproliferativa maligna. [1]
La hiperplasia linfoide reactiva positiva para EBV (o proliferación linfoide reactiva positiva para EBV) es una forma benigna de linfadenopatía , es decir, ganglios linfáticos inflamados y a menudo dolorosos . El trastorno se basa en hallazgos histológicos que ocurren en el tejido linfoide principalmente de personas mayores que fueron infectadas con EBV muchos años antes. Las personas inmunodeficientes de cualquier edad también pueden padecer este trastorno. En individuos inmunológicamente normales, los hallazgos histológicos incluyen la presencia de células B pequeñas ubicadas en el área extrafolicular o, en raras ocasiones, en el área folicular de los ganglios linfáticos normales o mínimamente hiperplásicos . Estas células suelen ser EBV+, expresan genes virales EBER y portan el virus en su fase de latencia I o II. Estas células también pueden encontrarse en la médula ósea . Las personas inmunodeficientes debido a una enfermedad, medicamentos inmunosupresores o inmunosenescencia en la vejez pueden presentar una hiperplasia más pronunciada de los ganglios afectados, un mayor número de células EBV+ y un trastorno más diseminado denominado trastorno linfoproliferativo polimórfico. [1] Estos trastornos casi siempre se resuelven espontáneamente, pero en casos muy raros progresan en meses o años hasta convertirse en linfoma de Hodgkin EBV+ o linfoma difuso de células B grandes de EBV+ en personas mayores . [dieciséis]
La mononucleosis infecciosa (IM) es causada por EBV en casi 90% de los casos; los casos restantes son causados por citomegalovirus , adenovirus o toxoplasma humanos . [17] El VIH , la rubéola y los virus de la hepatitis A, B y C pueden producir una enfermedad parecida a la IM. La infección aguda por EBV suele ser asintomática o leve en niños <5 años, mientras que entre 25 y 75% de los adolescentes y adultos desarrollan MI manifiesta después de la infección. [11] Los signos y síntomas de la MI ocurren a las pocas semanas de la infección por EBV. La mayoría de los casos involucran una enfermedad autolimitada similar a la gripe o una enfermedad leve a moderada con fiebre, dolor de garganta, ganglios linfáticos agrandados y dolorosos en la cabeza y el cuello y/o agrandamiento del bazo . Estas manifestaciones suelen desaparecer en seis semanas. Los casos más graves persisten más allá de seis semanas y pueden ir acompañados de complicaciones poco frecuentes pero graves, como hepatitis , anemia , trombocitopenia , hemofagocitosis , meningoencefalitis , miocarditis , pericarditis , neumonitis , parotiditis , pancreatitis [17] y, en casos raros pero extremadamente graves, muerte. -complicaciones amenazantes, como rotura del bazo o transiciones de enfermedades a otras LPD, como linfohisiocitosis hemofagocítica (HLH), EBV activo crónico (CAEBV) o linfoma. [18]
Durante la fase aguda de la infección, los individuos generalmente tienen altos niveles de EBV infeccioso en sus secreciones orales/nasales, además de altos niveles sanguíneos de EBV, linfocitos atípicos, células T CD8 y células B de memoria (hasta el 50 % de estas últimas células son EBV+). . Las amígdalas y los ganglios linfáticos cervicales en estos casos son hiperplásicos y contienen mezclas de linfocitos de apariencia normal, linfocitos activados , células plasmáticas y células similares a Reed-Sternberg . [15] Muchas de estas células B activadas y de apariencia normal y un pequeño porcentaje de las células T y NK del tejido son EBV+ y el virus se encuentra principalmente en su ciclo lítico en lugar de en fases latentes. [1] El diagnóstico de casos de MI leve a menudo se pasa por alto o se basa en hallazgos clínicos y de laboratorio de rutina. Estos casos, así como los casos asintomáticos y más graves de infección por EBV, se diagnostican definitivamente como asociados al EBV al encontrar durante el período de infección inicial el virus de Epstein-Barr, anticuerpo IgM contra el antígeno de la cápside viral del EBV (VCA-IgM), anticuerpo IgG contra VCA (IgG-VCA) y anticuerpo IgG contra el antígeno de la cápside viral del VEB (EBNA1-IgG) en la sangre [11] y/o encontrar el VEB en las secreciones orales/nasales. [15] No existen estudios controlados sobre el tratamiento del VEB+ IM no complicado. A menudo se prescriben ciclos a corto plazo de corticosteroides para pacientes con obstrucción de las vías respiratorias, reacciones autoinmunes (p. ej., anemia autoinmune o trombocitopenia ) u otras complicaciones de la enfermedad. [18] El tratamiento de estos y los casos de MI más graves generalmente utiliza regímenes dirigidos a las características específicas de cada tipo de complicación. [11]
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un trastorno poco común caracterizado por una condición inflamatoria sistémica o, en casos extremos, una tormenta abrumadora de citoquinas . Se debe a la proliferación y activación patológica de histiocitos , macrófagos y linfocitos benignos junto con la liberación excesiva de citoquinas proinflamatorias por parte de estas células. [1] HLH tiene dos tipos distintos. La HLH primaria (también denominada HLH genética o familiar) es causada por mutaciones de pérdida de función (es decir, inactivación) en genes que las células T citotóxicas y/o NK utilizan para matar células específicas, como las infectadas con EBV. Estas incluyen mutaciones en los genes UNC13D , STX11 , RAB27A , STXBP2 y LYST que codifican elementos necesarios para que estas células descarguen proteínas tóxicas en las células objetivo; mutaciones en el gen PFP que codifica una de estas proteínas tóxicas, la perforina 1; y mutaciones en los genes SH2D1A , BIRC4 , ITK1 , CD27 y MAGT1 que codifican proteínas necesarias para el desarrollo, la supervivencia y/u otras funciones de destrucción celular de las células T citotóxicas y/o NK. [19]
La HLH secundaria está asociada y se cree que es promovida por enfermedades malignas y no malignas que, como la HLH primaria, también debilitan la capacidad del sistema inmunológico para atacar las células infectadas por el VEB. Los trastornos malignos asociados con la HLH secundaria incluyen el linfoma de células T , el linfoma de células B , la leucemia linfocítica aguda , la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico . Los trastornos no malignos asociados con la HLH secundaria incluyen: trastornos autoinmunes como la artritis idiopática juvenil , la enfermedad de Kawasaki juvenil , el lupus eritematoso sistémico , las formas de aparición juvenil y adulta de la enfermedad de Still , y artritis reumatoide ; [19] trastornos de inmunodeficiencia como inmunodeficiencia combinada grave , síndrome de DiGeorge , síndrome de Wiskott-Aldrich , ataxia telangiectasia y disqueratosis congénita ); [20] e infecciones causadas por EBV, citomegalovirus , VIH/SIDA , bacterias , protozoos y hongos . La HLH secundaria también puede deberse a causas iatrogénicas , como el trasplante de médula ósea u otros órganos; quimioterapia; o terapia con agentes inmunosupresores; [21] Alrededor del 33 % de todos los casos de HLH, ~75 % de los casos de HLH asiáticos y casi el 100 % de los casos de HLH causados por mutaciones en SH2D1A (consulte Enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X tipo 1 ) están asociados con, y se cree que son desencadenados o promovidos. por, infección por EBV. Estos casos se denominan linfohistiocitosis hemofagocítica positiva para EBV (EBV+ HLH). [22] En EBV+ HLH, el virus puede encontrarse en las células B, pero infecta principalmente a las células NK y T, incluidas las células T citotóxicas. El virus induce defectos en la capacidad de las células T citotóxicas para matar otras células infectadas por EBV y hace que produzcan en exceso citocinas proinflamatorias. Estas citocinas estimulan el desarrollo, la activación, la proliferación y la producción de citocinas de histiocitos y macrófagos. [1] La liberación excesiva de estas citocinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral α , interferón γ , interleucina 1 beta , interleucina 18 y CXCL9 ) provoca una afección inflamatoria sistémica y, a menudo, abrumadora. [22]
La HLH primaria se observa con mayor frecuencia en asiáticos <4 años de edad, mientras que la HLH secundaria se observa con mayor frecuencia en niños mayores y adultos de diversas razas. [1] Por lo general, el trastorno se presenta con fiebre, disminución del número de glóbulos blancos y/o plaquetas circulantes , agrandamiento del hígado y/o del bazo, evidencia clínica de hepatitis y/o alteraciones del sistema nervioso central [22] como irritabilidad, disminución niveles de conciencia, convulsiones, meningitis (es decir, rigidez del cuello, fotofobia y dolor de cabeza), alteración de la función de los nervios craneales, hemiplejía , ataxia (es decir, mala coordinación de movimientos musculares complejos) y tono muscular reducido. [19] Los estudios de laboratorio muestran pruebas de función hepática anormales , niveles reducidos de fibrinógeno en sangre, alteración de la coagulación sanguínea y niveles altos de ferritina en sangre , triglicéridos , receptor de interleucina-2 soluble y, en casos de EBV+ HLH, EBV circulante. En los últimos casos, el examen histológico de los tejidos linfáticos , de médula ósea, hepático, neuronal y otros tejidos afectados muestra infiltraciones de pequeñas células T EBV+, pequeñas células B EBV+ dispersas, histiocitos reactivos, macrófagos reactivos y, en ~70% de los casos. , hemofagocitosis , es decir, ingestión de eritrocitos, leucocitos, plaquetas y/o sus células precursoras por parte de histiocitos y macrófagos. (La evidencia de hemofagocitosis no es crítica para el diagnóstico de HLH.) El EBV en los linfocitos infectados se encuentra en su ciclo lítico en lugar de en una fase latente. [1] Los criterios compatibles con el diagnóstico de HLH, desarrollados por la Histiocytic Society (2004), incluyen encontrar cinco de los ocho signos o síntomas siguientes: fiebre ≥38,5 °C; esplenomegalia ; niveles sanguíneos bajos de dos de los siguientes: hemoglobina (<10 mg/L), plaquetas (<100 000/μL) o neutrófilos <1000/μl; uno o ambos de los siguientes: niveles de triglicéridos en sangre en ayunas >265 mg/dL o niveles de fibrinógeno <150 mg/dL; hemofagocitosis en tejido linfoide; actividad de células NK baja o ausente según lo probado in vitro en aislados de células sanguíneas; niveles elevados de ferritina en sangre; y niveles sanguíneos elevados del receptor de IL-2 soluble. [22] El hallazgo del VEB en las células T de la sangre o de los tejidos afectados es necesario para diagnosticar la enfermedad asociada al VEB. [1]
Antes de 1994, los tratamientos utilizados para la HLH generalmente no tenían éxito, con tasas de respuesta promedio a las intervenciones terapéuticas de ~10% y tiempos de supervivencia medios de ~12 meses. En 1994, la Histiocytic Society estableció un régimen farmacológico de dexametasona + etopósido que aumentó la tasa de respuesta al 70%. Este régimen se recomienda actualmente, particularmente para HLH primaria en niños pequeños, como terapia de inducción para EBV+ HLH, excepto en pacientes con síndrome de activación de macrófagos donde la metilprednisolona en pulsos es el tratamiento preferido. Las tasas de respuesta son algo más altas en niños pequeños que en adultos y en enfermedades primarias más que secundarias. Después de la terapia inductiva, se ha empleado selectivamente el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas precedido por un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida, particularmente en casos con HLH primario, y los primeros resultados reportan cierto éxito. [23] El tratamiento de EBV+ HLH ha tenido menos éxito que el de otras causas de HLH secundaria. [11] Los nuevos enfoques para HLH, particularmente en casos de enfermedad refractaria o recurrente, incluyen el uso de globulina antitimocítica , el régimen DEP (es decir, doxorrubicina liposomal , etopósido, metilprednisolona ), un anticuerpo monoclonal anti- interferón gamma , [23] y, particularmente en pacientes con EBV+-HLH, rituximab . [11]
