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factor de transcripción junio

El factor de transcripción Jun es una proteína que en humanos está codificada por el gen JUN . c-Jun, en combinación con la proteína c-Fos , forma el factor de transcripción de respuesta temprana AP-1 . Primero se identificó como la proteína p39 de unión a Fos y solo más tarde se redescubrió como producto del gen JUN. c-jun fue el primer factor de transcripción oncogénico descubierto. [5] El protooncogén c-Jun es el homólogo celular de la oncoproteína viral v-jun ( P05411 ). [6] El homólogo viral v-jun se descubrió en el virus 17 del sarcoma aviar y recibió su nombre de ju-nana, la palabra japonesa para 17. [7] El JUN humano codifica una proteína que es muy similar a la proteína viral, que interactúa directamente con secuencias de ADN diana específicas para regular la expresión genética . Este gen no tiene intrones y está asignado a 1p32-p31, una región cromosómica involucrada tanto en translocaciones como en deleciones en tumores malignos humanos. [8]

Función

Regulación

Tanto Jun como sus socios de dimerización en la formación de AP-1 están sujetos a regulación por diversos estímulos extracelulares, que incluyen factores de crecimiento peptídico, citoquinas proinflamatorias , estrés oxidativo y otras formas de estrés celular e irradiación UV . Por ejemplo, la irradiación UV es un potente inductor de una expresión elevada de c-jun. [6]

La transcripción de c-jun está autorregulada por su propio producto, Jun. La unión de Jun (AP-1) a un sitio de unión de AP-1 de alta afinidad en la región promotora de jun induce la transcripción de jun. Esta autorregulación positiva al estimular su propia transcripción puede ser un mecanismo para prolongar las señales de estímulos extracelulares. Este mecanismo puede tener importancia biológica para la actividad de c-jun en el cáncer. [9] [10]

Además, las actividades de c-jun pueden regularse por la vía ERK. Se ha descubierto que ERK constitutivamente activo aumenta la transcripción y la estabilidad de c-jun a través de CREB y GSK3. Esto da como resultado c-jun activado y sus objetivos posteriores, como RACK1 y ciclina D1. RACK1 puede mejorar la actividad de JNK y, posteriormente, la señalización de JNK activada ejerce regulación sobre la actividad de c-jun. [11]

Se activa mediante doble fosforilación por la vía JNK pero también tiene una función independiente de la fosforilación. La desactivación de c-jun es letal, pero los animales transgénicos con un c-jun mutado que no puede ser fosforilado (denominado c-junAA) pueden sobrevivir.

La fosforilación de Jun en las serinas 63 y 73 y en la treonina 91 y 93 aumenta la transcripción de los genes diana c-jun. [12] Por lo tanto, la regulación de la actividad de c-jun se puede lograr mediante la fosforilación N-terminal por parte de las quinasas N-terminales de Jun (JNK). Se muestra que la actividad de Jun (actividad AP-1) en la apoptosis inducida por estrés y la proliferación celular está regulada por su fosforilación N-terminal. [13] Otro estudio demostró que la transformación oncogénica por ras y fos también requiere la fosforilación N-terminal de Jun en Serina 63 y 73. [14]

Progresión del ciclo celular

Los estudios han demostrado que c-jun es necesario para la progresión a través de la fase G1 del ciclo celular , y las células nulas de c-jun muestran una mayor detención de G1. C-jun regula el nivel transcripcional de ciclina D1 , que es una Rb quinasa importante. Rb es un supresor del crecimiento y se inactiva por fosforilación. Por lo tanto, se requiere c-jun para mantener suficiente actividad quinasa de ciclina D1 y permitir la progresión del ciclo celular. [6]

En las células sin c-jun, la expresión de p53 (inductor de detención del ciclo celular) y p21 (inhibidor de CDK y gen diana de p53) aumenta, y esas células exhiben defectos en el ciclo celular. La sobreexpresión de c-jun en las células da como resultado una disminución del nivel de p53 y p21, y exhibe una proliferación celular acelerada. C-jun reprime la transcripción de p53 uniéndose a un sitio AP-1 variante en el promotor de p53. Esos resultados indican que c-jun regula negativamente p53 para controlar la progresión del ciclo celular. [15]

