La inmunodeficiencia combinada grave ( SCID ), también conocida como agammaglobulinemia de tipo suizo , es un trastorno genético poco común caracterizado por el desarrollo alterado de células T y células B funcionales causado por numerosas mutaciones genéticas que dan lugar a diferentes presentaciones clínicas. [2] La SCID implica una respuesta de anticuerpos defectuosa debido a la participación directa de los linfocitos B o a través de una activación inadecuada de los linfocitos B debido a células T auxiliares no funcionales . [3] En consecuencia, ambos "brazos" (células B y células T) del sistema inmunitario adaptativo se ven afectados debido a un defecto en uno de varios genes posibles . La SCID es la forma más grave de inmunodeficiencias primarias , [4] y ahora hay al menos nueve genes diferentes conocidos en los que las mutaciones conducen a una forma de SCID. [5] También se conoce como la enfermedad del niño burbuja y la enfermedad del bebé burbuja porque sus víctimas son extremadamente vulnerables a las enfermedades infecciosas y algunas de ellas, como David Vetter , se han hecho famosas por vivir en un entorno estéril . La SCID es el resultado de un sistema inmunitario tan comprometido que se considera casi ausente.
Los pacientes con SCID suelen verse afectados por infecciones bacterianas, víricas o fúngicas graves en etapas tempranas de la vida y suelen presentar enfermedad pulmonar intersticial, diarrea crónica y retraso del crecimiento. [3] Son frecuentes las infecciones de oído , la neumonía recurrente por Pneumocystis jirovecii (anteriormente carinii ) y la candidiasis oral profusa . Estos bebés, si no reciben tratamiento, suelen morir en el plazo de un año debido a infecciones graves y recurrentes, a menos que se hayan sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas o a una terapia génica con éxito en ensayos clínicos. [6]
El diagnóstico temprano de la IDCG suele ser difícil debido a la necesidad de técnicas de detección avanzadas. Varios síntomas pueden indicar la posibilidad de una IDCG en un niño, como antecedentes familiares de muerte infantil, tos crónica, pulmones hiperinsuflados e infecciones persistentes. Un hemograma completo se considera a menudo una forma fiable de diagnosticar la IDCG, pero un recuento elevado de linfocitos en la infancia puede influir en los resultados. El diagnóstico clínico basado en defectos genéticos también es un posible procedimiento de diagnóstico que se ha implementado en el Reino Unido. [12]
Algunas SCID pueden detectarse mediante la secuenciación del ADN fetal si existe un historial conocido de la enfermedad. De lo contrario, la SCID no se diagnostica hasta alrededor de los seis meses de edad, generalmente indicado por infecciones recurrentes. La demora en la detección se debe a que los recién nacidos portan los anticuerpos de su madre durante las primeras semanas de vida y los bebés con SCID parecen normales. [ cita requerida ]
Varios países realizan pruebas de detección de SCID a todos los recién nacidos como parte del cribado neonatal de rutina . A partir de septiembre de 2022, el porcentaje conocido de recién nacidos examinados ha aumentado en todo el mundo: 100 % en Estados Unidos, 100 % en Australia [13] , 78 % en Europa, 32 % en América Latina, 26 % en Oriente Medio y el norte de África, 13 % en Asia-Pacífico y 0 % en América Central. La introducción de pruebas de detección de recién nacidos y pruebas genéticas en muchos países ha permitido la detección y el tratamiento tempranos antes del desarrollo de infecciones graves, lo que mejoró progresivamente la tasa de supervivencia a cinco años de los recién nacidos con SCID a alrededor del 90 %. Todos los estados de EE. UU. [14] están realizando pruebas de detección de SCID en recién nacidos utilizando PCR cuantitativa en tiempo real para medir la concentración de círculos de escisión del receptor de células T. [15 ]
El tratamiento más común para la SCID es el trasplante de médula ósea , que ha tenido mucho éxito utilizando un donante compatible, emparentado o no emparentado, o un donante medio compatible, que sería cualquiera de los padres. El tipo de trasplante medio compatible se llama haploidéntico. Los trasplantes de médula ósea haploidénticos requieren que la médula del donante esté desprovista de todas las células T maduras para evitar la aparición de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). [16] En consecuencia, un sistema inmunológico funcional tarda más en desarrollarse en un paciente que recibe un trasplante de médula ósea haploidéntico en comparación con un paciente que recibe un trasplante compatible. El primer caso informado de trasplante exitoso fue el de un niño español que fue internado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en 1982, en la ciudad de Nueva York. [16] David Vetter , el "niño burbuja" original, también recibió uno de los primeros trasplantes, pero finalmente murió debido a un virus no examinado, Epstein-Barr (las pruebas no estaban disponibles en ese momento), en su médula ósea recién trasplantada de su hermana, una donante de médula ósea no compatible. Hoy en día, los trasplantes realizados en los primeros tres meses de vida tienen una alta tasa de éxito. Los médicos también han tenido cierto éxito con trasplantes en el útero realizados antes de que nazca el niño y también utilizando sangre del cordón umbilical que es rica en células madre. Los trasplantes en el útero permiten que el feto desarrolle un sistema inmunológico funcional en el entorno estéril del útero; [17] sin embargo, las complicaciones como la EICH serían difíciles de detectar o tratar si ocurrieran. [18]
Más recientemente, se ha intentado la terapia génica como alternativa al trasplante de médula ósea. La transducción del gen faltante a células madre hematopoyéticas utilizando vectores virales se está probando en SCID ADA y SCID ligado al cromosoma X. En 1990, Ashanthi DeSilva, de cuatro años, se convirtió en la primera paciente en someterse a una terapia génica exitosa. Los investigadores recogieron muestras de sangre de DeSilva, aislaron algunos de sus glóbulos blancos y utilizaron un retrovirus para insertar un gen de adenosina deaminasa (ADA) sano en ellos. Luego, estas células se inyectaron nuevamente en su cuerpo y comenzaron a expresar una enzima normal. Esto, aumentado con inyecciones semanales de ADA, corrigió su deficiencia. Sin embargo, el tratamiento concurrente de inyecciones de ADA puede perjudicar el éxito de la terapia génica, ya que las células transducidas no tendrán ventaja selectiva para proliferar si las células no transducidas pueden sobrevivir en presencia de la ADA inyectada. [19]
En 2000, un "éxito" de la terapia génica dio como resultado que los pacientes con SCID tuvieran un sistema inmunológico funcional. Estos ensayos se interrumpieron cuando se descubrió que dos de los diez pacientes de un ensayo habían desarrollado leucemia como resultado de la inserción del retrovirus portador del gen cerca de un oncogén . En 2007, cuatro de los diez pacientes desarrollaron leucemias. [20] El trabajo destinado a mejorar la terapia génica se centra ahora en la modificación del vector viral para reducir la probabilidad de oncogénesis y en el uso de nucleasas con dedos de zinc para dirigir aún más la inserción de genes. [21] Todavía no se han observado casos de leucemia en los ensayos de ADA-SCID, que no involucra al gen gamma c que puede ser oncogénico cuando se expresa por un retrovirus .
