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Factor de transcripcion

Ilustración de un activador

En biología molecular , un factor de transcripción ( TF ) (o factor de unión al ADN específico de secuencia ) es una proteína que controla la tasa de transcripción de información genética del ADN al ARN mensajero , mediante la unión a una secuencia de ADN específica . [1] [2] La función de los TF es regular (activar y desactivar) genes para garantizar que se expresen en las células deseadas en el momento adecuado y en la cantidad adecuada durante toda la vida de la célula y del organismo. Los grupos de TF funcionan de manera coordinada para dirigir la división celular , el crecimiento celular y la muerte celular a lo largo de la vida; migración y organización celular ( plan corporal ) durante el desarrollo embrionario; e intermitentemente en respuesta a señales provenientes del exterior de la célula, como una hormona . Hay entre 1500 y 1600 TF en el genoma humano . [3] [4] Los factores de transcripción son miembros del proteoma y del reguloma .

Los TF funcionan solos o con otras proteínas en un complejo, promoviendo (como activador ) o bloqueando (como represor ) el reclutamiento de la ARN polimerasa (la enzima que realiza la transcripción de información genética del ADN al ARN) a genes específicos. [5] [6] [7]

Una característica definitoria de los TF es que contienen al menos un dominio de unión al ADN (DBD), que se une a una secuencia específica de ADN adyacente a los genes que regulan. [8] [9] Los TF se agrupan en clases según sus DBD. [10] [11] Otras proteínas como coactivadores , remodeladores de cromatina , histonas acetiltransferasas , histonas desacetilasas , quinasas y metilasas también son esenciales para la regulación genética, pero carecen de dominios de unión al ADN y, por lo tanto, no son TF. [12]

Los TF son de interés en medicina porque las mutaciones de TF pueden causar enfermedades específicas y los medicamentos pueden dirigirse potencialmente a ellas.

Número

Los factores de transcripción son esenciales para la regulación de la expresión genética y, como consecuencia, se encuentran en todos los organismos vivos. La cantidad de factores de transcripción que se encuentran dentro de un organismo aumenta con el tamaño del genoma, y ​​los genomas más grandes tienden a tener más factores de transcripción por gen. [13]

Hay aproximadamente 2800 proteínas en el genoma humano que contienen dominios de unión al ADN, y se presume que 1600 de ellas funcionan como factores de transcripción, [3] aunque otros estudios indican que es un número menor. [14] Por lo tanto, aproximadamente el 10% de los genes en el genoma codifican factores de transcripción, lo que convierte a esta familia en la familia más grande de proteínas humanas. Además, los genes suelen estar flanqueados por varios sitios de unión para distintos factores de transcripción, y la expresión eficaz de cada uno de estos genes requiere la acción cooperativa de varios factores de transcripción diferentes (ver, por ejemplo, factores nucleares de hepatocitos ). Por lo tanto, el uso combinatorio de un subconjunto de aproximadamente 2000 factores de transcripción humanos explica fácilmente la regulación única de cada gen en el genoma humano durante el desarrollo . [12]

Mecanismo

Los factores de transcripción se unen a regiones potenciadoras o promotoras del ADN adyacentes a los genes que regulan. Dependiendo del factor de transcripción, la transcripción del gen adyacente está regulada hacia arriba o hacia abajo . Los factores de transcripción utilizan una variedad de mecanismos para la regulación de la expresión genética. [15] Estos mecanismos incluyen:

Función

Los factores de transcripción son uno de los grupos de proteínas que leen e interpretan el "modelo" genético en el ADN. Se unen al ADN y ayudan a iniciar un programa de aumento o disminución de la transcripción genética. Como tales, son vitales para muchos procesos celulares importantes. A continuación se detallan algunas de las funciones importantes y roles biológicos en los que participan los factores de transcripción:

Regulación transcripcional basal

En los eucariotas , una clase importante de factores de transcripción llamados factores de transcripción generales (GTF) son necesarios para que se produzca la transcripción. [18] [19] [20] Muchos de estos GTF en realidad no se unen al ADN, sino que son parte del gran complejo de preiniciación de la transcripción que interactúa directamente con la ARN polimerasa . Los GTF más comunes son TFIIA , TFIIB , TFIID (ver también proteína de unión a TATA ), TFIIE , TFIIF y TFIIH . [21] El complejo de preiniciación se une a regiones promotoras del ADN aguas arriba del gen que regulan.