Actividad antiapoptótica

La irradiación UV puede activar la expresión de c-jun y la vía de señalización JNK. C-jun protege las células de la apoptosis inducida por los rayos UV y coopera con NF-κB para prevenir la apoptosis inducida por TNFα . La protección contra la apoptosis por c-jun requiere serinas 63/73 (implicadas en la fosforilación de Jun), que no es necesaria en el progreso G1 mediado por c-jun. Esto sugiere que c-jun regula la progresión del ciclo celular y la apoptosis a través de dos mecanismos separados. [6]

Un estudio utilizó la inactivación hepática específica de c-jun en el carcinoma hepatocelular, que mostró un desarrollo tumoral deficiente correlacionado con un mayor nivel de proteína p53 y el nivel de ARNm del gen diana p53 noxa. Además, c-jun puede proteger a los hepatocitos de la apoptosis, ya que los hepatocitos que carecen de c-jun mostraron una mayor sensibilidad a la apoptosis inducida por TNFα. En aquellos hepatocitos que carecen de c-jun, la eliminación de p53 puede restaurar la resistencia al TNFα. Esos resultados indican que c-jun antagoniza la actividad proapoptótica de p53 en el tumor hepático. [dieciséis]

Significación clínica

Se sabe que c-jun desempeña un papel en la proliferación celular y la apoptosis del endometrio durante todo el ciclo menstrual . El cambio cíclico de los niveles de proteína c-jun es significativo en la proliferación y apoptosis de las células epiteliales glandulares. La expresión estromal persistente de la proteína c-jun puede impedir que las células estromales entren en apoptosis durante la fase secretora tardía. [17]

Cáncer

En un estudio que utilizó cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), se encontró que c-jun estaba sobreexpresado en el 31% de los casos en tumores de pulmón primarios y metastásicos, mientras que las vías respiratorias de conducción normal y los epitelios alveolares en general no expresaban c-jun. . [18]

Un estudio con un grupo formado por 103 casos de cánceres de mama invasivos de fase I/II demostró que el c-jun activado se expresa predominantemente en la fase invasiva del cáncer de mama y está asociado con la proliferación y la angiogénesis . [19]

Iniciación del tumor

Se realizó un estudio con la inactivación hepática específica de c-jun en diferentes etapas del desarrollo tumoral en ratones con carcinomas hepatocelulares inducidos químicamente. El resultado indica que se requiere c-jun en la etapa temprana del desarrollo del tumor, y la eliminación de c-jun puede suprimir en gran medida la formación de tumores. Además, c-jun es necesario para la supervivencia de las células tumorales entre las etapas de inicio y progresión. Por el contrario, la inactivación de c-jun en tumores avanzados no afecta la progresión del tumor. [dieciséis]

Cáncer de mama

La sobreexpresión de c-jun en células MCF-7 puede dar como resultado un aumento general de la agresividad, como lo demuestra el aumento de la motilidad celular, el aumento de la expresión de una enzima que degrada la matriz MMP-9 , el aumento de la quimioinvasión in vitro y la formación de tumores en ratones desnudos en ausencia de estrógenos exógenos . Las células MCF-7 con sobreexpresión de c-jun dejaron de responder al estrógeno y al tamoxifeno, por lo que se propone que la sobreexpresión de c-jun conduzca a un fenotipo independiente de estrógeno en las células de cáncer de mama. El fenotipo observado para las células MCF-7 con sobreexpresión de c-jun es similar al observado clínicamente en el cáncer de mama avanzado, que había dejado de responder a las hormonas. [20]

El fenotipo invasivo contribuido por la sobreexpresión de c-jun se confirma en otro estudio. Además, este estudio mostró un aumento de metástasis hepáticas in vivo por cáncer de mama con sobreexpresión de c-jun. Este hallazgo sugiere que c-jun desempeña un papel fundamental en la metástasis del cáncer de mama. [21]

