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inflamasoma

Los inflamasomas son complejos multiproteicos citosólicos del sistema inmunológico innato responsables de la activación de las respuestas inflamatorias y la muerte celular . [1] [2] Se forman como resultado de   receptores de reconocimiento de patrones citosólicos (PRR) específicos que detectan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) derivados de microbios, patrones moleculares asociados a daños (DAMP) de la célula huésped o alteraciones homeostáticas. . [1] [2] [3] La activación y el ensamblaje del inflamasoma promueven la activación de la caspasa-1 , que luego escinde proteolíticamente las citoquinas proinflamatorias, la interleucina 1β (IL-1β) y la interleucina 18 (IL-18), así como como la molécula formadora de poros gasdermina D ( GSDMD ). [2] [3] [4] El fragmento GSDMD N-terminal resultante de esta escisión induce una forma proinflamatoria de muerte celular programada distinta de la apoptosis , denominada piroptosis , que es responsable de la liberación de citocinas maduras . [2] [5] Además, los inflamasomas pueden actuar como componentes integrales de complejos más grandes que inducen la muerte celular llamados PANoptosomas, que impulsan otra forma distinta de muerte celular proinflamatoria llamada PANoptosis . [4] [6]

Los PRR codificados por la línea germinal que impulsan la formación de inflamasoma consisten en NLR (dominio de oligomerización de unión a nucleótidos y receptores que contienen repeticiones ricas en leucina), AIM2 (ausente en el melanoma 2), IFI16 (proteína 16 inducible por IFN) y pirina. [2] [7] A través de su dominio de reclutamiento y activación de caspasa ( CARD ) o dominio de pirina (PYD), los receptores del inflamasoma interactúan con la proteína adaptadora llamada proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene una CARD (también conocida como ASC o Pycard ), que luego recluta pro-caspasa-1 a través de su dominio CARD para activar la señalización inflamatoria y la muerte celular piroptótica. [2] [8] En particular, se ha demostrado que el PYD de la proteína adaptadora ASC funciona como un dominio similar a un prión, formando un polímero que se perpetúa a sí mismo cuando se activa. [9] Además de los inflamasomas que activan la caspasa-1, varios estudios también describieron complejos de inflamasomas no canónicos que actúan independientemente de la caspasa-1. En ratones, el inflamasoma no canónico se activa mediante la detección directa del lipopolisacárido bacteriano citosólico (LPS) por la caspasa-11 , que posteriormente induce la muerte celular piroptótica. [ doi :10.1038/nri.2016.58 ] En las células humanas, las caspasas correspondientes del inflamasoma no canónico son la caspasa 4 y la caspasa 5 . [10] [11] [12] [13] [14]

Tradicionalmente, los inflamasomas se han estudiado principalmente en células inmunes innatas profesionales, como los macrófagos . Sin embargo, estudios recientes indican altos niveles de expresión de componentes inflamasómicos en los tejidos de barrera epiteliales , donde se ha demostrado que sirven como una importante primera línea de defensa. [15] Además, la desregulación de la activación del inflamasoma puede contribuir a la patología de varias enfermedades importantes, incluido el cáncer, los trastornos autoinmunes, las afecciones inflamatorias, los trastornos metabólicos y las enfermedades neurodegenerativas. [2] [16]

Descubrimiento

El inflamasoma fue descubierto por el equipo de Jürg Tschopp , en la Universidad de Lausana , en 2002. [17] [18] En 2002, Martinon et al. [17] que NLRP1 (familia NLR que contiene PYD 1) podría ensamblarse y oligomerizarse en una estructura in vitro, lo que activaría la cascada de caspasa-1, lo que conduciría a la producción de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-1β e IL-18. . Este complejo multimolecular NLRP1 fue denominado "inflamasoma", lo que generó un gran interés en los años siguientes. Durante ese tiempo, se descubrieron varios otros inflamasomas, dos de los cuales también son impulsados ​​por NLR: NLRP3 (familia NLR que contiene PYD 3) y NLRC4 (familia NLR que contiene 4). [18] La relevancia fisiológica del inflamasoma se identificó en 2006, cuando tres equipos definieron el papel del inflamasoma en enfermedades como infecciones, exposición a toxinas, gota y diabetes tipo 2. [19] [20] [21] [18] Se descubrió que varios PAMP y DAMP, incluidos el ARN bacteriano y las imidazoquinolinas , el ADN viral, el dipéptido muramil (MDP), el asbesto y la sílice, inducen una respuesta inflamasómica. [22] También se encontraron vínculos adicionales entre el síndrome metabólico y NLRP3, uno de los sensores del inflamasoma. [18] Estos hallazgos allanaron el camino para los estudios actuales en los campos de la inmunidad innata y la muerte celular, donde se están investigando los mecanismos y tratamientos de las enfermedades en relación con el ensamblaje y la activación del inflamasoma. [18]

