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SIGIRR

El receptor único relacionado con IL-1 de Ig (SIGIRR), también llamado receptor 8 de peaje/interleucina-1 (TIR8) o receptor 8 de interleucina-1 (IL-1R8), es una proteína transmembrana codificada por el gen SIGIRR , que modula la inflamación y la respuesta inmune. y tumorigénesis de células epiteliales del colon . [5]

Gene

El gen humano SIGIRR está localizado en el cromosoma 11. Está compuesto por 10 exones que abarcan alrededor de 11.700 pares de bases. [6] En ratones, este gen está en el cromosoma 7, donde está compuesto por 9 exones que abarcan alrededor de 9400 pares de bases. [7]

Estructura

SIGIRR es una proteína de 410 aminoácidos de longitud . A diferencia de otros miembros de la familia de receptores de IL-1, tiene solo 1 dominio de inmunoglobulina (Ig) en su parte extracelular N terminal en lugar de 3 dominios de Ig . Tras este dominio, existe un dominio transmembrana , que está anclado a la membrana plasmática . Tiene un dominio TIR y una cola C terminal de 95 aminoácidos de largo en la parte intracelular, que no está presente en otros miembros de la familia de receptores de IL-1. La estructura del dominio TIR es diferente en el caso de SIGIRR. En su estructura terciaria, SIGIRR carece de los aminoácidos Ser 447 y Tyr 536, que son importantes para la señalización de IL-1R1 . En lugar de estos aminoácidos, SIGIRR contiene Cys 222 y Leu 305. Hasta el momento se desconoce la importancia funcional de estas diferencias. Las secuencias de proteínas SIGIRR humanas y de ratón son idénticas en un 82% y, en general, son idénticas en un 23% a IL-1R1. [5] [6] SIGIRR está ampliamente glicosilado en su dominio extracelular y la pérdida de esta modificación afecta su función. [8]

Expresión

SIGIRR se expresa en varios tejidos epiteliales , particularmente en células epiteliales de riñones , tracto digestivo , hígado , pulmones y órganos linfoides . [6] También se expresa en monocitos , linfocitos B , linfocitos T , células dendríticas y células NK . En general, su expresión se regula negativamente durante la inflamación o la infección . [5] Su expresión reducida también se encontró en pacientes con leucemia linfoide crónica , [9] o en células de cáncer de colon . En células humanas de cáncer de colon, se observó que había una mayor expresión de una variante de SIGIRR. Esta variante carece de su exón 8, no está glicosilada y su función está alterada. También inhibe la glicosilación de la variante de tipo salvaje mientras se transporta a la membrana plasmática . [8]

Uno de los factores de transcripción descubiertos , que regula la expresión de SIGIRR, es el SP1 . Se une a la parte proximal del promotor del gen SIGIRR e induce su transcripción . La unión de SP1 al promotor SIGIRR se inhibe mediante la activación de la MAP quinasa p38 , que se activa mediante la señalización de TLR4 . El tratamiento de ratones con una pequeña cantidad de lipopolisacárido , que es un ligando de TLR4 , provoca una reducción en la expresión de SIGIRR. [10] [11]

Función

SIGIRR regula negativamente la activación de IL-1R1, IL18R1 , IL-1R5/ST2 , TLR4 , TLR7 , TLR3 , TLR9 y TLR1/2 e inhibe la activación del factor de transcripción NF-κB y JNK MAP quinasa . [5]

SIGIRR interactúa con IL-1R1 cuando se une a IL-1. El dominio de inmunoglobulina extracelular N terminal se asocia con IL-1R1 y bloquea su heterodimerización con IL-1RAP . Además, el dominio TIR C terminal de SIGIRR se une a elementos posteriores de la señalización de IL-1R1 y previene la constitución del complejo de señalización funcional. La eliminación de estos dominios interrumpe la actividad regulatoria de SIGIRR. [12] [13] SIGIRR utiliza un mecanismo ligeramente diferente para regular la actividad de TLR4 uniéndose al complejo receptor alrededor de TLR4. El dominio TIR de SIGIRR es crucial para la interacción con TLR4 y también interactúa con elementos posteriores de la vía TLR4. Por el contrario, el dominio de inmunoglobulina extracelular de SIGIRR es prescindible para la inhibición de la señalización de TLR4. [12] Hay 2 mecanismos que se proponen para explicar la inhibición de la vía TLR4. La primera es que SIGIRR bloquea la formación de un complejo de señalización en el TLR4 activado y la segunda es que SIGIRR previene la translocación de este complejo de señalización al citosol . [13] [14] SIGIRR inhibe la transducción de señales mediante su interacción con TLR , IL-1R1 y proteínas de señalización posteriores y, de esta manera, participa en la regulación negativa de la inflamación. SIGIRR también previene la homodimerización de MYD88 , [15] y también previene la señalización a través de la proteína adaptadora TRIF que es utilizada, por ejemplo, por TLR3. [14]

La regulación negativa de la vía IL-1R por SIGIRR tiene su efecto sobre la diferenciación de los linfocitos Th17 . "IL-1 apoya la diferenciación de linfocitos T h17 y la expresión de factores de transcripción RORγt e IRF4 ". El tratamiento con esta citoquina también activa la quinasa mTOR y promueve la proliferación de linfocitos T h17 . Los linfocitos T deficientes en SIGIRR carecen de esta regulación negativa y favorece la diferenciación y proliferación dependiente de mTOR de los linfocitos T h17 . [16] SIGIRR también regula negativamente los TLR, la vía IL-1R y la posterior activación de mTOR en las células epiteliales intestinales . Los ligandos de los TLR en el intestino son principalmente componentes de la microflora intestinal . Su deficiencia o expresión de forma mutada en estas células conduce a la señalización, lo que promueve la inflamación , la proliferación y aumenta la incidencia de tumores y su tamaño. [8] [17] [10]

SIGIRR como correceptor de IL-1R5 para la unión de IL-37

SIGIRR participa en la mediación de la señalización antiinflamatoria de IL-37 . Interactúa con IL-37, IL-18R1 y forma un complejo de señalización tripartito. La actividad de este complejo transduce la señal antiinflamatoria y es esencial para la manifestación de la actividad de IL-37. Tras esta señalización, provoca la inhibición de componentes de la vía NF-κB, las quinasas mTOR, TAK1 , FYN , p38 , JNK , ERK y también provoca la activación de la fosfatasa PTEN , la quinasa MER , el factor de transcripción STAT3 y la proteína adaptadora p62 (DOK1) . El tratamiento previo de los ratones con IL-37 antes de la inyección de lipopolisacárido redujo los niveles examinados de citoquinas proinflamatorias y también redujo su pérdida de peso y su hipotermia. Este efecto protector de IL-37 fue abolido mediante la eliminación de SIGIRR, la reducción de su expresión o la neutralización de IL-37 por anticuerpos . [18] [19]

Además de la regulación de la inflamación, la IL-37 también afecta al metabolismo . La estimulación de las células del músculo esquelético por la IL-37 aumenta el nivel de quinasa dependiente de AMP , aumenta su activación e induce la reprogramación metabólica. Provoca un aumento de la fosforilación oxidativa , el ciclo de Krebs , el metabolismo de nucleótidos y aminoácidos y una disminución de los niveles de mediadores inflamatorios. Esta respuesta no ocurre en caso de deficiencia de SIGIRR [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000185187 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000025494 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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