Los miembros de la muy amplia familia de receptores de interleucina-1 (IL-1R) se caracterizan por dominios extracelulares similares a inmunoglobulinas y un dominio intracelular Toll/Interleucina-1R (TIR). Es un grupo de proteínas estructuralmente homólogas, conservadas en toda la especie, tal como se identificó desde plantas hasta mamíferos. Las proteínas de esta familia desempeñan un papel importante en la defensa, las lesiones y el estrés del huésped. [1] Hay cuatro grupos principales de proteínas que contienen dominios TIR en animales; Receptores tipo Toll , receptor de interleucina-1 (IL-1R), proteínas adaptadoras citosólicas (como la proteína adaptadora MyD88 ) y Toll de insectos y nematodos. Cada uno de estos grupos participa principalmente en la defensa del anfitrión; Los receptores de peaje también participan en la embriogénesis. [2]
El dominio TIR tiene aproximadamente 200 aminoácidos de largo y consta de 3 cajas conservadas y entre estas cajas hay regiones de longitud variable. Si debido a alguna mutación las tres cajas están dañadas, no hay expresión superficial de la proteína. Si sólo se mutan las casillas uno y dos, hay pérdida de actividad de señalización. [2] También hay regiones altamente conservadas entre los tres cuadros. Cuando se activa el receptor, el dominio TIR recluta proteínas adaptadoras de señalización citoplásmica aguas abajo (como la proteína adaptadora Myd88). [3]
Además de su función tradicional como proteína de andamiaje, el dominio TIR también puede poseer actividad enzimática intrínseca para escindir el metabolito NAD + , como se descubrió por primera vez en la proteína SARM1. [4] La capacidad de los dominios TIR para consumir NAD + es una función primordial de este dominio proteico, ya que muchas proteínas de bacterias y arqueas que contienen dominios TIR pueden degradar NAD + en los productos nicotinamida y ADP-ribosa (ADPR) (o cíclico ). -ADPR ). [5]
El dominio tipo Ig es la parte del receptor que se encuentra extracelularmente. Existen homologías mínimas en las secuencias de aminoácidos de los dominios similares a Ig entre las proteínas de la familia IL-1R, pero todas muestran un pliegue de Ig característico y dos láminas β unidas por enlaces disulfuro que se forman entre los residuos de cisteína . Existen diferencias en el número de dominios similares a Ig entre los miembros de la familia IL-1R. [2]
Después de la unión del ligando, el primer paso de la señalización de la familia IL-1R es la oligomerización de los dominios TIR presentes en los receptores ( IL-1R , TLR ), correceptores (proteína accesoria IL-1R, CD14 ) y moléculas adaptadoras ( MyD88 ). El dominio TIR presente en el receptor crea un heterodímero con el dominio TIR en la proteína accesoria. Este complejo receptor de alta afinidad recluta moléculas de señalización posteriores. La señal es transducida por quinasas citoplasmáticas (como las IRAK ) y por otros adaptadores, como el factor de necrosis tumoral 6 ( TRAF 6). El paso final de la señalización es la fosforilación de la molécula inhibidora IkB por el complejo quinasa IkB, lo que conduce a la liberación del factor de transcripción NF-κB . NF-κB se transloca al núcleo y al unirse a los intermediarios del ADN, la respuesta inmune inflamatoria , alérgica y no alérgica. [6]
El término interleucina-1 incluye IL-1α , IL-1β y antagonista del receptor de interleucina 1 (IL-1Ra). "Los IL-1R participan en la defensa inmune del huésped y en la hematopoyesis" . La señalización de IL-1R activa la respuesta inmune mediante la activación de la transcripción de genes diana de IL-1 como IL-6 , IL-8 , MCP-1 , COX-2 , IκBα , IL-1α, IL-1β, MKP-1. Los componentes de la vía de señalización de IL-1R que participan en la respuesta celular a IL-1 también median respuestas a otras citocinas ( IL-18 e IL-33 ), receptores tipo Toll (TLR) y muchas formas de estrés citotóxico. IL-1R funciona como un puente entre la inmunidad adaptativa e innata.
El IL-1R tipo I (IL-1RI), también conocido como CD121a , es un receptor de IL-1α , IL-1β e IL-1RA . La señalización de IL-1RI está implicada en la proliferación de timocitos , el desarrollo de células B , la producción de IL-2 e IL-6, las respuestas al estrés, las respuestas inflamatorias, la regulación del sueño y el apetito. [2] La señalización de IL-1RI también juega un papel importante en el desarrollo de Th17 . [7] [8] Los estudios de enfermedades autoinmunes humanas como la esclerosis múltiple , la artritis reumatoide , la psoriasis o las enfermedades inflamatorias intestinales autoinmunes muestran que el defecto en la señalización de IL-1R1 es responsable de las enfermedades autoinmunes mediadas por Th17. [9] La señalización de IL-1R está regulada por reguladores negativos como el IL-R1 inhibidor tipo II (IL-1RII), el IL-1RI soluble y el sIL-RII e IL-1Ra. [10] También se puede regular a nivel de moléculas de señalización posteriores mediante la inhibición del reclutamiento de IRAK o mediante la supresión de la secreción de MyD88 . IL-1R coopera con la proteína accesoria del receptor y ambos se expresan en células T , fibroblastos y células endoteliales. [10]
IL-1RII se expresa predominantemente en células linfoides y mieloides, incluidos monocitos , neutrófilos , células de la médula ósea , macrófagos y células B , [11] también en células T y células epiteliales . Hay tres dominios similares a Ig ubicados extracelularmente y altamente homológicos con IL-1RI. Intracelularmente hay dominios de 24 aminoácidos de longitud que carecen del dominio TIR, por lo que no puede emitir señales. [12] IL-1RII es un receptor de superficie capaz de unirse a IL-1α, IL-1β e IL-1RI. También forma una forma soluble sIL-1RII. Es un receptor señuelo: inhibe la actividad de sus ligandos. La expresión de IL-1RII está regulada por dos 5'UTR distales diferentes y sus regiones promotoras asociadas. [13]
IL-1RAcP es una segunda subunidad del receptor de IL-1RI. La formación de un heterodímero de receptor con IL-1RI facilita la señalización debido a la oligomerización de los dominios TIR de estas proteínas. [14] IL-1RAcP no se une a IL-1, pero se une a IL-1RI a través de sus dominios 1 y 2 similares a Ig y es necesario para la señalización de IL-1R1. En respuesta al estrés o a la inducción de fase aguda , se produce una forma soluble de esta proteína mediante empalme alternativo . [15]
La proteína 2 relacionada con el receptor de IL 1 (IL-1R-rp2) consta de tres dominios extracelulares similares a Ig, un dominio transmembrana y un dominio TIR citoplasmático. Se detectó en pulmón , epitelio, células vasculares del cerebro y en monocitos , queratinocitos , fibroblastos y células endoteliales . Activa NF-κB uniéndose a IL-1ϵ. [dieciséis]