Mejora diferencial de la transcripción.

Otros factores de transcripción regulan diferencialmente la expresión de varios genes uniéndose a regiones potenciadoras del ADN adyacentes a genes regulados. Estos factores de transcripción son fundamentales para garantizar que los genes se expresen en la célula correcta, en el momento correcto y en la cantidad correcta, dependiendo de los requisitos cambiantes del organismo.

Desarrollo

Muchos factores de transcripción en organismos multicelulares participan en el desarrollo. [22] En respuesta a los estímulos, estos factores de transcripción activan o desactivan la transcripción de los genes apropiados, lo que, a su vez, permite cambios en la morfología celular o las actividades necesarias para la determinación del destino celular y la diferenciación celular . La familia de factores de transcripción Hox , por ejemplo, es importante para la formación adecuada de patrones corporales en organismos tan diversos como la mosca de la fruta y los humanos. [23] [24] Otro ejemplo es el factor de transcripción codificado por el gen de la región Y (SRY) determinante del sexo , que desempeña un papel importante en la determinación del sexo en los seres humanos. [25]

Respuesta a señales intercelulares.

Las células pueden comunicarse entre sí liberando moléculas que producen cascadas de señalización dentro de otra célula receptiva. Si la señal requiere una regulación positiva o negativa de genes en la célula receptora, a menudo los factores de transcripción estarán aguas abajo en la cascada de señalización. [26] La señalización de estrógenos es un ejemplo de una cascada de señalización bastante corta que involucra el factor de transcripción del receptor de estrógenos : el estrógeno es secretado por tejidos como los ovarios y la placenta , cruza la membrana celular de la célula receptora y se une al receptor de estrógenos. en el citoplasma de la célula . Luego, el receptor de estrógeno va al núcleo de la célula y se une a sus sitios de unión al ADN , cambiando la regulación transcripcional de los genes asociados. [27]

Respuesta al medio ambiente

Los factores de transcripción no sólo actúan en cascadas de señalización relacionadas con estímulos biológicos, sino que también pueden actuar en cascadas de señalización implicadas en estímulos ambientales. Los ejemplos incluyen el factor de choque térmico (HSF), que regula positivamente los genes necesarios para la supervivencia a temperaturas más altas, [28] el factor inducible por hipoxia (HIF), que regula positivamente los genes necesarios para la supervivencia celular en entornos con poco oxígeno, [29] y la unión de elementos reguladores de esteroles. proteína (SREBP), que ayuda a mantener niveles adecuados de lípidos en la célula. [30]

control del ciclo celular

Muchos factores de transcripción, especialmente algunos que son protooncogenes o supresores de tumores , ayudan a regular el ciclo celular y, como tal, determinan el tamaño de una célula y cuándo puede dividirse en dos células hijas. [31] [32] Un ejemplo es el oncogén Myc , que desempeña funciones importantes en el crecimiento celular y la apoptosis . [33]

Patogénesis

Los factores de transcripción también se pueden usar para alterar la expresión genética en una célula huésped para promover la patogénesis. Un ejemplo bien estudiado de esto son los efectores similares a activadores de la transcripción ( efectores TAL ) secretados por la bacteria Xanthomonas . Cuando se inyectan en plantas, estas proteínas pueden ingresar al núcleo de la célula vegetal, unirse a secuencias promotoras de plantas y activar la transcripción de genes vegetales que ayudan en la infección bacteriana. [34] Los efectores TAL contienen una región de repetición central en la que existe una relación simple entre la identidad de dos residuos críticos en repeticiones secuenciales y bases de ADN secuenciales en el sitio objetivo del efector TAL. [35] [36] Esta propiedad probablemente facilita que estas proteínas evolucionen para competir mejor con los mecanismos de defensa de la célula huésped. [37]