La infección crónica activa por el virus de Epstein-Barr (CAEBV) (también denominada infección crónica activa por EBV de células T y NK, forma sistémica) es una enfermedad LPD poco común [1] en niños y, con menos frecuencia, en adultos. [24] El CAEBV se presenta como una forma grave y persistente de mononucleosis infecciosa (IM) o un trastorno grave de LPD que sigue meses o años después de una infección por EBV sintomática (es decir, IM) o asintomática. Los hallazgos característicos que también son criterios diagnósticos para el trastorno son: 1) síntomas similares a los de la mononucleosis infecciosa pero que persisten durante >3 meses; 2) niveles sanguíneos elevados de ADN del VEB (es decir, >25 copias virales por mg de ADN total); 3) evidencia histológica de enfermedad orgánica; 4) presencia de ARN del VEB (por ejemplo, un EBER) en un órgano o tejido afectado; y 5) aparición de estos hallazgos en personas que no tienen una inmunodeficiencia, malignidad o trastorno autoinmune conocido. Otros síntomas del CAEBV incluyen fiebre persistente o intermitente, agrandamiento de los ganglios linfáticos, el bazo y/o el hígado, alergia grave a las picaduras de mosquitos, erupciones cutáneas, ampollas en la piel similares al virus del herpes, diarrea y uveítis . El trastorno puede seguir un curso prolongado sin progresión durante varios años o un curso fulminante con complicaciones potencialmente mortales como hemofagocitosis (es decir, ingestión de células sanguíneas por los histiocitos ), miocarditis , insuficiencia hepática, neumonía intersticial o rotura de los intestinos . [15] CAEBV puede progresar a un tipo maligno de LPD de células T EBV+, como la leucemia agresiva de células NK, la leucemia de células NK/T o el linfoma periférico de células T. [25]
El trastorno puede afectar a las células EBV+ T, NK o, en raras ocasiones, a las células B. En la enfermedad asociada a células T y NK por EBV+, los tejidos afectados por CAEBV suelen presentar una histología que no sugiere malignidad: los ganglios linfáticos tienen áreas de hiperplasia , necrosis focal y pequeños granulomas ; el bazo muestra atrofia de la pulpa blanca con pulpa roja congestionada ; el hígado contiene infiltraciones de pequeños linfocitos alrededor de la vasculatura portal y los senos paranasales; y pulmón y corazón tienen hallazgos típicos de neumonitis intersticial y miocarditis viral , respectivamente. La eritrofagocitosis (es decir, la ingestión de glóbulos rojos por los histiocitos) ocurre a menudo en la médula ósea, el bazo y/o el hígado. Las principales células EBV+ en estos tejidos son células T en ~59%, células T y NK en ~40%, [15] y células B en ~2% de los casos. Los tejidos linfoides involucrados en los casos de células B del VEB+ contienen inmunoblastos en proliferación (es decir, células B activadas), células plasmáticas y células de Reed-Sternberg-lide . [1] Las células EBV+ en CAEB expresan principalmente proteínas virales LMP1, LMP2 y EBNA1 y microARN EBER, [15] lo que sugiere que el virus se encuentra en su fase de latencia II. [1] El mecanismo subyacente al desarrollo de CAEBV no está claro. Sin embargo, los pacientes con CAEBV tienen una afección hiperinflamatoria con niveles elevados en sangre de las mismas citocinas (es decir, IL-1β , IL-10 e IFNγ ) que se observan en la linfohistiocitosis hemofagocítica. Además, la enfermedad tiene fuertes preferencias raciales por los asiáticos orientales. Estas asociaciones sugieren que existen fuertes predisposiciones genéticas involucradas en el desarrollo de la enfermedad y que este desarrollo está impulsado por la producción de citoquinas inflamatorias por parte de las células T y/o NK. [15]
Inicialmente, CAEBV puede asumir un curso relativamente indolente con exacerbaciones y recuperaciones. Sin embargo, la enfermedad casi invariablemente desarrolla complicaciones letales, como fallas orgánicas únicas o múltiples. Las recomendaciones actuales basadas en estudios realizados en Japón sugieren que los pacientes diagnosticados con CAEBV sean tratados temprano en su enfermedad con un régimen secuencial intensivo de tres pasos: 1) inmunoterapia ( prednisolona , ciclosporina A y etopósido ; 2) citorreducción ( vincristina , ciclofosfamida , pirarubicina , y prednisolona o, alternativamente, prednisolona y ciclosporina A); y 3) reconstrucción: trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas precedido por acondicionamiento farmacológico de intensidad reducida (es decir, etopósido y arabinósido de citosina seguido de fludarabina , melfalán , globulina antitimocítica , metilprednisolona y etopósido). Los pacientes que recibieron este régimen obtuvieron tasas de supervivencia general y sin eventos inusualmente altas a tres años de >87%. Se requieren más estudios para determinar cuánto tiempo duran estas tasas de supervivencia general y sin eventos. [26]
La alergia grave a la picadura de mosquito (SMBA) es un trastorno poco común que se presenta principalmente en jóvenes de Asia oriental (edad media de 6,7 años). En la mayoría de los casos, es una manifestación de infección por CAEBV del tipo de células NK EBV+: ~33% de todos los individuos con CAEBV desarrollan esta alergia. También se ha informado que SMBA ocurre en casos raros de enfermedad de Hodgkin positiva para EBV, [27] hidroa vacciniforme, leucemia agresiva de células NK (también denominada leucemia/linfoma agresivo de células NK) y linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal. , [28] así como en LPD negativo para EBV, como la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de células del manto . [27] EBV+ SMBA es una reacción de hipersensibilidad . En CAEV, la predisposición mejor estudiada al trastorno, SMBA se caracteriza por el desarrollo de enrojecimiento de la piel, hinchazón, úlceras, necrosis y/o cicatrices en el lugar de la picadura de mosquito. Esto suele ir acompañado de fiebre y malestar ; [15] ganglios linfáticos, hígado y/o bazo agrandados; disfunción hepática; hematuria; y proteinuria. [27] Las personas afectadas tienen niveles sanguíneos elevados de inmunoglobulina E (que desempeña un papel esencial en el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad tipo I de la piel y otros tejidos) y de células NK EBV+. [1] En casos más graves, el trastorno se complica con hemofagocitosis , linfoma de células NK/T o leucemia agresiva de células NK . [15] Desde el punto de vista diagnóstico, las lesiones cutáneas muestran células NK infiltradas en la epidermis y el tejido subcutáneo, siendo una pequeña fracción de estas células EBV+ con el virus en su fase de latencia II. Una densidad muy alta de células NK EBV+ en estas lesiones sugiere que el trastorno ha progresado a linfoma de células NK/T o leucemia de células NK. [1] Si bien la etiología del trastorno no está clara, se cree que las proteínas alergénicas de las glándulas salivales del mosquito desencadenan la reactivación del VEB en las células NK latentemente infectadas. Tras la reactivación, los genes del VEB, como LMP1, expresan productos que inducen la inmortalización, la proliferación y, en algunos casos, la malignidad de las células NK reactivadas con el VEB. [27] El mejor tratamiento para SMBA aún no está claro. Los casos leves y claramente no complicados pueden tratarse de forma conservadora centrándose en obtener alivio de síntomas como irritación de la piel, fiebre y malestar. [29]Sin embargo, los casos con evidencia de complicaciones importantes de CAEFV, como el desarrollo de hemofagocitosis, linfoma de células NK/T o linfoma agresivo de células NK, respaldan el uso de regímenes quimioterapéuticos dirigidos a estas complicaciones. Los casos de EBV+ SMBA asociados con evidencia clara de CAEBV agresivo concurrente se han tratado con relativo éxito mediante el régimen de tres pasos utilizado para tratar CAEBV. [26] Se han informado casos raros de SMBA en personas que no tienen ninguna enfermedad predisponente aparente pero que luego desarrollan CAEBV. [28] [29] Estos casos requieren una evaluación y un seguimiento cuidadosos para detectar el desarrollo de un trastorno predisponente. [29]
Hydroa vacciniforme es una reacción de fotodermatitis poco común en la que la luz solar provoca pápulas y vesículas en la piel que pican , que desarrollan costras y eventualmente se convierten en tejido cicatricial. Las lesiones ocurren principalmente en la piel de la cara y el dorso de la mano expuesta al sol. Es un trastorno EBV+ en el que la mayoría de los casos se desarrollan en niños, siguen un curso creciente y menguante y se resuelven en la edad adulta temprana. Sin embargo, el trastorno puede ocurrir en adultos. Además, la enfermedad en niños o adultos puede progresar y causar lesiones cutáneas graves, extensas y desfigurantes no relacionadas con la exposición al sol, edema facial y manifestaciones sistémicas como fiebre, pérdida de peso y agrandamiento de los ganglios linfáticos, el hígado y/o el bazo. . Estos casos pueden progresar a una LPD EBV+, como linfoma de células T , leucemia de células T , linfoma de células B o leucemia de células B. [24] Las formas más leves y agresivas de hidroa vacciniforme se denominaron inicialmente hidroa vacciniforme clásico y linfoma similar a hidroa vacciniforme, respectivamente, pero la amplia superposición entre los dos tipos de enfermedades llevó a la Organización Mundial de la Salud de 2016 a reclasificarlos en un solo trastorno denominado Hydroa vacciniforme. enfermedad linfoproliferativa similar a vacciniforme y ser una subcategoría de CAEBV. El examen histológico de las lesiones cutáneas revela linfocitos infiltrantes, la mayoría de los cuales son células T y una minoría son células NK o B. [24] En las lesiones cutáneas, el VEB se produce principalmente en las células T [1] y, en menor medida, en las células NK. [15] Los estudios de marcadores indican que el EBV en estas células se encuentra en la fase de latencia II. [1]
El tratamiento de los casos no agresivos de enfermedad linfoproliferativa similar a la hidroavaccinforme sigue las prácticas dermatológicas estándar para enfermedades no malignas. Para los casos malignos de la enfermedad, los fármacos inmunoterapéuticos ( prednisona , interferón-α , cloroquina y talidomida ) han dado remisiones y mejoras temporales; Los regímenes estándar de quimioterapia y radioterapia utilizados para tratar el linfoma y la leucemia sólo han producido beneficios transitorios y a menudo causan toxicidades inaceptables. [24] Los casos de enfermedad linfoproliferativa similar a EBV+ hidroa vacciniforme asociados con evidencia clara de CAEBV concurrente se han tratado con relativo éxito mediante el régimen de tres pasos utilizado para tratar CAEBV. [26]