Los inflamasomas también pueden formarse mediante PRR distintos de las proteínas NLR. En 2009, Hornung et al. identificó una PYHIN (proteína que contiene pirina y dominio HIN) conocida como AIM2 que ensambla un inflamasoma en respuesta al ADN bicatenario citoplasmático extraño (ADNds), [23] que varios otros grupos también confirmaron en estudios consecutivos con Hornung. et al. [24] [25] [26] Desde entonces, también se han identificado otros sensores de inflamasoma que no son NLR.

Activación de la inflamación

El ensamblaje del inflamasoma y la cascada de señalización inflamatoria resultante implican un mecanismo bien orquestado que comprende sensores, adaptadores y efectores posteriores. Los inflamasomas desempeñan un papel crucial en la inmunidad innata a través de la activación de PRR en respuesta a una variedad de estímulos, como desencadenantes infecciosos (incluidos bacterias, hongos, virus y parásitos) y desencadenantes estériles (incluido el flujo de iones, la disfunción mitocondrial, las ROS y los factores metabólicos). ). [26] [27]

Los inflamasomas canónicos son ensamblados por los NLR (incluidos NLRP1, NLRP3, NLRC4), AIM2 y pirina [2] mediante el reclutamiento de pro-caspasa-1 (la molécula precursora de caspasa-1), con o sin el adaptador ASC. [7] [ En su estado completo, el inflamasoma junta muchas moléculas de p45 pro-caspasa-1, induciendo su escisión autocatalítica en subunidades p20 y p10. Luego, la caspasa-1 se ensambla en su forma activa, que consta de dos heterodímeros, que incluyen una subunidad p20 y p10 cada uno. [28]

La activación de caspasa-1 facilita la liberación de las citocinas inflamatorias IL-1β e IL-18. La escisión de GSDMD también se inicia mediante caspasa-1 activa, lo que da como resultado piroptosis (donde la célula libera su contenido citoplasmático para inducir señalización proinflamatoria). La IL-1β y la IL-18 liberadas después de la activación del inflamasoma inducen la secreción de interferón gamma (IFN-γ) y la activación de las células asesinas naturales , [29] inactivación de IL-33 , [30] fragmentación del ADN y formación de poros celulares, [31] inhibición. de enzimas glicolíticas, [32] activación de la biosíntesis de lípidos, [33] y secreción de mediadores de reparación de tejidos como la pro-IL-1α. [34]  Si bien NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 y pirina son los sensores mejor caracterizados, IFI16 , NLRP6 , NLRP7 , NLRP9b, NLRP10 , NLRP12 y CARD8 también desempeñan funciones importantes en la activación y señalización del inflamasoma.

Los inflamasomas no canónicos son ensamblados por caspasa-11 (caspasas-4 y -5 en humanos). Las caspasas-11, -4 o -5 pueden luego escindir GSDMD para inducir piroptosis o activación del complejo inflamasoma NLRP3. [35] [14]

familia inflamasoma

Los sensores de inflamasoma se clasifican según sus características estructurales en NLR, ALR y pirina. Estos receptores poseen la capacidad de formar inflamasomas y desencadenar la activación de caspasa-1. La familia NLR se puede clasificar como subfamilias NLRP o NLRC dependiendo de si el extremo N contiene un PYD o CARD, respectivamente. Proteínas específicas, como NLRP1, NLRP3 y NLRC4, han sido reconocidas principalmente como NLR que pueden ensamblar inflamasomas, mientras que otras, como NLRP6, NLRP12, etc., se consideran sensores de inflamasomas dependientes del contexto. [36]