Desde los tratamientos de Ashanthi DeSilva en 1990, que se considera el primer éxito de la terapia génica hasta 2014, alrededor de 60 pacientes fueron tratados ya sea por ADA-SCID o X-SCID [22] utilizando vectores de retrovirus . Como se mencionó anteriormente, la aparición de casos de leucemia obligó a los investigadores a realizar cambios para mejorar la seguridad. [23] En 2019, se informó de un nuevo método que utiliza una versión alterada del virus del VIH como vector lentivirus en el tratamiento de ocho niños con X-SCID, [24] [25] [26] [6] y en 2021 se utilizó el mismo método en 50 niños con ADA-SCID, obteniendo resultados positivos en 48 de ellos. [27] [28] [29]
También existen algunos métodos no curativos para tratar la SCID. El aislamiento inverso implica el uso de flujo de aire laminar y barreras mecánicas para evitar el contacto físico con otras personas con el fin de aislar al paciente de cualquier patógeno dañino presente en el ambiente externo. [30] Otro tratamiento no curativo para pacientes con ADA-SCID es la terapia de reemplazo enzimático, en la que se inyecta al paciente adenosina desaminasa acoplada a polietilenglicol (PEG-ADA), que metaboliza los sustratos tóxicos de la enzima ADA y evita su acumulación. [19] El tratamiento con PEG-ADA puede utilizarse para restaurar la función de las células T a corto plazo, lo suficiente para eliminar cualquier infección existente antes de proceder con un tratamiento curativo, como un trasplante de médula ósea. [31]
La cifra más comúnmente citada para la prevalencia de SCID es de alrededor de uno en 100.000 nacimientos, aunque algunos consideran que es una subestimación de la prevalencia real; [32] algunas estimaciones predicen que la tasa de prevalencia es tan alta como uno en 50.000 nacidos vivos. [3] Se ha informado una cifra de alrededor de uno en 65.000 nacidos vivos para Australia . [33]
Debido a la naturaleza genética particular de la IDCG, se puede encontrar una prevalencia más alta en ciertas regiones y culturas asociadas donde se producen tasas más altas de apareamiento consanguíneo (es decir, apareamiento entre parientes consanguíneos). [34] Un estudio marroquí informó que se observó paternidad consanguínea en el 75% de las familias de pacientes marroquíes con IDCG. [35]
Estudios recientes indican que uno de cada 2.500 niños de la población navajo hereda una inmunodeficiencia combinada grave. Esta afección es una causa importante de enfermedad y muerte entre los niños navajos . [9] Las investigaciones en curso revelan un patrón genético similar entre el pueblo apache , emparentado con ellos . [10]
Los ratones SCID se utilizaron y se siguen utilizando en la investigación de enfermedades, vacunas y trasplantes, especialmente como modelos animales para probar la seguridad de nuevas vacunas o agentes terapéuticos en personas con el sistema inmunológico debilitado. Los ratones SCID también sirven como un modelo animal útil en el estudio del sistema inmunológico humano y sus interacciones con enfermedades, infecciones y cáncer. [36] Por ejemplo, las cepas normales de ratones pueden ser irradiadas letalmente, matando todas las células que se dividen rápidamente. Estos ratones luego reciben un trasplante de médula ósea de donantes SCID, lo que permite que se produzca el injerto de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas. Este método se puede utilizar para estudiar si los ratones carentes de células T pueden realizar la hematopoyesis después de recibir PBMC humanas. [37]
Un gen recesivo , con signos clínicos similares a la condición humana, afecta al caballo árabe . La condición sigue siendo una enfermedad mortal, ya que el caballo inevitablemente sucumbe a una infección oportunista dentro de los primeros cuatro a seis meses de vida. [38] Sin embargo, los portadores, que no están afectados por la enfermedad, pueden detectarse con una prueba de ADN . Por lo tanto, las prácticas de cría cuidadosas pueden evitar el riesgo de producir un potro afectado. [39]
Otro animal con patología SCID bien caracterizada es el perro. Existen dos formas conocidas: una SCID ligada al cromosoma X en los basset hounds que tiene una ontología similar a la SCID-X en los humanos [40] y una forma autosómica recesiva observada en una línea de Jack Russell Terriers que es similar a la SCID en los caballos árabes y los ratones. [41]
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