La úlcera mucocutánea EBV+ es un trastorno linfoproliferativo poco común en el que la infiltración de células B causa úlceras solitarias y bien circunscritas en las membranas mucosas y la piel. [1] El trastorno afecta a personas que tienen una función inmune deficiente debido a la edad avanzada , enfermedades inmunosupresoras (por ejemplo, VIH/SIDA ), terapia con medicamentos inmunosupresores o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas . Los fármacos inmunosupresores asociados con el desarrollo de estas úlceras incluyen metotrexato (el fármaco citado con más frecuencia que causa la enfermedad), ciclosporina A , azatioprina , micofenolato , inhibidores del TNF , tacrolimus y esteroides tópicos . Se cree que la eficacia reducida de la vigilancia inmune asociada con estas condiciones o tratamientos predisponentes mantiene al EBV en un estado latente sistémicamente, pero no donde prevalecen las células B del EBV+, es decir, en las membranas mucosas y la piel afectadas. En consecuencia, las células EBV+ en estos sitios proliferan y destruyen el tejido para crear lesiones ulcerosas. [24]
Las personas que desarrollan estas úlceras suelen ser personas mayores. Sus úlceras suelen ser aisladas, aparecen en la mucosa oral y, con menos frecuencia, en la piel o la mucosa del tracto gastrointestinal . Además del dolor en el sitio de la úlcera y la destrucción del tejido local (que puede ser grave), los individuos con úlcera mucocutánea EBV+ no presentan síntomas y carecen de linfadenopatía (es decir, ganglios linfáticos agrandados y dolorosos), afectación de otros tejidos o síntomas B. Sin embargo, las úlceras en el tracto gastrointestinal pueden presentarse con una variedad de síntomas abdominales que incluyen perforaciones agudas de emergencia. A diferencia de la mayoría de las otras formas de EBV+LPD, las úlceras mucocutáneas asociadas al EBV generalmente no se asocian con niveles detectables de EBV en sangre. [24] Microscópicamente, las úlceras consisten en linfocitos, incluidas células B EBV+, a veces una dispersión de otros tipos de células linfoides EBV+, e histiocitos , células plasmáticas , eosinófilos e inmunoblastos grandes dispersos que pueden parecerse mucho a las células de Reed-Sternberg, pero no lo son. visto en el linfoma de Hodgkin. [15] Estas células similares a Reed-Sternberg son células B EBV+ que expresan la proteína de membrana de la superficie celular del marcador tumoral , CD30 , el marcador de membrana de la superficie de las células B, CD20 , [24] y las proteínas típicas del ciclo de replicación del EBV de latencia II o III fase. [1]
En personas de edad avanzada sin otra causa de inmunosupresión, la enfermedad mucocutánea por EBV+ puede presentar un curso recurrente y remitente con úlceras que empeoran pero luego regresan espontáneamente. [24] Los casos persistentes y/o con síntomas graves han tenido excelentes respuestas al rituximab , un anticuerpo monoclonal comercial dirigido contra la proteína CD20 presente en las células B. [15] Las personas que desarrollan estas úlceras como consecuencia de la terapia inmunosupresora para otras enfermedades generalmente tienen una remisión después de que se reducen las dosis de los medicamentos utilizados en sus regímenes de tratamiento inmunosupresor. La mayoría de estos pacientes no experimentan una recaída. [24]
Después de su entrada inicial en las células B, el virus de Epstein-Barr infecta otras células B y, al hacerlo, puede causar o no una enfermedad sintomática, a saber, la mononucleosis infecciosa. En cualquier caso, el virus pronto cambia a su fase latente de latencia viral 0 dentro de las células B de memoria y el individuo infectado se convierte en portador asintomático del VEB de por vida. Sin embargo, en cualquier momento posterior, el virus puede reactivarse, entrar en su ciclo lítico, fase de latencia II o fase de latencia III; se propaga a otras células linfoides e impulsa a sus células infectadas a proliferar excesivamente, sobrevivir de manera anormal y establecer un LPD EBV+. [1]
El linfoma de Burkitt se presenta en tres formas. El linfoma epidémico de Burkitt (eBL) es común en África, Medio Oriente, Brasil, Papua Nueva Guinea y otras áreas donde la malaria es endémica. Suele presentarse en niños de 4 a 7 años y en casi todos los casos se asocia a infección por EBV. [30] El linfoma de Burkitt esporádico (sBL) es poco común. Ocurre en niños y, con menos frecuencia, en adultos mayores (>60 años). [15] Se encuentra principalmente en el norte y el este de Europa, el este de Asia y América del Norte. [31] Hay ~1200 casos/año en los EE.UU. [30] Sólo entre el 10% y el 15% de los casos de sBL están asociados con la infección por EBV. [32] La forma de linfoma de Burkitt relacionada con la inmunodeficiencia (iBL) afecta a entre el 30% y el 40% de las personas con SIDA inducido por el VIH [15] y en casos raros de pacientes que recibieron un trasplante de médula ósea u otro órgano ; en estos últimos casos, los individuos casi siempre han recibido quimioterapia intensiva y, por tanto, son inmunodeficientes. [31] Aproximadamente el 30% de los casos de iBL están infectados con EBV. [33]
La eBL comúnmente se presenta con una masa en la mandíbula; hinchazón periorbitaria debido a un tumor orbitario; o una masa abdominal causada por un tumor en el retroperitoneo , el riñón o el ovario. Con menos frecuencia, se presenta como una aparición repentina de paraplejía o incontinencia urinaria debido a la infiltración del tumor en el tejido neural. La sBL comúnmente se presenta con dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o sangrado gastrointestinal causado por el crecimiento de un tumor abdominal; un tumor de cabeza o cuello en los ganglios linfáticos, las amígdalas, la nariz, los senos nasales y/o la orofaringe ); o infiltraciones extensas de la médula ósea por células tumorales malignas. [31] La iBL comúnmente se presenta con fiebre, otros síntomas constitucionales y tumores en el tracto gastrointestinal, la médula ósea, el hígado, los pulmones y el sistema nervioso central. [ 34 ] El examen histológi espacios claros donde los macrófagos que contienen células muertas ingeridas dan a los tejidos la impresión de un patrón de "cielo estrellado". Los linfocitos son principalmente células B (p. ej., expresan marcadores CD20 y CD10 ) y, en raras ocasiones, células T evidentes sólo en el fondo. [31] Las células B se derivan principalmente de las células B del centro germinal, contienen EBV en fase de latencia I y expresan altos niveles de productos virales EBNA1 y EBER. Algunos casos también expresan otros productos EBNA y LMP2A. [1] Las proteínas EBNA1 y EBER pueden contribuir al desarrollo y/o progresión de BL al inhibir la muerte por apoptosis de las células que infectan, mientras que el producto de LMP2A puede activar la vía de señalización celular PI3K de la célula infectada , estimulando así la proliferación de esta célula. [ cita necesaria ]
Las células B malignas en las tres formas de BL comúnmente han adquirido translocaciones cromosómicas que involucran su gen MYC . MYC es un protooncogén (es decir, un gen que causa cáncer si está apropiadamente mutado o sobreexpresado) ubicado en el brazo largo ("q") del cromosoma 8 humano en la posición 24 (es decir, en 8q24). En ~90% de los casos de BL, MYC se transloca al locus del gen IGH (es decir, cadena pesada de inmunoglobulina ) en la posición 14q32, al gen IGK (es decir, cadena ligera kappa de inmunoglobulina ) en la posición 2p12 ("p" significa brazo cromosómico corto), o el gen IGL (es decir, cadena ligera lambda de inmunoglobulina ) en la posición 22q11. Estas translocaciones ponen a MYC bajo el control transcripcional de estos loci formadores de anticuerpos y, por lo tanto, hacen que el producto MYC , Myc , se sobreexprese y impulse continuamente la proliferación de la célula infectada. Las mutaciones en otros genes de la célula infectada pueden promover su malignidad; por ejemplo, ~30% de los casos de BL albergan mutaciones en el gen P53 de células B que pueden promover la supervivencia celular. [15] Estas rutas alternativas, potencialmente independientes del EBV, hacia la malignidad y el hecho de que algunos casos de BL no involucran al EBV permiten que muchos casos de EBV+ BL no sean causados ni promovidos por el EBV: el virus ubicuo es la causa probable de casi todos los casos de eBL, pero será un virus pasajero inocente en muchos casos de sBL e iBL. [1]
Los pacientes con cualquiera de las tres formas de BL (con o sin asociación con el VEB) son tratados con regímenes de quimioterapia con múltiples fármacos . Si bien estudios anteriores encontraron resultados mucho mejores en niños que en adultos al utilizar este enfoque, estudios recientes informan que los regímenes de quimioterapia más agresivos que incluyen la administración intratecal de medicamentos dan mejores resultados. El régimen COCOX-M-IVAC ( ciclofosfamida sistémica , vincristina , doxorrubicina y metotrexato en dosis altas alternando con ifosfamida , etopósido y citarabina más metotrexato y citarabina intratecal) proporciona tasas de respuesta sin eventos a los dos años de >90% en ambos niños. y adultos. Se puede agregar rituximab , un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 expresado en células B, a este u otros regímenes de múltiples medicamentos. El autotrasplante de células madre de médula ósea no ha mejorado los resultados de estos regimientos. El tratamiento de la iBL asociada al VIH es similar y tiene tasas de éxito comparables a la BL sin VIH, en particular cuando se combina con un tratamiento dirigido al VIH, aunque los adultos mayores de 40 años han tenido peores respuestas a estos regímenes. Los casos refractarios a estos regímenes tienen un pronóstico precario con tasas promedio de supervivencia general a tres años de ~7%. [30]
La granulomatosis linfomatoide EBV+ (EBV+ LG, también denominada granulomatosis linfomatoide [LG]) es una enfermedad rara que involucra células B malignas y células T reactivas no malignas; casi siempre es EBV+. [1] Este LPD ocurre principalmente en hombres de mediana edad (proporción hombre:mujer 2:1). EBV+ LG generalmente (~90% de los casos) se presenta como un trastorno pulmonar con tos, hemoptisis , dificultad para respirar y radiografías de tórax que muestran múltiples lesiones nodulares en la base de ambos pulmones. También puede evidenciar signos y síntomas causados por lesiones nodulares o infiltrativas en la piel, sistema nervioso central, [35] riñón, hígado, [1] y/o sistema nervioso periférico , [36] En la presentación, la enfermedad generalmente no afecta la linfa. nodos. [1] En casos raros, es posible que ni siquiera afecte al pulmón. [37] Las lesiones en EBV+ LG consisten en células B atípicas grandes ocasionales [35] ubicadas en un fondo de numerosas células T auxiliares CD4+ reactivas , células plasmáticas , macrófagos y un número variable de células linfoides atípicas grandes que se asemejan a inmunoblastos , plasmablastos , o células de Reed-Sternberg . Las lesiones a menudo se centran alrededor de pequeños vasos sanguíneos y evidencian destrucción pero, paradójicamente, no contienen granulomas bien formados . [37] Sólo las células linfoides B en las lesiones son EBV+; estas células expresan proteínas virales LMP1 y EBNA2 y por lo tanto transportan EBV en su fase de latencia III. [1]