Inflamosomas basados ​​en NLR

NLRP1, NLRP3 y NLRC4 son miembros de la familia NLR y se caracterizan por dos características comunes: el primero es un dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD), que puede unirse a ribonucleótidos-fosfato (rNTP) y desempeña un papel importante en la auto- oligomerización. [37] El segundo es una repetición rica en leucina (LRR) C-terminal, que puede funcionar como un dominio de reconocimiento de ligando para otros receptores (por ejemplo, TLR) o ligandos microbianos en algunos casos. [5] NLRP1 se expresa más altamente en las barreras epiteliales (incluidos los queratinocitos y las células epiteliales bronquiales); NLRP3 en células mieloides ( monocitos , macrófagos, neutrófilos y células dendríticas ); y NLRC4 en células mieloides, astrocitos y células epiteliales intestinales , entre otros tipos de células. [38] [39] [40] 

inflamasoma NLRP1

El inflamasoma NLRP1 fue el primero en ser identificado y estudiado exhaustivamente. Además de NOD y LRR, la estructura NLRP1 consta de un PYD en su N-terminal, un motivo FIIND y una CARD en su C-terminal, lo que ayuda a distinguirlo de otros sensores de inflamasoma. [2] [41] Si bien solo hay una proteína NLRP1 presente en humanos, hay tres parálogos de Nlrp1 (NLRP1A, B, C) en el genoma del ratón, y el inflamasoma murino NLRP1B se puede formar mediante el reclutamiento de caspasa-1. con o sin ASC. [42] El reclutamiento y la escisión de pro-caspasa-1 pueden activar las vías mediadas por caspasa-1. [27]

Se han relacionado varios estímulos con la activación de NLRP1. [43] [27] Se descubrió que NLRP1B en ratones y NLRP2 en ratas respondían a la toxina letal de Bacillus anthracis . [2] El factor letal de B. anthracis escinde proteolíticamente NLRP1B, lo que resulta en la ubiquitinación del receptor y la degradación por el proteosoma. Esta degradación genera un fragmento C-terminal recortado, que posteriormente se une al resto de la proteína de forma no covalente. Durante este paso, la TARJETA en el fragmento C-terminal se vuelve accesible para el ensamblaje del inflamasoma. [15] Hasta ahora, este mecanismo de activación basado en la degradación del proteosoma es exclusivo de este inflamasoma. [15] La actividad de NLRP1 está regulada por las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-x(L ) que, en las células en reposo, se asocian e inhiben la actividad de NLRP1. [44]

inflamasoma NLRP3

NLRP3 es uno de los sensores de inflamasomas mejor investigados. La estructura NLRP3 consta de PYD junto con los dominios NOD y LRR. Desencadena la activación de caspasa-1 mediante el uso de PYD para reclutar ASC y formar un único oligómero en cada célula, que incluye siete moléculas NLRP3. NLRP3 ha sido reconocido como el inflamasoma más grande, con un diámetro de alrededor de 2 um. [45] [46]

La oligomerización de NLRP3 se activa mediante una gran cantidad de estímulos diversos, como DAMP, incluida la materia cristalina (p. ej., cristales de urato monosódico (MSU), alumbre, amianto, entrada de calcio, especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales y ATP extracelular. [2] [47] Además, se sabe que el inflamasoma NLRP3 se ensambla en respuesta a PAMP de patógenos, incluidos virus, como la influenza A , [48] bacterias, como Neisseria gonorrhoeae , [30] toxinas bacterianas como la nigericina y la maitotoxina , [ 1] y hongos, como Aspergillus fumigatus . [49]

Muchos activadores de NLRP3 inducen la salida de potasio citosólico de las células, y una concentración de potasio citosólico suficientemente baja puede desencadenar la activación de NLRP3 en ausencia de otros estímulos. [2] Sin embargo, la activación del inflamasoma NLRP3 también puede ocurrir independientemente del flujo de salida de potasio mediante el empleo de pequeñas moléculas que se dirigen a las mitocondrias o mediante otros mecanismos. [50] [7] Además, los cristales de colesterol y MSU activan el inflamasoma NLRP3, lo que lleva a una mayor producción de IL-1β. [20] [51]  Se cree que este proceso se anula en la aterosclerosis y la gota, donde estos cristales se acumulan dentro de la célula. También se ha establecido que partículas inorgánicas como el dióxido de titanio, el dióxido de silicio y el amianto pueden activar el inflamasoma . [52] Además, se sabe que el 4-hidroxinonenal, un importante producto endógeno de la peroxidación lipídica, se une directamente a NLRP3 e inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 independientemente de la señalización de Nrf2 y NF-κB . [53] Si bien la activación del inflamasoma NLRP3 conduce a una potente respuesta inflamatoria a diversos patógenos y señales de estrés, [27] también se ha informado que la activación del inflamasoma NLRP3 puede desempeñar un papel en la regulación del sueño . [54] Además, estudios recientes indican que la neuroinflamación mediada por el inflamasoma NLRP3 está implicada en la lesión cerebral secundaria después de una hemorragia intracerebral. [55]