En los tumores mamarios, se descubrió que el c-jun endógeno desempeña un papel clave en la migración e invasión de las células epiteliales mamarias inducida por ErbB2 . Jun activa transcripcionalmente los promotores de SCF ( factor de células madre ) y CCL5 . La expresión inducida de SCF y CCL5 promueve una población epitelial mamaria autorrenovadora. Sugiere que c-jun media en la expansión de las células madre del cáncer de mama para mejorar la invasividad del tumor. [22]

cáncer de vulva

Se ha observado que C-jun está sobreexpresado en muestras de carcinoma de células escamosas de vulva , en asociación con la inactivación inducida por hipermetilación del gen supresor de tumores RARB . [9] De hecho, los niveles de ARNm de c-Jun resultaron más altos en muestras de cáncer de vulva en comparación con los de piel normal y lesiones vulvares preneoplásicas, lo que subraya un vínculo cruzado entre el gen RARB y el oncogén c-Jun. [9]

diferenciación celular

Diez sarcomas indiferenciados y altamente agresivos mostraron amplificación del gen jun y sobreexpresión de JUN tanto a nivel de ARN como de proteína. La sobreexpresión de c-jun en células 3T3-L1 (una línea celular preadipocítica no tumoral que se asemeja al liposarcoma humano ) puede bloquear o retrasar la diferenciación adipocítica de esas células. [23]

Regeneración de nervios y médula espinal.

La lesión del nervio periférico en roedores activa rápidamente la señalización JNK que a su vez activa c-Jun. Por el contrario, la lesión nerviosa en el sistema nervioso central no ocurre así. c-Jun es suficiente para promover la regeneración de axones tanto en el sistema nervioso periférico como en el central, ya que la sobreexpresión tanto en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal como en las neuronas corticales conduce a una mayor regeneración. [24]

Como objetivo de fármacos contra el cáncer

Dado que se ha observado que c-jun está sobreexpresado en el cáncer, [9] varios estudios destacaron la hipótesis de que este gen podría ser un objetivo para la terapia contra el cáncer. Un estudio demostró que la transformación oncogénica por ras y fos requiere la fosforilación N-terminal de Jun en Serina 63 y 73 por las quinasas N-terminales de Jun (JNK). En este estudio, el tumor de piel inducido y el osteosarcoma mostraron un desarrollo deficiente en ratones con un Jun mutante incapaz de fosforilación N-terminal. [14] Además, en un modelo de cáncer intestinal en ratones, la anulación genética de la fosforilación N-terminal de Jun o la inactivación de c-jun específica del intestino atenuó el desarrollo del cáncer y prolongó la vida útil. [12] Por lo tanto, apuntar a la fosforilación N-terminal de Jun (o la vía de señalización JNK) puede ser una estrategia potencial para inhibir el crecimiento tumoral.

En las células cancerosas B16-F10 derivadas del melanoma, la inactivación de c-jun por un inhibidor farmacológico de JNK/jun SP combinado con la eliminación de JunB puede provocar un efecto citotóxico, lo que lleva a la detención celular y la apoptosis. Esta estrategia anti-JunB/Jun puede aumentar la supervivencia de ratones inoculados con células tumorales, lo que sugiere una posible estrategia antitumoral a través de la inhibición de Jun y JunB. [25]

Propiedad anticancerígena de c-jun

La mayoría de los resultados de las investigaciones muestran que el c-jun contribuye a la iniciación de tumores y al aumento de la invasividad. Sin embargo, algunos estudios descubrieron algunas actividades alternativas de c-jun, lo que sugiere que c-jun puede ser en realidad un arma de doble filo en el cáncer. [26]

p16

p16 INK4a es un supresor de tumores y un inhibidor del ciclo celular, y un estudio muestra que c-jun actúa como "guardaespaldas" de p16 INK4a al prevenir la metilación del promotor p16 INK4a . Por tanto, c-jun puede prevenir el silenciamiento del gen p16 INK4a . [ cita necesaria ]

tiloforina

La tiloforina es un tipo de alcaloide de origen vegetal con actividad anticancerígena al inducir la detención del ciclo celular. Un estudio demostró que el tratamiento con tiloforina aumentó la acumulación de proteína c-jun. Luego, la expresión de c-jun junto con tiloforina promueve la detención de G1 en células de carcinoma mediante la regulación negativa de la ciclina A2. Por lo tanto, el resultado indica que el mecanismo anticancerígeno de la tiloforina está mediado a través de c-jun. [27]

Interacciones

Se ha demostrado que C-jun interactúa con:

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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