Las personas con la enfermedad pueden ser inmunodeficientes debido a reducciones sutiles en su función inmune [1] o, según informes de casos individuales , enfermedades de inmunodeficiencia como VIH/SIDA , inmunodeficiencia común variable , agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , hipogammaglobulinemia , sarcoidosis , [38 ] artritis reumatoide tratada con metotrexato o síndrome de Wiskott-Aldrich . [37] También pueden tener, nuevamente según informes de casos, antecedentes de enfermedades inflamatorias/autoinmunes como hepatitis crónica , colitis ulcerosa , fibrosis retroperitoneal o colangitis biliar primaria . [38] El LG EBV+ puede progresar o complicarse por una enfermedad cutánea no maligna, papulosis linfomatoide o una segunda neoplasia linfoide como el linfoma de Hodgkin, micosis fungoide , linfoma anaplásico de células grandes CD30+ , linfoma folicular , leucemia linfocítica crónica o difusa. Linfoma de células B grandes. [39] EBV+ LG aparece en parte debido a que el virus hace que sus células B infectadas liberen quimiocinas que atraen y, por lo tanto, estimulan a las células T para dañar los tejidos, particularmente los vasos sanguíneos. La función inmune deteriorada del huésped y la incapacidad de las células infectadas para expresar proteínas virales reconocidas por las células T citotóxicas permiten que las células B EBV+ evadan el sistema inmunológico y proliferen. [37]
LG se presenta como uno de tres grados según la histología de los tejidos biopsiados: grado I (<5 células EBV+ por campo microscópico de alta potencia (hpf), sin células atípicas/hpf y necrosis mínima ); grado II (5 a 20 células EBV+/hpf, células atípicas ocasionales/hpf y necrosis moderada); y grado III (>20 células EBV+/hpf, predominio de células atípicas/hpf y necrosis extensa). Es posible que la enfermedad de grado I no necesite tratamiento y, en casos raros, remite espontáneamente. [37] La enfermedad de grado II y grado I grave se trata con regímenes inmunitarios que incluyen varios interferones [37] y/o rituximab , un anticuerpo monoclonal contra la proteína de células B, CD20. [35] La enfermedad de grado III y la enfermedad de grado II grave se tratan con dosis altas de glucocorticoides ; regímenes de quimioterapia como CHOP , ICE o Hyper-CVAD ; o combinaciones de estos tratamientos. Sin embargo, la eficacia del interferón-α y el rituximab en EBV+G está en duda. [35] ) Si bien EBV+ LG a menudo responde a estos tratamientos, no existen ensayos clínicos controlados que demuestren su valor terapéutico a largo plazo. [37] Los tiempos de supervivencia medios para todos los casos de la enfermedad son ~4 años y muchos casos progresan a otras neoplasias malignas linfoides que acortan los tiempos de supervivencia. [37]
El linfoma de Hodgkin (HL) se divide en dos formas histológicas , el linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares (NLPHL) y el linfoma de Hodgkin clásico (cHL), dividiéndose el cHL en esclerosis nodular (NSHD), celularidad mixta (MCHD), rico en linfocitos (LRHD) y Subtipos con depleción de linfocitos (LDHD). El EBV se encuentra en 30 a 50% de los casos de HL, pero ocurre en ~90% de los casos NSHD y MCHD, pero ≤10% de los casos LRHD, LPHD o NLPHD. El LH implica la infiltración de células T, células B, macrófagos , eosinófilos , fibroblastos y células de Reed-Sternberg (células HRS, también denominadas células de Hodgkin Reed-Sternberg) en tejidos linfoides y otros tejidos. Las células HRS son células mononucleares o polinucleares grandes que: 1) derivan de células B del centro germinal de los ganglios linfáticos y/o del bazo; 2) puede contener EBV y productos virales indicativos de latencia en etapa II; y 3) son las únicas células malignas y mediadoras de la EH. [40] Se cree que el EBV en las células HRS desempeña un papel en la patogénesis (es decir, el desarrollo) de EBV+ HL. Estas células expresan niveles excepcionalmente altos del gen LMP1 del virus. Esta proteína producto del gen, LMP1, imita los receptores de TNF humanos activados (por ejemplo, CD40 , CD40 y RANK ) al estimular continuamente las vías de señalización NF-κB , PI3K y JAK-STAT que promueven la proliferación celular, la supervivencia y la producción de citoquinas que pueden suprimir el ciclo lítico del EBV para mantener la viabilidad de las células HRS. [40] Las células HRS también expresan el producto proteico del gen LMP2A del virus (que imita el producto del gen BCR humano ) para promover la supervivencia de sus células madre. [1] Y, el VEB, mediante mecanismos indefinidos, causa mutaciones paralizantes en los genes de inmunoglobulina G reordenados de las células HRS para evitar que expresen inmunoglobulinas e inducirlas a secretar citocinas que reclutan los otros tipos de células citadas en los infiltrados patológicos del VEB+HL. Esto ayuda a crear un entorno local propicio para que las células HRS evadan el sistema inmunológico y proliferen. [40]
EBV+ HL es más prevalente en niños pequeños y adultos jóvenes, pero puede ocurrir en personas mayores de 80 años, tal vez debido al deterioro de la función del sistema inmunológico relacionado con la vejez , enfermedades infecciosas o desnutrición. [1] La incidencia de HD EBV+ en personas con VIH/SIDA también es alta, aproximadamente 10 veces mayor que la de la población general, pero las causas de esto no están claras. [40] La presentación de EBV+ HL es similar a la de EBV-HL, por ejemplo, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso en el contexto de ganglios linfáticos inflamados y/o evidencia de invasión tumoral de otros tejidos. El tratamiento de EBV+ HD también es similar al EBV-HD y ofrece tasas de curación cercanas al 90%, [15] aunque algunos estudios poblacionales han encontrado una mayor incidencia de resultados relativamente adversos en personas mayores con EBV+ HL. [1]
El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el segundo tipo de linfoma más común. Ocurre principalmente en adultos mayores, con mucha menos frecuencia en adultos más jóvenes y raramente en niños. Los adultos mayores presentan síntomas B (es decir, fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso), ganglios linfáticos inflamados y síntomas debidos a infiltraciones de células malignas en el tracto gastrointestinal superior , los pulmones, las vías respiratorias superiores y/u otros órganos. Los individuos más jóvenes presentan ganglios linfáticos inflamados, pero con frecuencia no presentan síntomas de clase B ni afectación de tejidos extraganglionares. Es una enfermedad más agresiva en personas mayores. [15] Las características histológicas del DLBCL se pueden dividir en tres patrones según los tipos de células en los infiltrados de tejido; la variante anplásica (~3% de los casos) exhibe células prominentes tipo Reed-Sternberg [41] incrustadas en un fondo de histiocitos y linfocitos; [15] la variante inmunoblástica (8-10% de los casos) tiene un 90% de inmunoblastos ; y la variante centroblástica (80% de los casos) está dominada por centroblastos . [41] Estas características histológicas suelen ir acompañadas de la invasión y destrucción (es decir, necrosis ) de pequeños vasos sanguíneos. Una clasificación alternativa se basa en la célula de origen de la enfermedad: DLBCL de células B del centro germinal (GCB-DLBCL) y DLBCL de células B activadas (ABC-DLBCL). [15] Con poca frecuencia, el DLBCL se produce mediante lo que se conoce como transformación de Richter de la leucemia linfocítica crónica (LLC) a una forma extremadamente agresiva de DLBCL. Muchas de estas transformaciones se desarrollan en casos de CLL asociados al EBV (~10 a 15% de todos los casos de CLL están asociados al EBV). [42]
Alrededor del 10 al 15 % de los casos de DLBCL son EBV+. Estos casos, denominados linfoma difuso de células B grandes con virus de Epstein-Barr positivo (EBV+), no especificado de otra manera (EBV+ DLBCL), ocurren predominantemente en el este de Asia y México y con menos frecuencia en Europa y Estados Unidos. EBV+ DLBCL se distingue de DLBCL (a menudo denominado linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera, es decir, DLBCL, NOS) en que prácticamente todas las células B grandes en los infiltrados tisulares del tipo de enfermedad EBV+ expresan genes EBV característicos de la latencia del virus. Fase III (común en ancianos) o II (común en pacientes más jóvenes). [32] Estas células B grandes en EBV+ DLBCL son células B centroblásticas (es decir, activadas) [9] que expresan EBER, [15] LMP1, EBNA1, EBNA2 y otras proteínas virales; [1] en >50% de los casos, también expresan proteínas antigénicas clásicas de células B como CD20 , BCL6 y CD15 . Las proteínas virales pueden ser responsables de activar las vías de señalización celular NF-κB , STAT / JAK , receptor tipo NOD y receptor tipo Toll de sus células infectadas , que pueden actuar para promover la proliferación y supervivencia de las células infectadas. [1]
EBV+ DLBCL ocurre comúnmente en personas inmunodeficientes. Se cree que surge en los ancianos debido a su inmunosenescencia , que se manifiesta por una disminución relacionada con la edad en los tipos específicos de linfocitos CD4+ y CD8+ que funcionan para suprimir el crecimiento de las células EBV+. [1] EBV+ DLBCL también ocurre en personas que están abiertamente inmunodeprimidas debido al VIH/SIDA (~33% de los casos de VIH/SIDA son EBV+) o terapia con medicamentos contra el rechazo después de un trasplante de órgano sólido (30% a 70% o estos casos son VEB+). [40] De manera similar, la transformación de Richter de EBV+ CLL a EBV+ DLBCL ocurre principalmente en casos de CLL tratados con fármacos inmunosupresores y, por lo tanto, parece deberse en parte a la reactivación relacionada con la inmunosupresión del EBV latente que infecta estas células de CLL. [42] Los tratamientos con grosella para EBV+ y EBV-DLBCL utilizan R-CHOP ( rituximab , anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, ciclofosfamida , doxorrubicina , vincristina y prednisona o R-EPOCH rituximab, etopósido , prednisolona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina (R-EPOCH) Las respuestas a estos regímenes son deficientes en EBV+ DLBCL (supervivencia media de dos años), [43] particularmente en EBV+ DLBCL transformado con LLC (mediana de supervivencia cuatro meses). [44]
El linfoma difuso de células grandes asociado con inflamación crónica (DLBCL-CI) es un DLBCL positivo para EBV [1] extremadamente raro que surge como una masa en áreas de inflamación prolongada, generalmente cavidades corporales o espacios estrechos. [45] Casi todos los casos notificados de DLBCL involucran linfoma asociado a piotórax (PAL). La PAL ocurre años después de que se induce médicamente un neumotórax para colapsar un lóbulo o todo el pulmón alrededor de una cavidad [45] o para tratar la pleuresía (inflamación de la cavidad pleural) [46] causada por una afección que de otro modo sería incontrolable, casi siempre tuberculosis pulmonar . Los informes al respecto se refieren principalmente a hombres ancianos japoneses. Con mucha menos frecuencia, DLBCL-CI ocurre en asociación con otras afecciones de inflamación crónica como osteomielitis, inserción médica de un cuerpo extraño (dispositivos anticonceptivos intrauterinos, implantes metálicos, malla quirúrgica), úlceras cutáneas y úlceras venosas . Los signos y síntomas de DLBCL-CI reflejan los efectos destructivos de la neoplasia maligna en las áreas afectadas. Las lesiones infiltrativas consisten en células B VEB+ grandes y difusas en latencia III en medio de una variedad de glóbulos blancos inflamatorios crónicos benignos y negativos para VEB . Las células B grandes EBV+ en estas lesiones a menudo tienen una expresión reducida del antígeno CD20 y contienen anomalías genéticas como mutaciones en P53 , sobreexpresión de Myc y deleción de TNFAIP3 . Estas anomalías difieren de las de las células B grandes EBV+ del DLBCL ordinario. Los estudios sugieren que la enfermedad surge como resultado de la proliferación de células B grandes impulsada por el VEB en un espacio anatómico confinado que las segrega de la vigilancia inmunológica . [15] y/o de la liberación de citocinas con actividad antiinflamatoria impulsada por el VEB (por ejemplo, interleucina 6 e interleucina 10 ) que también pueden ayudar a las células infectadas a escapar de esta vigilancia. [1]