Regulación

Es común en biología que procesos importantes tengan múltiples capas de regulación y control. Esto también es cierto con los factores de transcripción: los factores de transcripción no sólo controlan las tasas de transcripción para regular las cantidades de productos genéticos (ARN y proteínas) disponibles para la célula, sino que los propios factores de transcripción están regulados (a menudo por otros factores de transcripción). A continuación se muestra una breve sinopsis de algunas de las formas en que se puede regular la actividad de los factores de transcripción:

Síntesis

Los factores de transcripción (como todas las proteínas) se transcriben de un gen en un cromosoma a ARN y luego el ARN se traduce a proteína. Cualquiera de estos pasos puede regularse para afectar la producción (y por tanto la actividad) de un factor de transcripción. Una implicación de esto es que los factores de transcripción pueden regularse a sí mismos. Por ejemplo, en un circuito de retroalimentación negativa , el factor de transcripción actúa como su propio represor: si la proteína del factor de transcripción se une al ADN de su propio gen, regula a la baja la producción de más de sí mismo. Este es un mecanismo para mantener niveles bajos de un factor de transcripción en una célula. [38]

localización nuclear

En los eucariotas , los factores de transcripción (como la mayoría de las proteínas) se transcriben en el núcleo pero luego se traducen en el citoplasma de la célula . Muchas proteínas que están activas en el núcleo contienen señales de localización nuclear que las dirigen al núcleo. Pero, para muchos factores de transcripción, este es un punto clave en su regulación. [39] Clases importantes de factores de transcripción, como algunos receptores nucleares , primero deben unirse a un ligando mientras se encuentran en el citoplasma antes de que puedan trasladarse al núcleo. [39]

Activación

Los factores de transcripción pueden activarse (o desactivarse) a través de su dominio de detección de señales mediante varios mecanismos que incluyen:

Accesibilidad del sitio de unión al ADN.

En los eucariotas, el ADN se organiza con la ayuda de histonas en partículas compactas llamadas nucleosomas , donde secuencias de aproximadamente 147 pares de bases de ADN hacen ~1,65 vueltas alrededor de octámeros de proteínas histonas. El ADN dentro de los nucleosomas es inaccesible a muchos factores de transcripción. Algunos factores de transcripción, los llamados factores pioneros , todavía pueden unirse a sus sitios de unión al ADN en el ADN nucleosomal. Para la mayoría de los demás factores de transcripción, el nucleosoma debe ser desenrollado activamente mediante motores moleculares como los remodeladores de cromatina . [42] Alternativamente, el nucleosoma puede desenvolverse parcialmente mediante fluctuaciones térmicas, lo que permite el acceso temporal al sitio de unión del factor de transcripción. En muchos casos, un factor de transcripción necesita competir para unirse a su sitio de unión al ADN con otros factores de transcripción e histonas o proteínas de cromatina no histonas. [43] Los pares de factores de transcripción y otras proteínas pueden desempeñar funciones antagónicas (activador versus represor) en la regulación del mismo gen .

Disponibilidad de otros cofactores/factores de transcripción

La mayoría de los factores de transcripción no funcionan solos. Muchas familias grandes de TF forman interacciones homotípicas o heterotípicas complejas mediante la dimerización. [44] Para que se produzca la transcripción genética, varios factores de transcripción deben unirse a secuencias reguladoras del ADN. Esta colección de factores de transcripción, a su vez, recluta proteínas intermediarias como cofactores que permiten el reclutamiento eficiente del complejo de preiniciación y la ARN polimerasa . Por lo tanto, para que un solo factor de transcripción inicie la transcripción, todas estas otras proteínas también deben estar presentes, y el factor de transcripción debe estar en un estado en el que pueda unirse a ellas si es necesario. Los cofactores son proteínas que modulan los efectos de los factores de transcripción. Los cofactores son intercambiables entre promotores de genes específicos; el complejo proteico que ocupa el ADN promotor y la secuencia de aminoácidos del cofactor determinan su conformación espacial. Por ejemplo, ciertos receptores de esteroides pueden intercambiar cofactores con NF-κB , que es un cambio entre inflamación y diferenciación celular; por lo tanto, los esteroides pueden afectar la respuesta inflamatoria y la función de ciertos tejidos. [45]

Interacción con citosina metilada.

