Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La interleucina-18 ( IL-18 ), también conocida como factor inductor de interferón gamma, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL18 . [5] [6] La proteína codificada por este gen es una citocina proinflamatoria . Muchos tipos de células, tanto hematopoyéticas como no hematopoyéticas, tienen el potencial de producir IL-18. Se describió por primera vez en 1989 como un factor que inducía la producción de interferón-γ (IFN-γ) en células del bazo de ratón. [7] Originalmente, la producción de IL-18 se reconocía en las células de Kupffer y en los macrófagos residentes en el hígado. Sin embargo, la IL-18 se expresa constitutivamente en células no hematopoyéticas, como las células epiteliales intestinales , los queratinocitos y las células endoteliales . [8] La IL-18 puede modular la inmunidad tanto innata como adaptativa y su desregulación puede causar enfermedades autoinmunes o inflamatorias . [9] [10]
Procesando
Las citocinas suelen contener el péptido señal, necesario para su liberación extracelular . En este caso, el gen IL18 , al igual que otros miembros de la familia IL-1 , carece de este péptido señal . [11] Además, de manera similar a la IL-1β , la IL-18 se produce como un precursor biológicamente inactivo . El gen IL-18 codifica un precursor de 193 aminoácidos , sintetizado primero como un precursor inactivo de 24 kDa sin péptido señal, que se acumula en el citoplasma celular . De manera similar a la IL-1β, el precursor de IL-18 es procesado intracelularmente por la caspasa 1 en el inflamasoma NLRP3 en su molécula madura biológicamente activa de 18 kDa. [12]
Receptor y señalización
El receptor de IL-18 consta del componente inducible IL-18Rα, que se une a la IL-18 madura con baja afinidad y al correceptor IL-18Rβ expresado constitutivamente . IL-18 se une al receptor de ligando IL-18Rα, induciendo el reclutamiento de IL-18Rβ para formar un complejo de alta afinidad, que envía señales a través del dominio del receptor de interleucina-1 (TIR) . "Este dominio de señalización recluta la proteína adaptadora MyD88 que activa los programas proinflamatorios y la vía NF-κB" . La actividad de la IL-18 puede suprimirse mediante la proteína de unión a interleucina 18 extracelular ( IL-18BP ) que se une a la IL-18 soluble con una mayor afinidad que la IL-18Rα, evitando así la unión de la IL-18 al receptor de IL-18. [13] [14] La IL-37 es otro factor endógeno que suprime la acción de la IL-18. IL-37 tiene una alta homología con IL-18 y puede unirse a IL-18Rα, que luego forma un complejo con IL-18BP, reduciendo así la actividad de IL-18. [15] Además, la IL-37 se une a una única proteína relacionada con el receptor de IL-1 de inmunoglobulina (SIGIRR) , también conocida como IL-1R8 o TIR8, que forma un complejo con IL-18Rα e induce una respuesta antiinflamatoria . El complejo IL-37/IL-18Rα/IL-1R8 activa la vía de señalización STAT3 , disminuye la activación de NF-κB y AP-1 y reduce la producción de IFNγ . Por tanto, la IL-37 y la IL-18 tienen funciones opuestas y la IL-37 puede modular los efectos proinflamatorios de la IL-18. [16] [15]
Función
La IL-18 pertenece a la superfamilia IL-1 y es producida principalmente por macrófagos pero también por otros tipos de células, estimula varios tipos de células y tiene funciones pleiotrópicas. "IL-18 es una citocina proinflamatoria que facilita las respuestas de tipo 1" . Junto con la IL-12 , induce la inmunidad mediada por células tras una infección con productos microbianos como el lipopolisacárido (LPS). La IL-18 en combinación con la IL12 actúa sobre las células T CD4 , CD8 y las células NK para inducir la producción de IFNγ, interferón tipo II que desempeña un papel importante en la activación de los macrófagos u otras células. Se ha demostrado que la combinación de IL-18 e IL-12 inhibe la producción de IgE e IgG1 dependiente de IL-4 y mejora la producción de IgG2a en las células B. [17] Es importante destacar que sin IL-12 o IL-15 , la IL-18 no induce la producción de IFNγ, pero desempeña un papel importante en la diferenciación de células T vírgenes en células Th2 y estimula los mastocitos y basófilos para producir IL-4 . IL-13 y mediadores químicos como la histamina . [18]
Significación clínica
Además de su función fisiológica, la IL-18 también es capaz de inducir reacciones inflamatorias graves , lo que sugiere su papel en ciertos trastornos inflamatorios como la inflamación crónica y los trastornos autoinmunes . [19] También se han descrito niveles elevados de IL18 en sujetos hipertensos esenciales [20]
El ARNm del receptor endometrial de IL-18 y la proporción entre la proteína de unión a IL-18 y la interleucina 18 aumentan significativamente en pacientes con adenomiosis en comparación con personas normales, lo que indica un papel en su patogénesis. [21]
Se ha implicado a la IL-18 como mediador inflamatorio de la tiroiditis de Hashimoto , la causa más común de hipotiroidismo autoinmune. "IL-18 está regulada positivamente por el interferón-gamma" . [22]
También se ha descubierto que la IL-18 aumenta la producción de beta amiloide asociada a la enfermedad de Alzheimer en las células neuronales humanas. [23]
La IL-18 también se asocia con la excreción de proteínas en la orina, lo que significa que puede ser un marcador para evaluar la progresión de la nefropatía diabética. [24] [25] Esta interleucina también estuvo significativamente elevada en pacientes con microalbuminuria y macroalbuminuria en comparación con personas sanas y pacientes con diabetes que tienen normoalbuminuria. [26]
La IL-18 participa en la respuesta neuroinflamatoria tras una hemorragia intracerebral. [27]
El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) IL18 rs360719, una variante genética del gen de la interleucina-18 (IL-18), reveló un probable papel en la determinación de la susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico y ser un posible "factor clave en la expresión de el gen IL18." [19]
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enlaces externos
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