Si bien DLBCL-CI es una neoplasia maligna agresiva, su tratamiento, particularmente en la enfermedad localizada, debe incluir esfuerzos para eliminar sus causas inflamatorias subyacentes. [47] Por ejemplo, PAL es una forma particularmente agresiva de DLBCL-CI. [45] No obstante, la extirpación quirúrgica del tumor pleural trata eficazmente los pocos casos en los que está localizado y es de bajo grado. [15] Los casos más graves de PAL se han tratado con regímenes de quimioterapia como CHOP , pero las tasas de supervivencia general a cinco años con estos regimientos han sido bajas (~21%). [48] Hay muy pocos informes sobre el tratamiento de formas de DLBCL-CI no FAP para hacer recomendaciones. [ cita necesaria ]
El linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina (FA-DLBCL) está incluido como una entrada provisional como tipo de DLBCL-CI por la Organización Mundial de la Salud, 2016. Es una enfermedad extremadamente rara que ocurre en individuos inmunológicamente competentes. [1] Se debe a la infiltración de células B grandes en masas avasculares de larga duración basadas en fibrina que se desarrollan en, sobre o alrededor de hamartomas , pseudoquistes , mixomas cardíacos , válvulas cardíacas protésicas , [1] trombos de larga duración . cargado de injertos endovasculares, hematomas , [15] hidroceles e implantes protésicos de cadera. [49] Las infiltraciones consisten en láminas, cintas o grupos de células B grandes proliferantes dentro del tejido avascular que están recubiertas o contienen abundante fibrina , además de escasez o ausencia de otros tipos de células inflamatorias. [49] Las células B grandes están infectadas con EBV en latencia III y expresan los genes EBER, EBNA2 y LMP-1 de este virus. [15] Las infiltraciones generalmente no se propagan más allá de estos sitios iniciales y no hay evidencia de afectación de los ganglios linfáticos, el bazo u otros tejidos: FA-DLBCL parece ser una proliferación no maligna de células B grandes del VEB+. Al igual que DLBCL-CI, el desarrollo de FA-DLDCL puede deberse a una supresión inmune localizada en sus sitios de origen. Sin embargo, a diferencia de DLBCL-CI, las células B grandes en FA-DLBCL parecen incapaces de proliferar y sobrevivir a largo plazo fuera de los sitios secuestrados; en consecuencia, las células EBV+ tienden a extenderse más allá de estos sitios secuestrados y FA-DKBCL no parece ser una enfermedad verdaderamente maligna. [15] Los dos trastornos también tienen otras diferencias: la histología de los tejidos involucrados en FA-DLBCL y DLBCL-CI son diferentes y las células B grandes EBV+ en FA-DLBCL, a diferencia de las de DLBCL-CI, no sobreexpresan Myc . gen y tienen relativamente pocas anomalías cromosómicas del cariotipo . [49]
Los pacientes con FA-DLBCL presentan signos y síntomas que reflejan la ubicación de la lesión infiltrativa. Cuando estas lesiones ocupan el corazón (por ejemplo, en mixomas o válvulas protésicas) o la vasculatura (por ejemplo, en injertos vasculares cargados de trombos), la enfermedad puede presentarse como síntomas cardiovasculares potencialmente mortales, en particular accidentes cerebrovasculares . Fuera de estas complicaciones cardiovasculares, la enfermedad suele seguir un curso indolente sin extenderse más allá de su sitio de origen. La extirpación de los tejidos junto con cualquier implante extraño asociado suele ser curativa. La enfermedad refractaria o recurrente se ha tratado con CHOP (± rituximab ) con éxito limitado. [49]
El virus del herpes humano 8 (HHV8) se asocia con cuatro trastornos linfoproliferativos poco comunes: 1) un subconjunto de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), b) linfoma de células B grandes que surge en la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV8 , c) linfoma de derrame primario y 4) trastorno linfoproliferativo germinotrópico. Las dos últimas formas de trastornos linfoproliferativos HHV8+ se han asociado en casos raros con infección por EBV. [50]
El linfoma de derrame primario (PEL) es un linfoma de células B HHV8+ que se presenta como un derrame (es decir, exceso de líquido) en la cavidad pleural (ver derrame pleural ), cavidad peritoneal (ver derrame peritoneal ) o pericardio (ver derrame pericárdico ). Estos derrames se deben a la infiltración de células B infectadas con HHV8 en los tejidos de membrana que recubren estos espacios. Las masas tumorales son poco frecuentes y generalmente aparecen en etapas tardías de la enfermedad. PEL es un linfoma agresivo y de rápida proliferación que comúnmente se disemina a múltiples órganos adyacentes a los tejidos de membrana involucrados. El diagnóstico de las enfermedades requiere evidencia de la participación del virus HHV8 mediante la detección de la proteína viral HHV8, LANA -1, en las células B malignas. [50] La PEL ocurre principalmente en personas inmunodeficientes debido a una infección por VIH/SIDA o un trasplante de órganos sólidos. El VEB se encuentra en las células B malignas HHV8+ de aproximadamente el 70% de los pacientes con PEL. Sin embargo, no se respalda el papel del EBV en el desarrollo de PEL, ya que el HHV8 parece impulsar el desarrollo y la progresión de la enfermedad. [1] El tratamiento de PEL con cirugía, radiación, quimioterapia (p. ej., regímenes farmacológicos CHOP o EPOCH ), agentes antivirales y/o medicamentos experimentales (p. ej., rituximab , bortezomib ) no han dado resultados que sean lo suficientemente beneficiosos como para hacer recomendaciones claras. Según se informa, PEL tiene una mediana de supervivencia general de 4,8 meses y tasas de supervivencia general a uno, tres y cinco años del 30%, 18% y 17%, respectivamente. [51]
El trastorno linfoproliferativo germinotrópico positivo para el virus del herpes humano (HHV+ GLPD) es un trastorno extremadamente raro caracterizado por la inflamación localizada de los ganglios linfáticos debido a la infiltración de plasmablastos (es decir, células plasmáticas inmaduras ). El trastorno generalmente ocurre en personas inmunocompetentes [52] , aunque se ha informado que ocurre en personas VIH positivas . En la mayoría de los casos, los ganglios linfáticos afectados tienen una arquitectura normal con grupos de plasmablastos que no solo son HHV8+ sino también EBV+, y es probable que el EBV se encuentre en su fase de latencia I. En los pocos casos reportados, el trastorno ha mostrado respuestas de buenas a excelentes a la quimioterapia. Sin embargo, se han informado muy pocos casos como para hacer recomendaciones terapéuticas o definir el papel, si lo hay, del EBV en el trastorno. [1]
El linfoma plasmablástico (PBL) es un linfoma poco común que ocurre principalmente en personas inmunodeficientes, principalmente aquellas con VIH/SIDA . De hecho, es una condición clínica que define el SIDA . [15] La enfermedad también puede ocurrir en personas que han tenido un trasplante de órgano o tratamiento de quimioterapia o que se presume que tienen senescencia inmune relacionada con la edad. [50] Las enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias crónicas (p. ej. , artritis reumatoide , enfermedad de Graves , arteritis de células gigantes , sarcoidosis o psoriasis grave ) también pueden ser la base del desarrollo de PBL. [53] La enfermedad se presenta en individuos (proporción hombre:mujer 4:1) de todas las edades. Se presenta como un tumor de la cabeza, el cuello, la cavidad bucal, los senos paranasales o, con menos frecuencia, el tacto gastrointestinal, la piel u otros tejidos. Histológicamente, los tumores se clasifican como PBL monomórficos (que consisten predominantemente en células inmunoblásticas ) o PBL plasmocíticos (que consisten predominantemente en células con características de células plasmáticas en diferentes etapas de desarrollo). Si bien se originan a partir de células B, estas células expresan marcadores de células plasmáticas como CD79a , IR4 , BLIMP1 , CD38 y CD138 . [15] Aproximadamente el 70 % de los casos de PBL son EBV+, y la mayoría de las células de linfoma expresan genes de EBV, lo que indica que este virus se encuentra en la fase de latencia 0 o I. [1] La enfermedad parece desarrollarse y progresar como resultado de las acciones de tanto el EPV como el virus de la inmunodeficiencia humana (es decir, el VIH) y, particularmente en la enfermedad EBV+, están asociados con la sobreexpresión del gen MYC en las células EBV+. Se cree que la proteína MYC sobreexpresada impulsa la enfermedad, pero no está claro el papel del EPV en la sobreexpresión del gen MYC , así como en el desarrollo y/o progresión de EBV+ PBL. El pronóstico de los pacientes con PBL en estadio avanzado, que es una presentación común de la enfermedad en pacientes con VIH/SIDA, es malo (supervivencia media de 6 a 7 meses). [50] Sin embargo, los pacientes con PBL en etapas tempranas de la enfermedad y/o enfermedad EBV+ tienen una tasa de supervivencia mucho mejor. [15] En general, los pacientes con PBL VIH+ responden a los regímenes de quimioterapia CHOP o EPOCH con resultados tempranos para el régimen EPOCH que logran tasas de supervivencia medias que se extienden más allá de un año. [54]
El mieloma de células plasmáticas (PCM, también denominado mieloma múltiple ) es un cáncer común en el que las células plasmáticas malignas se infiltran en la médula ósea o forman masas de tejido blando denominadas plasmocitomas . En raras ocasiones, el VEB puede estar asociado con esta enfermedad, particularmente en personas con inmunodeficiencia (p. ej., VIH/SIDA, antecedentes de trasplante de órganos) o inflamación crónica (p. ej., artritis reumatoide). [55] La positividad del VEB es más común en el plasmocitoma que en la forma de PCM con infiltración de la médula ósea. [1] Los tejidos implicados en la PCM EBV+ suelen mostrar focos de células EBV+ con la apariencia de células plasmáticas anplásicas inmaduras o poco diferenciadas que proliferan rápidamente (p. ej., alto índice mitótico ) . [1] Las células expresan productos de genes del VEB como el EBER [56] , lo que sugiere que el VEB se encuentra en una fase II de latencia restringida. [1] Aunque se derivan de células B, estas células expresan marcadores de células plasmáticas en lugar de células B. Se desconoce el papel del VEB en el desarrollo y progresión de la PCM EBV+. [15] Los pacientes EBER positivos con la forma plasmocitoma localizada de PCM tienen más probabilidades de progresar a la forma infiltrativa (es decir, sistémica) de PCM en comparación con las personas con enfermedad por EBV. [56] El trastorno se ha tratado con extirpación quirúrgica en casos con una o dos masas de plasmocitoma aisladas, radiación a masas tumorales de plasmocitoma aisladas y quimioterapia sistémica (p. ej., un régimen de doxorrubicina , dexametasona y talidomida ). Sin embargo, la recurrencia posterapéutica de la enfermedad es común. [56]
Si bien el EBV infecta preferentemente a las células B, también puede infectar otros tipos de linfocitos, a saber, células T CD4+ (es decir, células T auxiliares), células CD8+ (es decir, células T citotóxicas), células NK (es decir, células asesinas naturales). Se desconoce el mecanismo por el cual el EBV infecta estos otros tipos de células, pero puede ser su movimiento directo desde las células B que están infectadas con el virus. [1]