El inflamasoma NLRP3 también es un componente esencial de varios PANoptosomas, incluidos los PANoptosomas ZBP1, RIPK1 y NLRP12. [56]

Inflamasoma NAIP/NLRC4

NLRC4 es el único miembro de la familia NLRC que actualmente se sabe que ensambla un inflamasoma. NLRC4 consta de una CARD junto con los dominios NOD y LRR para reclutar directamente la proteína adaptadora ASC o pro-caspasa-1. [57] Las proteínas inhibidoras de la apoptosis de la familia NLR, o NAIP, son cruciales para servir como sensor para facilitar la activación del inflamasoma NLRC4. [58]

El inflamasoma NAIP /NLRC4 participa en la defensa del huésped contra varios patógenos. [59] [60] En ratones, las NAIP se activan uniéndose a las PAMP bacterianas en el citosol, que son proporcionadas por los componentes de varilla (NAIP2) y aguja (NAIP1) del sistema de secreción bacteriana tipo 3 (T3SS), como así como la flagelina, el componente molecular de los flagelos (NAIP5 y -6). Los humanos tienen una única NAIP que responde específicamente al componente de la aguja. [61] [2] Después de la unión del ligando, las NAIP interactúan con NLRC4 para iniciar el ensamblaje del inflamasoma NLRC4, que luego recluta y activa la procaspasa-1 a través de su CARD. [61] La evidencia experimental demuestra que el palmitato puede inducir el inflamasoma NLRC4 en ausencia de bacterias. [59]

El inflamasoma NLRC4 es un inflamasoma epitelial bien documentado que es crucial para limitar las poblaciones de bacterias intraepiteliales durante las primeras etapas de infecciones enterobacterianas como Salmonella y Citrobacter rodentium . [62] [63] Las bacterias intracelulares activan el inflamasoma, lo que da como resultado la expulsión dirigida de células epiteliales infectadas del epitelio para reducir la carga bacteriana. Este proceso, conocido como extrusión de células epiteliales , ocurre sin comprometer la integridad de la barrera epitelial. Además, se descubrió que el inflamasoma NLRC4 reduce la carga tumoral en un modelo de ratón de carcinoma colorrectal (CCR) al desencadenar la eliminación de las células iniciadoras del tumor. [62] [63]

Inflamosomas no basados ​​en NLR

AIM2 , pirina, IFI16 y otros no son miembros de NLR que forman inflamasomas.

inflamasoma AIM2

El inflamasoma AIM2 detecta el ADNbc citosólico y desempeña un papel crucial en la defensa del huésped contra los virus del ADN y las infecciones bacterianas intracelulares. [24] [23] AIM2 consta de un dominio PYD N-terminal y un dominio HIN C-terminal. Ambos dominios interactúan para mantener la molécula en un estado autoinhibido. La unión del ADNbc da como resultado la liberación de autoinhibición, lo que conduce a la formación de oligómeros AIM2. [64] Estos oligómeros luego reclutan el adaptador ASC a través de contactos entre sus PYD, que es necesario para el ensamblaje y activación del inflamasoma AIM2. [64] Como resultado, la pro-caspasa-1 se recluta en el complejo inflamasómico, lo que desencadena una sólida respuesta inmune innata y la muerte celular piroptótica. [sesenta y cinco]