Los factores de transcripción y las citosinas metiladas en el ADN tienen funciones importantes en la regulación de la expresión genética. (La metilación de la citosina en el ADN ocurre principalmente cuando la citosina es seguida por la guanina en la secuencia de ADN 5' a 3', un sitio CpG ). La metilación de sitios CpG en una región promotora de un gen generalmente reprime la transcripción genética, [46] mientras que la metilación de CpG en el cuerpo de un gen aumenta la expresión. [47] Las enzimas TET desempeñan un papel central en la desmetilación de citosinas metiladas. La desmetilación de CpG en un promotor de gen mediante la actividad de la enzima TET aumenta la transcripción del gen. [48]

Se evaluaron los sitios de unión al ADN de 519 factores de transcripción. [49] De estos, 169 factores de transcripción (33%) no tenían dinucleótidos CpG en sus sitios de unión, y 33 factores de transcripción (6%) podían unirse a un motivo que contenía CpG pero no mostraban preferencia por un sitio de unión con ya sea un CpG metilado o no metilado. Hubo 117 factores de transcripción (23%) a los que se les inhibió la unión a su secuencia de unión si contenía un sitio CpG metilado, 175 factores de transcripción (34%) que tenían una unión mejorada si su secuencia de unión tenía un sitio CpG metilado y 25 factores de transcripción (23%) a los que se les inhibió la unión a su secuencia de unión si contenía un sitio CpG metilado. Los factores (5%) estaban inhibidos o tenían una unión mejorada dependiendo de en qué parte de la secuencia de unión se encontraba el CpG metilado.

Las enzimas TET no se unen específicamente a la metilcitosina excepto cuando se reclutan (ver Desmetilación del ADN ). Se ha demostrado que múltiples factores de transcripción importantes en la diferenciación celular y la especificación del linaje, incluidos NANOG , SALL4 A, WT1 , EBF1 , PU.1 y E2A , reclutan enzimas TET en loci genómicos específicos (principalmente potenciadores) para actuar sobre la metilcitosina (mC). y convertirlo en hidroximetilcitosina hmC (y en la mayoría de los casos marcarlos para su posterior desmetilación completa a citosina). [50] La conversión de mC a hmC mediada por TET parece alterar la unión de las proteínas de unión a 5mC, incluidas las proteínas MECP2 y MBD ( dominio de unión a metil-CpG ), lo que facilita la remodelación del nucleosoma y la unión de factores de transcripción, activando así la transcripción de aquellos. genes. EGR1 es un factor de transcripción importante en la formación de la memoria . Tiene un papel esencial en la reprogramación epigenética de las neuronas cerebrales . El factor de transcripción EGR1 recluta la proteína TET1 que inicia una vía de desmetilación del ADN . [51] EGR1, junto con TET1, se emplea en la programación de la distribución de los sitios de metilación en el ADN del cerebro durante el desarrollo del cerebro y en el aprendizaje (ver Epigenética en el aprendizaje y la memoria ).

Estructura

Diagrama esquemático de la secuencia de aminoácidos (amino terminal a la izquierda y ácido carboxílico a la derecha) de un factor de transcripción prototípico que contiene (1) un dominio de unión al ADN (DBD), (2) un dominio de detección de señales (SSD) y Dominio de activación (AD). El orden de ubicación y la cantidad de dominios pueden diferir en varios tipos de factores de transcripción. Además, las funciones de transactivación y detección de señales frecuentemente están contenidas dentro del mismo dominio.
Ejemplo de arquitectura de dominio: represor de lactosa (LacI) . El dominio de unión al ADN N-terminal (marcado) del represor lac se une a su secuencia de ADN objetivo (oro) en el surco principal mediante un motivo de hélice-giro-hélice . La unión de la molécula efectora (verde) se produce en el dominio regulador (etiquetado). Esto desencadena una respuesta alostérica mediada por la región enlazadora (etiquetada).