Los linfomas de células T periféricas (PTCL) son un grupo de neoplasias malignas de células NK o de células T que incluyen el linfoma extraganglionar de células NK/T de tipo nasal , el linfoma de células T periféricas, no especificado de otra manera (PTL, NOS), el linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) y linfoma anaplásico de células grandes positivo o negativo para quinasa de linfoma anaplásico (AKL+/− ALCL). [57] AKL+/− ALCL rara vez se asocia con EBV y, por lo tanto, no se considera aquí. [58]
El linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal (ENKTL), es una neoplasia maligna de células NK o, con menor frecuencia, de células T que afecta principalmente a asiáticos y a las poblaciones indígenas de México, Centroamérica y Sudamérica. Es menos común en los países occidentales del hemisferio norte. La enfermedad generalmente consiste en tumores malignos en las cavidades nasales, senos paranasales , paladar , amígdalas, nasofaringe , hipofaringe y/o laringe o, en ~20% de los casos, tumores en la piel, tejidos blandos , tracto gastrointestinal, testículos y /o sistema nervioso central. Las personas afectadas suelen ser de mediana edad y presentan tumores evidentes, hemoptisis , nódulos cutáneos ulcerosos, obstrucciones en las vías respiratorias superiores y/u obstrucciones/sangrado en el tracto gastrointestinal inferior, particularmente en el colon. La afectación de los ganglios linfáticos es poco común y generalmente se debe a la diseminación de los tumores desde sus sitios primarios. [1] Alrededor del 70% de los casos de ENLTL se diagnostican como cáncer en etapa I o II (tumores localizados en un solo sitio o región del cuerpo) y el resto tiene enfermedad diseminada en etapa III o IV. [59] Todas las etapas de ENKTL implican lesiones destructivas, ulcerosas y necróticas. Histológicamente, estos tumores están compuestos por células linfoides malignas pequeñas, medianas o grandes, a menudo acompañadas de una mezcla de células inflamatorias benignas . Las células malignas expresan marcadores característicos de las células NK y/o T (por ejemplo, CD2 , CD56 , CD38 ), granzima B , perforina , TIA1 y, con respecto a las células T que comúnmente son de tipo células T gamma delta , receptor de células T. cadenas gamma y delta ). [15] En casi todos los casos, las células del linfoma son EBER+, muestran un patrón de latencia II de infección por EBV, [1] tienen varias mutaciones genéticas somáticas entre un grupo de >35 mutaciones que se sabe que son recurrentes en la enfermedad y sobreexpresan otros genes. (por ejemplo , P53 y/o PD-L1 ). [12] Los genes mutados con mayor frecuencia son GAK (25,9% de los casos), beta-catenina (22,9%), TP53 (22,7%) y ECSIT (19,3%). Estos genes regulan el crecimiento y la supervivencia celular. [15] Otros genes (por ejemplo, JAK3 , STAT3 y STAT5B) que están mutados en porcentajes mucho más bajos de casos también regulan estas funciones celulares potencialmente promalignas. Sin embargo, la relación de la infección por EBV con estos cambios genéticos y la relación de estos cambios con el desarrollo de ENKTL no está clara. [15]
El diagnóstico de ENKTL depende de encontrar EBV y granzima B en las células tumorales linfoides de la enfermedad. [15] El tratamiento varía según el grado. Para enfermedades localizadas de cáncer de grado I y II, el tratamiento recomendado es radiación dirigida a las lesiones tumorales más un régimen de quimioterapia como DeVIC ( dexametasona , etopósido , ifosfamida y carboplatino ). Las tasas de supervivencia general a largo plazo y de supervivencia libre de progresión informadas en Japón para personas tratadas con este régimen son del 72% y el 61%, respectivamente. Para la enfermedad en estadio III y IV, se utiliza un régimen de tratamiento más agresivo, SMILE (dexametasona, metotrexato , leucovorina , ifosamida, L-asparaginasa y etopósido seguido, en pacientes con ≥2 factores de riesgo , de un alotrasplante de células madre de médula ósea ); Según se informa, este régimen logra una respuesta completa y tasas de supervivencia a cinco años del 87% y el 73%, respectivamente. Las tasas de respuesta completa informadas y de supervivencia a cinco años para ENKTL en recaída o refractario tratados con el régimen SMILE son del 45% y el 47%, respectivamente. [59] PD-L1 (ligando de muerte programada 1) funciona para suprimir la proliferación de células T específicas de antígeno y promover la supervivencia de las células T supresoras de la inflamación; está sobreexpresado en >80% de los casos de ENKTL. Las preparaciones del anticuerpo monoclonal dirigido contra PD-L1 han dado resultados alentadores en pequeños ensayos clínicos en pacientes con ENKTL recidivante/refractario. Por ejemplo, pembrolizumab logró una respuesta clínica en 8 de 15 pacientes y nivolumab en 2 de 3 pacientes con ENKTL recurrente/refractario. Pembrolizumab ahora está incluido como una opción de tratamiento para ENKTL recurrente/refractario por la Red Nacional Integral del Cáncer . [60]
El linfoma periférico de células T, no especificado de otra manera (PTCL, NOS), es un grupo agresivo y heterogéneo de neoplasias malignas de células T con características que no se ajustan a los criterios de diagnóstico para otros tipos de PTCL. [10] Alrededor del 30 al 40 % de todos los casos de PTCL se clasifican como PTCL, NOS. Este linfoma ocurre comúnmente en hombres (edad promedio ~60 años) que presentan enfermedad en etapa avanzada III o IV (~70% de los casos) caracterizada por infiltraciones de células T que causan inflamación prevalente de los ganglios linfáticos , a menudo acompañada de evidencia de médula ósea, hígado, bazo y/o afectación de la piel. [61] Estas personas suelen tener síntomas B (es decir, fiebre, sudores nocturnos , pérdida de peso). [62] Los tejidos afectados exhiben células T de apariencia madura que expresan CD4 . [63] Sin embargo, los intentos de definir criterios de diagnóstico para PTCL, NOS mediante histología e inmunofenotipado no se han traducido en la práctica clínica. [64] El perfil de expresión génica ha demostrado ser más útil para diagnosticar la enfermedad: las anomalías genéticas comúnmente asociadas con PTLC, NOS incluyen varios reordenamientos de fusión de los genes VAV1 o TBX21 y reordenamientos de fusión del gen ITK con los genes SYK , FER o ERBB4 . De estos estudios han surgido dos perfiles distintos de sobreexpresión genética: las células malignas pueden sobreexpresar los genes GATA3 , MYC , mTOR y β-catenina o, alternativamente, los genes TBX21 , interferón-γ y NF-κB . Los individuos cuyas células malignas expresan el grupo de genes GATA3 tienen una supervivencia general a cinco años más pobre que aquellos cuyas células malignas expresan el grupo de genes TBX2 . [61] Según lo definido por la expresión de EBER, ~30 % de los casos de PTCL, NOS exhiben células T malignas que están infectadas con EBV; en estos casos, el virus se encuentra en su fase de latencia II. Sin embargo, pocos de estos casos evidencian una fuerte expresión de EBER en las células T malignas. Más a menudo, la expresión de EBER en esta enfermedad se limita a las células B benignas pequeñas y grandes que pueblan el fondo de las lesiones de la enfermedad. Por tanto, la relación del VEB con el desarrollo y progresión del PTCL, NOS no está clara. [1]
No existen estudios controlados sobre el tratamiento de esta enfermedad. Los tratamientos recomendados para el PTCL en estadio avanzado, NOS (independientemente del estado del EBV) incluyen regímenes de quimioterapia intensiva, por ejemplo, CHOP , como terapia de inducción posiblemente seguida de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas . Estos regímenes han mostrado sólo resultados limitados con tasas de supervivencia general a cinco años <50% para la quimioterapia sola. Estas tasas de supervivencia pueden mejorarse en pacientes capaces de soportar un trasplante de médula ósea de seguimiento. Los enfoques farmacológicos más nuevos que utilizan pralatrexato , romidepsina , brentuximab vedotina , belinostat , bendamustina , lenalidomida y alisertib han mostrado actividad contra CTCL, NOS y se están estudiando más a fondo en ensayos aleatorios para su uso en el tratamiento de enfermedades refractarias y recidivantes, así como iniciales. [61]
El linfoma angioinmunoblástico de células T (ATIL) es una neoplasia maligna sistémica de células T auxiliares B foliculares maduras (células T FH ). [1] ATIL a menudo se manifiesta poco después de que las personas ingieren antibióticos o tienen una infección o reacción alérgica. La enfermedad se presenta con inflamación generalizada de los ganglios linfáticos, agrandamiento del hígado y del bazo, lesiones cutáneas (erupción cutánea o, con menos frecuencia, nódulos, placas, púrpura y urticaria ), afectación de la médula ósea y síntomas B de fiebre, pérdida de peso y sueño nocturno. suda . Los individuos también pueden presentar artralgias , artritis , derrames pleurales , ascitis , lesiones pulmonares y trastornos neurológicos y gastrointestinales. Las pruebas de laboratorio comúnmente revelan la presencia de anemia hemolítica inmunomediada ; niveles sanguíneos elevados de eosinófilos , gammaglobulinas y deshidrogenasa láctica ; altas tasas de sedimentación globular ; y análisis de sangre positivos para autoanticuerpos como factor reumatoide , anticuerpo antinuclear y anticuerpo antimúsculo liso . Varias de estas características clínicas y de laboratorio sugieren que los individuos afectados tienen una anomalía subyacente en su sistema inmunológico . Los tejidos afectados exhiben proliferación vascular, pequeñas células linfoides agrupadas alrededor de vénulas en un fondo que contiene células T FH , linfocitos activados, células dendríticas foliculares , células epitelioides , células plasmáticas y eosinófilos . Sólo las células T FH son malignas. Estas últimas células representan del 5 al 30% de todas las células en las lesiones de la enfermedad, expresan proteínas marcadoras de células T FH (p. ej., CD3 , CD4 , CD10 , proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y también expresan el quimioatrayente de linfocitos B , quimiocina. (motivo CXC) ligando 13 (es decir, CXCL13). [65] Prácticamente todos los casos exhiben una dispersión de células B EBV+ y el virus posiblemente se encuentre en una fase de latencia II restringida. Los otros tipos de células en estas lesiones, incluidas las células T FH malignas son EBV negativos. Las células B EBV+ tienen numerosas mutaciones incapacitantes no malignas, a menudo proliferan excesivamente y, en algunos casos, se transforman.en linfomas de células B EBV+. [1] El VEB puede estar involucrado en el desarrollo y/o transformación de estas células B VEB+ en linfoma, pero el papel del virus en esto, así como en ATIL, es incierto. [ cita necesaria ]
