El dominio de homología del receptor de interleucina-1 (TIR) es un dominio de señalización intracelular que se encuentra en MyD88 , SARM1 , receptores de interleucina-1 , receptores de peaje y muchas proteínas R vegetales . Contiene tres regiones altamente conservadas y media las interacciones proteína-proteína entre los receptores tipo peaje (TLR) y los componentes de transducción de señales. Los motivos similares a TIR también se encuentran en proteínas vegetales, donde participan en la resistencia a enfermedades, y en bacterias, donde están asociados con la virulencia. [1] [2] Cuando se activan, los dominios TIR reclutan proteínas adaptadoras citoplasmáticas MyD88 ( UniProt Q99836 ) y TOLLIP (proteína que interactúa con el peaje, UniProt Q9H0E2 ). A su vez, estos se asocian con varias quinasas para desencadenar cascadas de señalización. También se ha descubierto que algunos dominios TIR tienen actividad de escisión de NAD + intrínseca , como en SARM1 . [3] [2] [4] En el caso de SARM1, la actividad TIR NADasa conduce a la producción de Nam , ADPR y cADPR y a la activación de vías posteriores implicadas en la degeneración walleriana y la muerte neuronal. [3]
En Drosophila melanogaster, la proteína toll participa en el establecimiento de la polaridad dorsoventral en el embrión. Además, los miembros de la familia Toll desempeñan un papel clave en la inmunidad antibacteriana y antifúngica innata tanto en insectos como en mamíferos. Estas proteínas son receptores transmembrana de tipo I que comparten un dominio intracelular de 200 residuos con el receptor de interleucina-1 (IL-1R), la región homóloga de peaje/IL-1R (TIR). La similitud entre los receptores tipo peaje (TLR) y el IL-1R no se limita a la homología de secuencia, ya que estas proteínas también comparten una vía de señalización similar. Ambos inducen la activación de un factor de transcripción de tipo Rel mediante una proteína adaptadora y una proteína quinasa . [5] MyD88, una proteína adaptadora citoplasmática que se encuentra en los mamíferos, contiene un dominio TIR asociado a un dominio DEATH (ver InterPro : IPR000488 ). [5] [6] [7] Además de las proteínas de mamíferos y Drosophila melanogaster , también se encuentra un dominio TIR en varias proteínas vegetales implicadas en la defensa del huésped. [8] Al igual que MyD88, estas proteínas son citoplasmáticas.
La mutagénesis dirigida al sitio y el análisis de deleción han demostrado que el dominio TIR es esencial para las actividades de peaje y de IL-1R. El análisis de secuencia ha revelado la presencia de tres regiones altamente conservadas entre los diferentes miembros de la familia: caja 1 (FDAFISY), caja 2 (GYKLC-RD-PG) y caja 3 (una W conservada rodeada de residuos básicos). Se ha propuesto que los cuadros 1 y 2 participan en la unión de proteínas involucradas en la señalización, mientras que el cuadro 3 participa principalmente en dirigir la localización del receptor, tal vez a través de interacciones con elementos citoesqueléticos. [9]
IL18R1 ; IL18RAP ; IL1R1 ; IL1RAP ; IL1RAPL1 ; IL1RAPL2 ; IL1RL1 ; IL1RL2 ; MYD88 ; SIGIRR ; TLR1 ; TLR10 ; TLR2 ; TLR3 ; TLR4 ; TLR5 ; TLR6 ; TLR7 ; TLR8 ; TLR9 ; SARM1 ;