Los factores de transcripción tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios : [1]

dominio de unión al ADN

Contactos de ADN de diferentes tipos de dominios de unión al ADN de factores de transcripción.

La porción ( dominio ) del factor de transcripción que se une al ADN se denomina dominio de unión al ADN. A continuación se muestra una lista parcial de algunas de las principales familias de dominios de unión al ADN/factores de transcripción:

Elementos de respuesta

La secuencia de ADN a la que se une un factor de transcripción se denomina sitio de unión del factor de transcripción o elemento de respuesta . [61]

Los factores de transcripción interactúan con sus sitios de unión mediante una combinación de fuerzas electrostáticas (de las cuales los enlaces de hidrógeno son un caso especial) y de Van der Waals . Debido a la naturaleza de estas interacciones químicas, la mayoría de los factores de transcripción se unen al ADN de una manera específica de secuencia. Sin embargo, no todas las bases en el sitio de unión del factor de transcripción pueden interactuar con el factor de transcripción. Además, algunas de estas interacciones pueden ser más débiles que otras. Por tanto, los factores de transcripción no se unen sólo a una secuencia, sino que son capaces de unirse a un subconjunto de secuencias estrechamente relacionadas, cada una con una fuerza de interacción diferente.

Por ejemplo, aunque el sitio de unión de consenso para la proteína de unión a TATA (TBP) es TATAAAA, el factor de transcripción TBP también puede unirse a secuencias similares como TATATAT o TATATAA.

Debido a que los factores de transcripción pueden unirse a un conjunto de secuencias relacionadas y estas secuencias tienden a ser cortas, los posibles sitios de unión de factores de transcripción pueden ocurrir por casualidad si la secuencia de ADN es lo suficientemente larga. Sin embargo, es poco probable que un factor de transcripción se una a todas las secuencias compatibles en el genoma de la célula . Otras limitaciones, como la accesibilidad al ADN en la célula o la disponibilidad de cofactores , también pueden ayudar a determinar dónde se unirá realmente un factor de transcripción. Por lo tanto, dada la secuencia del genoma, todavía es difícil predecir dónde se unirá realmente un factor de transcripción en una célula viva.

Sin embargo, se puede obtener una especificidad de reconocimiento adicional mediante el uso de más de un dominio de unión al ADN (por ejemplo, DBD en tándem en el mismo factor de transcripción o mediante la dimerización de dos factores de transcripción) que se unen a dos o más secuencias de ADN adyacentes.

Significación clínica

Los factores de transcripción tienen importancia clínica por al menos dos razones: (1) las mutaciones pueden asociarse con enfermedades específicas y (2) pueden ser objetivos de medicamentos.

Trastornos

Debido a sus importantes funciones en el desarrollo, la señalización intercelular y el ciclo celular, algunas enfermedades humanas se han asociado con mutaciones en factores de transcripción. [62]

Muchos factores de transcripción son supresores de tumores u oncogenes y, por tanto, las mutaciones o la regulación aberrante de los mismos se asocian con el cáncer. Se sabe que tres grupos de factores de transcripción son importantes en el cáncer humano: (1) las familias NF-kappaB y AP-1 , (2) la familia STAT y (3) los receptores de esteroides . [63]

A continuación se muestran algunos de los ejemplos mejor estudiados:

Posibles objetivos farmacológicos

Aproximadamente el 10% de los medicamentos recetados actualmente se dirigen directamente a la clase de factores de transcripción de receptores nucleares . [74] Los ejemplos incluyen tamoxifeno y bicalutamida para el tratamiento del cáncer de mama y próstata , respectivamente, y varios tipos de esteroides antiinflamatorios y anabólicos . [75] Además, los factores de transcripción a menudo son modulados indirectamente por fármacos a través de cascadas de señalización . Podría ser posible atacar directamente otros factores de transcripción menos explorados, como el NF-κB, con fármacos. [76] [77] [78] [79] Se cree que los factores de transcripción fuera de la familia de receptores nucleares son más difíciles de atacar con terapias de moléculas pequeñas , ya que no está claro si son "medicamentos" , pero se han logrado avances en Pax2 [ 80] [81] y la vía de muesca . [82]

Papel en la evolución

La duplicación de genes ha jugado un papel crucial en la evolución de las especies. Esto se aplica particularmente a los factores de transcripción. Una vez que ocurren como duplicados, las mutaciones acumuladas que codifican una copia pueden tener lugar sin afectar negativamente la regulación de los objetivos posteriores. Sin embargo, recientemente se han dilucidado los cambios en las especificidades de unión al ADN del factor de transcripción foliar de copia única, que se produce en la mayoría de las plantas terrestres. En ese sentido, un factor de transcripción de copia única puede sufrir un cambio de especificidad a través de un intermediario promiscuo sin perder función. Se han propuesto mecanismos similares en el contexto de todas las hipótesis filogenéticas alternativas y el papel de los factores de transcripción en la evolución de todas las especies. [83] [84]

Papel en la actividad de biocontrol

Los factores de transcripción desempeñan un papel en la actividad de resistencia , lo cual es importante para el éxito de la actividad de biocontrol . La resistencia al estrés oxidativo y la detección del pH alcalino fueron aportadas por el factor de transcripción Yap1 y Rim101 de Papiliotrema terrestris LS28 como herramientas moleculares que revelaron una comprensión de los mecanismos genéticos subyacentes a la actividad de biocontrol que respalda los programas de manejo de enfermedades basados ​​en el control biológico e integrado. [85]

Análisis

Existen diferentes tecnologías disponibles para analizar factores de transcripción. A nivel genómico , se utilizan habitualmente la secuenciación del ADN [86] y la investigación en bases de datos. [87] La ​​versión proteica del factor de transcripción se puede detectar mediante el uso de anticuerpos específicos . La muestra se detecta en una transferencia Western . Mediante el uso del ensayo de cambio de movilidad electroforética (EMSA), [88] se puede detectar el perfil de activación de los factores de transcripción. Un enfoque multiplex para el perfil de activación es un sistema de chip TF donde se pueden detectar varios factores de transcripción diferentes en paralelo.

El método más utilizado para identificar los sitios de unión de los factores de transcripción es la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP). [89] Esta técnica se basa en la fijación química de la cromatina con formaldehído , seguida de la coprecipitación del ADN y el factor de transcripción de interés utilizando un anticuerpo que se dirige específicamente a esa proteína. Luego, las secuencias de ADN se pueden identificar mediante microarrays o secuenciación de alto rendimiento ( ChIP-seq ) para determinar los sitios de unión de los factores de transcripción. Si no hay anticuerpos disponibles para la proteína de interés, DamID puede ser una alternativa conveniente. [90]

Clases

Como se describe con más detalle a continuación, los factores de transcripción pueden clasificarse por su (1) mecanismo de acción, (2) función reguladora o (3) homología de secuencia (y por tanto similitud estructural) en sus dominios de unión al ADN.

Mecánico

Hay dos clases mecanicistas de factores de transcripción:

Funcional

Los factores de transcripción se han clasificado según su función reguladora: [12]

Estructural

Los factores de transcripción a menudo se clasifican según la similitud de secuencia y, por lo tanto, la estructura terciaria de sus dominios de unión al ADN: [93] [11] [94] [10]

Bases de datos de factores de transcripción

Existen numerosas bases de datos que catalogan información sobre factores de transcripción, pero su alcance y utilidad varían dramáticamente. Algunos pueden contener sólo información sobre las proteínas reales, otros sobre sus sitios de unión o sobre sus genes diana. Los ejemplos incluyen los siguientes:

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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