El diagnóstico de AITL depende de la demostración de células T FH que expresen los marcadores apropiados, particularmente CXCL13; la presencia de células EBV+ apoya el diagnóstico. Las células T FH malignas en AITL tienen mutaciones en sus genes TET2 , IDH2 y RHOA en 30-83% de los casos, mientras que las células malignas en PTCL y NOS exhiben estas mutaciones en 17%, 0% y 0% de los casos, respectivamente . . Las mutaciones en TET2 son las más prevalentes (48% a 83% de los casos) en AITL y generalmente ocurren en la enfermedad en etapa avanzada. Estudios adicionales pueden agregar la presencia de estas mutaciones, particularmente TET2 , a los criterios de diagnóstico de AITL. [66] El pronóstico de ATIL ha sido malo. Según la clasificación del Índice de Pronóstico Internacional (enfermedad más grave con puntuación creciente), el 14% de los pacientes AITL presentaron una puntuación IPI de 0 a 1, el 59% con una puntuación de 2 a 3 y el 28% con una puntuación de 4 a 1. 5. La supervivencia general a cinco años para pacientes con puntuaciones de 0 a 1 y 4 a 5 es de 56% y 25%, respectivamente, cuando se tratan con un régimen de quimioterapia CHOP recomendado o similar a CHOP . [67] La adición de etopósido o del inhibidor del proteasoma , bortezomib , a los regímenes CHOP ha aumentado modestamente las tasas de respuesta general y completa. [68] El autotrasplante de células madre hematopoyéticas también parece mejorar los resultados de los regímenes CHOP. Estudios pequeños han encontrado que los pacientes con AITL refractaria o recidivante tienen respuestas positivas al pralatrexato , romidepsina , belinostat , brentuximab vedotin , lenalidomida , alisertib y mogamulizumab . Estos medicamentos se están estudiando más a fondo por su utilidad para AITL refractaria y en recaída, así como para AITL no tratada inicialmente. [67]
El linfoma folicular de células T (FTCL), anteriormente considerado una variante de los linfomas periféricos de células T, fue reclasificado por la Organización Mundial de la Salud (2016) como un tipo de linfoma en la categoría de linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) y otros linfomas ganglionares de células T FH . linfomas. Este raro trastorno es similar al AITL en que es una neoplasia maligna basada en los ganglios linfáticos o células T FH ; se diferencia de AITL en que puede diagnosticarse en una etapa temprana, limitada y comparativamente menos agresiva y que sus lesiones tisulares carecen de rasgos característicos de AITL, por ejemplo, no muestran proliferación vascular. [1] FTCL se desarrolla principalmente en personas de edad avanzada, pero se ha informado en personas de tan solo 27 años. Los individuos comúnmente (~73% de los casos) presentan enfermedad en estadio avanzado III o IV caracterizada por linfadenopatía que afecta áreas del cuello, la axila y/o la ingle (~86%); hígado agrandado (~25%) y/o bazo (25%); e infiltraciones de células malignas en la médula ósea (~25%) o, en raras ocasiones, amígdalas, glándulas salivales y/o paladar duro. Los síntomas B de fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso ocurren en <33% de los casos. Las anomalías de laboratorio incluyen una prueba de Coombs positiva con o sin anemia hemolítica autoinmune (~50%) y niveles sanguíneos elevados de ácido láctico deshidrogenasa (45%) y gammaglobulinas (19%). [69] Se describen dos patrones histológicos de patología en los tejidos linfoides afectados: 1) un patrón similar a un linfoma folicular en el que las células T FH malignas forman nódulos y 2) una transformación progresiva de un patrón similar a los centros germinales en el que las células T FH malignas de Nódulos de forma irregular rodeados de células del manto positivas para inmunoglobulina D (un tipo de célula B). Estas lesiones también pueden estar ocupadas por inmunoblastos de células B grandes y, ocasionalmente, células B similares a las células de Reed-Sternberg . En 50 a 60% de los FTCL, uno o más de estos tipos de células B, pero no las células T FH malignas , están infectados con EBV, aparentemente en una etapa de latencia II. [1] El diagnóstico de FTCLL depende de los hallazgos clínicos y de laboratorio, la patología de las lesiones y la identificación en los ganglios linfáticos, la piel u otras lesiones de las células T FH , según se define por su expresión de proteínas marcadoras apropiadas (p. ej., PD-1 , ICOS , CXCL13 , CXCR5 y TOX ). [ cita necesaria ]
No se han informado estudios controlados sobre el tratamiento de la enfermedad. El FTCL localizado en estadio I y II se ha tratado con cirugía, terapia con rayos X, terapia PUVA , esteroides tópicos , clormetina y/o carmustina . La enfermedad en estadios III y IV más extensa se ha tratado con fármacos de quimioterapia únicos (p. ej., metotrexato ); múltiples regímenes de medicamentos de quimioterapia (p. ej. , CHOP , R-CVP (es decir, rituximab , citotoxina , vincristina , prednisona ); con rituximab , bortezomib , talidomida , interferón alfa , interferón gamma , bexaroteno , gemcitabina ; y con trasplante de células madre hematopoyéticas . Respuestas a estos tratamientos fueron variables y a menudo decepcionantes. [70] Sin embargo, más recientemente, bendamustina combinada con rituximab o rituximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina , vincristina y prednisona han logrado tasas de respuesta parcial de >90% incluso en pacientes con enfermedad en estadio avanzado. las tasas de remisión completa son sustancialmente inferiores al 90 % y los pacientes tratados inevitablemente han recaído; estos regímenes se recomiendan como tratamientos de primera línea para el linfoma folicular sintomático en estadio avanzado. [71]
El linfoma sistémico de células T infantiles (TCLC) con VEB positivo es un linfoma de células T extremadamente raro y agresivo que se presenta casi exclusivamente en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Ocurre con mayor frecuencia en asiáticos y latinoamericanos. La enfermedad se desarrolla como una complicación o progresión de la mononucleosis infecciosa positiva para el virus de Epstein-Barr (EPV+ IM) o de la infección crónica activa por el virus de Epstein-Barr (CAEBV), [1] es decir, como un empeoramiento de los signos/síntomas de algunos tres semanas después del inicio de una enfermedad similar a EBV+ IM o en cualquier momento durante el curso de CAEBV. Se presenta en estas enfermedades como la aparición de agrandamientos progresivos del hígado y el bazo, empeoramiento de la disfunción hepática, nuevas erupciones cutáneas, pancitopenia (es decir, caídas en los niveles sanguíneos de leucocitos, glóbulos rojos y plaquetas), hemofagocitosis (es decir, ingestión de sangre). células por histiocitos ) en la médula ósea y el bazo), una coagulopatía (mala coagulación de la sangre), sepsis y/o fallas de uno o múltiples órganos . A diferencia de los hallazgos en la MI, los pacientes con TCLC muestran niveles bajos o indetectables de anticuerpos IgM circulantes pero niveles detectables de anticuerpos IgG dirigidos contra los antígenos capsulares del VEB. Los tejidos afectados contienen células linfoides pequeñas o, con menos frecuencia, algo más grandes, que proliferan rápidamente. Estas células son células T citotóxicas EBV+ y expresan CD8 , CD3 , CD2 , TAI1 y granzima , pero no CD56 . En raras ocasiones y principalmente en el contexto de la enfermedad CAEBV, estas células son células T CD4 + o una mezcla de células T CD4+ y CD8 +. La enfermedad suele ser mortal a las pocas semanas del diagnóstico. Unos pocos casos han respondido al protocolo de quimioterapia HLH-2004 ( etopósido , dexametasona , ciclosporina A o, en casos seleccionados, corticosteroides y metotrexato intratecal , que pueden ir seguidos o no de un trasplante de células madre hematopoyéticas . [15]
La leucemia agresiva de células NK asociada al virus de Epstein-Barr (EBV+ ANKL) es una neoplasia maligna poco común de células NK que se presenta con mayor frecuencia en asiáticos y adultos jóvenes y de mediana edad. A veces evoluciona directamente a partir de otros trastornos proliferativos de células NK como, particularmente en individuos más jóvenes, la infección crónica activa por EBV (CAEBV). [1] Un estudio realizado en China encontró que todos o casi todos los pacientes presentaban síntomas B (pérdida de peso, fiebre, sudores nocturnos) y agrandamiento del hígado y/o del bazo, pero no de los ganglios linfáticos. Los estudios de laboratorio revelaron pancitopenia (es decir, número reducido de glóbulos blancos , plaquetas y glóbulos rojos circulantes ) en casi todos los casos; pequeños aumentos en los niveles de linfocitos granulares grandes circulantes que se muestran o se sospecha que son células NK malignas en el 50% de los casos; mayor número de células NK en la médula ósea en todos los casos; niveles sanguíneos muy elevados de ácido láctico deshidrogenasa y β 2 microglobulina en todos los casos; daño hepático definido por aumento de los niveles sanguíneos de enzimas , bilirrubina total y bilirrubina total indirecta más un aumento del tiempo de coagulación sanguínea en ≥30% de los casos; y las tomografías computarizadas muestran neumonía intersticial inespecífica en el 90% de los casos. Todos los casos tenían linfocitos EPV+ en médula ósea e infiltrados tisulares; En casos ocasionales también se tenían linfocitos EBV+ circulantes. [72] En otros estudios, se han informado células NK EBV+ en 85 a 100 % de los casos. [1] El análisis histológico de los tejidos afectados generalmente revela infiltrados de células NK EBV+ granulares grandes mezcladas con células inflamatorias benignas que a menudo se concentran alrededor de vasos sanguíneos pequeños; Estos hallazgos suelen ir acompañados de necrosis tisular . Las células NK EBV+ expresan el antígeno CD56 y son malignas [73] con EBV en su fase de latencia II. Las células NK expresan niveles relativamente altos de la proteína viral LMP1; esta proteína puede activar la vía de señalización celular NF-κB y así estimular la proliferación de células infectadas por EBV. [1] Estos hallazgos ocurren en ~84% de las personas con lo que se denomina "ANKL clásico". Alrededor del 16% de las personas presentan "ANKL subaguda". Estos últimos individuos presentan signos y síntomas que se asemejan a la mononucleosis infecciosa, que dura de 3 a 15 meses y luego adopta el curso fulminante característico del ANKL clásico. [74]
El ANKL clásico y subagudo progresa rápidamente hacia hemofagocitosis , coagulación intravascular diseminada , insuficiencia hepática , insuficiencia renal , insuficiencia respiratoria y/o fallas multiorgánicas potencialmente mortales . La mediana de los tiempos de supervivencia en estudios que no distinguieron entre enfermedad clásica y subaguda fue de ~60 días. Un estudio de pacientes chinos informó tiempos de supervivencia medios de 49 días para el ANKL clásico y 215 días para el ANKL subagudo. Los tratamientos para ANKL generalmente han utilizado regímenes de quimioterapia intensiva, ya sea CHOP más L-asparaginasa o, alternativamente, SMILE (es decir, dexametasona , metotrexato , leucovorina , ifosfamida , L-asparaginasa y etopósido ). Sin embargo, los resultados con estos regímenes han sido deficientes con poca mejoría. [72] Más recientemente, la adición del autotrasplante de células madre hematopoyéticas autólogas a estos regímenes de quimioterapia ha mejorado modestamente los tiempos de supervivencia medios tanto en la enfermedad clásica como en la enfermedad subaguda. Se necesitan más estudios para encontrar regímenes de tratamiento más eficaces para el ANKL. Un régimen bajo consideración utiliza AspaMetDex (L-asparagenasa, metotrexato, dexametasona) para la terapia de inducción y SMILE para la terapia de consolidación seguida de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas. [74]
Dos tipos extremadamente raros de linfomas intravasculares, el linfoma intravascular de células NK y el linfoma intravascular de células T , están asociados y parecen impulsados por la infección por EBV de células NK y citotóxicas , respectivamente. En el momento de la presentación, los individuos afectados (rango de edad de 23 a 81 años) presentan lesiones cutáneas; con menor frecuencia, signos y síntomas de afectación del sistema nervioso central ; y, en una minoría de casos, signos y síntomas de afectación de la médula ósea, el hígado, los riñones, los ovarios y/o el cuello uterino . [75] En ese momento o poco después, muestran signos claros de tener una enfermedad diseminada, como fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos , artralgias , ictericia , disminución del número de glóbulos rojos , glóbulos blancos y/o plaquetas circulantes . y la afectación de múltiples órganos. [76] Los dos linfomas intravasculares son, en general, enfermedades agresivas y rápidamente progresivas en las que los pacientes generalmente responden mal al tratamiento y tienen tiempos de supervivencia cortos (a menudo menos de 12 meses). [77] [78] [79] [80]
La infección por EBV se asocia con diversos trastornos linfoproliferativos que ocurren con una alta frecuencia en individuos con cualquiera de los diferentes tipos de inmunodeficiencia. Esta categoría de LPD EBV+ es heterogénea e involucra células B, células T y/o células histiocíticas/dendríticas infectadas por EBV. Estas LPD también ocurren en individuos inmunocompetentes y se detallan en la sección anterior titulada "Enfermedades linfoproliferativas de células B VEB+". [ cita necesaria ]
Las personas portadoras del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, la causa del SIDA ) tienen una mayor incidencia de desarrollar una LPD que va desde la proliferación de linfocitos policlonales (es decir, la proliferación anormal de dos o más clones de linfocitos benignos) hasta la LPD abiertamente maligna. Los LPD malignos relacionados con el VEB y el VIH son: linfomas difusos de células B grandes con características plasmablásticas (DLBL); un subtipo distintivo de DLBL denominado linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL); linfoma de Burkitt (BL); linfoma de Hodgkin (LH); linfoma plasmablástico (PBL); y linfoma de derrame primario (PEL) (también denominado linfoma de derrame pleural). (Los casos de PEL están infectados no solo con VIH y en la mayoría de los casos con EBV, sino también con el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (HHV8) en todos los casos). Estas LPD son enfermedades de células B que la Organización Mundial de la Salud (2016) divide en las que ocurren en: 1 ) personas inmunocompetentes y VIH negativas; 2) personas VIH+; y 3) personas con otros trastornos de inmunodeficiencia. [1] Las LPD que ocurren en personas inmunocompetentes y VIH negativas se detallan en la sección anterior titulada Enfermedades linfoproliferativas de células B VEB+. Las LPD que ocurren predominantemente en individuos VIH positivos se detallan en la siguiente tabla que proporciona el porcentaje de LPD que son EBV+, la fase de latencia del virus en cada LPD y algunos factores expresados por las células malignas del huésped que promueven el desarrollo. crecimiento y/o supervivencia de las células malignas en cada LPD. [ cita necesaria ]
En la sección "Enfermedades linfoproliferativas de células B VEB+" se ofrecen más hallazgos y el tratamiento de la LPD relacionada con el VEB y el VIH. Excepto por la posible exclusión de PEL, [51] estos tratamientos deben incluir la continuación o, en individuos que aún no han sido tratados por SIDA, la institución de regímenes combinados de medicamentos contra el VIH . [1] En la categoría de LPD por EBV+ que ocurre en personas inmunodeficientes debido a otras causas además de la infección por VIH, las otras causas de incompetencia inmunológica incluyen:
1) Enfermedades de inmunodeficiencia como la inmunodeficiencia común variable , la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , la hipogammaglobulinemia , [38] el síndrome de Wiskott-Aldrich , la ataxia telangiectasia , las formas radiosensibles de la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID), el síndrome linfoproliferativo autoinmune y el WHIM. síndrome . [11]
2) Terapia con medicamentos inmunosupresores , particularmente metotrexato y regímenes que incluyen metotrexato. [38]
3) Defectos genéticos en la expresión de genes para XIAP que codifica la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X, IAK que codifica la quinasa de células T inducible por interleucina-2, CD27 que codifica un receptor de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral , STK4 que codifica la proteína serina/treonina quinasa 4, 1CTPS1 que codifica CTP sitetasa, CORO1A que codifica coronina 1A, APDS que codifica fosfatidilinositida 3-quinasa activada, CD16 que codifica FcγRIII, GATA2 que codifica el factor 2 de unión a GATA (un factor de transcripción ) y MCM4 que codifica el factor de licencia de replicación de ADN, MCM4. [11]
4) Enfermedades inflamatorias/autoinmunes como hepatitis crónica , colitis ulcerosa , fibrosis retroperitoneal y colangitis biliar primaria . [38]
5) Enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas como artritis reumatoide , enfermedad de Graves , arteritis de células gigantes , sarcoidosis y psoriasis grave ), particularmente en personas que reciben medicamentos inmunosupresores para estas enfermedades. [53]
El tratamiento de estas enfermedades generalmente sigue el mismo que para la LPD que ocurre en individuos inmunocompetentes, pero incluye suspender o reducir las dosis de medicamentos inmunosupresores y abordar la enfermedad subyacente que causa la inmunodeficiencia. [50]
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) son un grupo de LPD que ocurren después de un trasplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas . Se debe a los regímenes de fármacos inmunosupresores que acompañan a estos trasplantes. La positividad para el VEB ocurre en 60 a 80% de estos casos y, a diferencia de los casos negativos para el VEB, los casos para el VEB+ se desarrollan con mayor frecuencia dentro del primer año después del trasplante. La clasificación de la OMS de 2026 divide estos trastornos en: [50]
1) PTLD no destructivo: este trastorno se caracteriza por hiperplasia de células plasmáticas , hiperplasia florida de folículos de ganglios linfáticos y mononucleosis infecciosa. Los tres son trastornos no malignos que involucran lesiones mezcladas con proliferaciones no destructivas de plasma que generalmente son células EBV negativas, células B EBV negativas y raras células T EBV positivas.
2) PTLD monomórfico: este trastorno es un linfoma de células B o T. Incluye solo linfomas agresivos y excluye todas las formas indolentes de LPD, excepto la inclusión de úlcera mucocutánea positiva para EBV. La positividad para EBV+ de las células involucradas en estos PTLD es similar a las que ocurren en individuos inmunocompetentes. En la úlcera mucocutánea positiva para EBV, las lesiones suelen incluir células plasmáticas positivas para EBV.
3) Linfoma de Hodgkin clásico: esta enfermedad maligna de EH se caracteriza por tener células EBV+ en sus lesiones. Por lo demás, estas lesiones son similares a las que ocurren en individuos inmunocompetentes.
Los virus de los tres PTLD se encuentran en la fase de latencia III y expresan la mayoría, si no todos, de sus genes de latencia, incluidos, en particular, LMP1 y LMP2A. Se cree que las dos últimas proteínas de latencia del VEB promueven el desarrollo y la progresión de estos PTLD activando la vía NFkB y estimulando así la proliferación y supervivencia de las células huésped infectadas. [50]
El sarcoma inflamatorio de células dendríticas foliculares/fibroblásticas similar a un pseudotumor es una variante del sarcoma de células dendríticas foliculares (FDCS). FDCS es una neoplasia maligna poco común de las células dendríticas foliculares (células FD). Estas células similares a miofibroblastos se derivan del estroma (es decir, tejido conectivo ) de los ganglios linfáticos y otros tejidos linfáticos y, por lo tanto, no son linfocitos. Las células FD expresan varios marcadores expresados por linfocitos; ocupar los centros germinales de los tejidos linfoides; y atraer, estimular la diferenciación y proliferación y presentar antígenos extraños a las células B. [13] Las células FD en FDCS pueden derivar de células de linfoma folicular mediante el proceso de transdiferenciación . [13] El FDCS afecta principalmente a adultos jóvenes y de mediana edad de ambos sexos. Los individuos afectados comúnmente presentan inflamación indolora y lentamente progresiva de los ganglios linfáticos cervicales. Alrededor del 33% de los casos presentan (con o sin inflamación de los ganglios linfáticos cervicales) tumores de piel, mediastino , amígdalas, tracto gastrointestinal y/o tejidos blandos. Alrededor del 10 al 20% de todos los casos se asocian con la enfermedad de Castleman previa o contemporánea , un trastorno linfoproliferativo benigno. [82] Hay dos formas histopatológicas de FDCS, convencional e inflamatoria. La FDCS convencional exhibe células FD en forma de huso en un fondo de pequeños linfocitos; El FDCS inflamatorio exhibe células fusiformes relativamente raras en un fondo de células plasmáticas , linfocitos de tamaño mediano a grande y células similares a Reed-Sternberg . El VEB se asocia únicamente con la forma inflamatoria de FDCS. [83] En estos casos, las células FD expresan marcadores de células FD (por ejemplo, CD21 , CD23 , CD35 , clusterina , podoplanina , gamma-sinucleína ) [82] y en >90% de los casos productos del EBER del virus [83] y Genes LMLP1. [1] Estas células están infectadas con EBV en las fases de latencia II o III, mientras que las células de fondo son EBV negativas y no malignas. En un estudio, dos de cada cinco personas con EBV+ FDCS tenían una mutación activadora en BRAF . Si bien aún no se ha demostrado el papel del EBV en la FDCS, LMP1 es capaz de transformar los fibroblastos de rata en un comportamiento similar al maligno in vitro. La expresión de LMP1 por células FD podría contribuir a la malignidad de estas células en FDCS. [1]
En general, los pacientes con FDCS tienen tasas de recurrencia local de 40 a 50 y tasas de mortalidad a largo plazo debido a la enfermedad de ~20%. [82] Sin embargo, la FDSC, particularmente en casos con afectación exclusiva de los ganglios linfáticos, generalmente tiene un curso indolente con una tasa baja (~10%) de metástasis . En estos casos, la extirpación quirúrgica parece ser el tratamiento de elección; El papel de la radiación y la quimioterapia en este caso no está bien definido. Los casos con afectación extraganglionar, especialmente aquellos con tumores abdominales, tienen una tasa metastásica más alta (~20%). Los regímenes de quimioterapia siguen siendo la base para el tratamiento del FDCS diseminado. Sin embargo, estos regímenes (por ejemplo, CHOP , ICE y ABVD ) han producido resultados variables. Muy pocas personas han sido tratadas con un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para determinar su papel en el tratamiento de la FDSC. [13] Se necesitan más estudios sobre la utilidad de la radiación, la quimioterapia, el trasplante de médula ósea y los fármacos no quimioterapéuticos más nuevos, como el inhibidor del oncogén BRAF, vemurafenib (para personas con el oncogén BRAF). [82]
Tabelecleucel (nombre comercial Ebvallo) recibió la autorización de comercialización en "circunstancias excepcionales" el 16 de diciembre de 2022 como monoterapia para el tratamiento de pacientes que tienen: al menos 2 años de edad; había recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas ; y luego desarrollaron una LPD EBV+ que fue refractaria o recayó después de recibir al menos una terapia para su LPD EBV+. [84]