AIM2 se expresa principalmente en tejido intestinal y linfoide y en tipos de células como células B , células plasmáticas , espermátidas tardías , espermátidas tempranas y células de Schwann . [66] AIM2 desempeña un papel esencial en la inflamación, las enfermedades autoinmunes, el cáncer y la defensa del huésped contra las infecciones a través de vías dependientes e independientes del inflamasoma. [67] [68] [65] Además, el inflamasoma AIM2 también actúa como componente integral del complejo AIM2-PANoptosoma con pirina y ZBP1 para promover la PANoptosis y la defensa del huésped en respuesta a F. novicida y HSV1 . [69]

inflamasoma IFI16

Al igual que AIM2, IFI16 (proteína 16 inducible por IFN) pertenece a la familia PYHIN. IFI16 en humanos y el ortólogo de ratón IFI204 desempeñan un papel importante en la regulación de la producción de IFN en infecciones bacterianas y virales. [2] [70] A diferencia de AIM2, IFI16 es un sensor de ADN nuclear. [15] Al detectar ADN viral, IFI16 recluta caspasa-1 al interactuar con ASC, lo que provoca la muerte de las células T CD4 + en respuesta a la infección por VIH . [71]

Pirina inflamasoma

La pirina es un sensor inmunológico innato que coordina el ensamblaje del inflamasoma en respuesta a toxinas bacterianas , así como a proteínas efectoras mediante la detección de alteraciones impulsadas por patógenos en la dinámica del citoesqueleto . [2] La expresión de pirina es específica de las células del sistema inmunológico innato, incluidos los granulocitos, eosinófilos, monocitos y células dendríticas. [72] La pirina detecta particularmente la inactivación de la Rho GTPasa RHOA por factores bacterianos. [2] Tras la inactivación de RHOA, la pirina participa en una asociación homotípica con ASC a través de su PYD N-terminal, lo que lleva a la formación de conjuntos de tamaño micrométrico conocidos como motas de ASC por oligomerización, lo que finalmente resulta en la activación de caspasa-1. Esto da como resultado la liberación de citocinas inflamatorias, incluida la IL-1β. [73] [74]

Inflamosomas no canónicos

Los inflamasomas no canónicos son independientes de la caspasa-1 y activan la caspasa-11 en ratones y las caspasas-4 y -5 en humanos [2] al detectar LPS intracelular, un PAMP prototípico que desempeña un papel importante en la sepsis y el shock séptico. Esto inicia la muerte celular piroptótica mediante la escisión de la proteína formadora de poros GSDMD [15], lo que conduce a la activación secundaria del inflamasoma canónico NLRP3 y la liberación de citoquinas. [75] [2] [35] [14]

La función principal del inflamasoma no canónico es ayudar en la defensa contra bacterias Gram-negativas, [11] así como eliminar patógenos y alertar a las células vecinas mediante la liberación de alarminas, DAMP y citocinas canónicas dependientes del inflamasoma NLRP3. [76] Sin embargo, los efectos de la activación del inflamasoma canónico y no canónico son similares.

Además del LPS, existe evidencia que sugiere que otros desencadenantes pueden activar alternativamente el inflamasoma no canónico (a través de caspasa-11). [75] El inflamasoma no canónico desempeña funciones clave en la endotoxemia y la sepsis, lo que convierte a sus componentes en objetivos valiosos para la intervención clínica. [75] [77] [78]

Papel en la salud

Papel en la inmunidad innata

Los inflamasomas son componentes cruciales del sistema inmunológico innato que inician respuestas inflamatorias y regulan las defensas del huésped activando y liberando citocinas proinflamatorias e induciendo piroptosis. [2] Los inflamasomas y sus componentes también participan en la ejecución de la PANoptosis, que es otra forma de muerte celular lítica inflamatoria inmune innata. [79]

Además de las células inmunes innatas especializadas, como los macrófagos, varios estudios han examinado varios inflamasomas epiteliales y han enfatizado su papel en la defensa inmune. [62] Los epitelios no solo actúan como una barrera física sino que también inician una respuesta defensiva ante el contacto inicial con patógenos. Se encontró que diversos componentes del inflamasoma se expresaban [63] en diversos tejidos epiteliales. [80] [62] La expresión de componentes inmunes innatos en las barreras epiteliales facilita la detección de patógenos, ya que se requiere la expresión de factores de virulencia y la exposición de PAMP para romper estas barreras tras la invasión de patógenos. Sin embargo, estos factores pueden reducirse cuando el patógeno interactúa con células inmunes profesionales en etapas posteriores de la infección. [63] La investigación sobre los inflamasomas epiteliales se ha centrado en gran medida en la mucosa intestinal. También se han identificado inflamasomas en otros tejidos, como el epitelio de la vejiga urinaria. [63]

La caspasa-11 murina se expresa principalmente en macrófagos, mientras que la caspasa-4 humana se expresa altamente en células epiteliales intestinales. [63] Las células epiteliales humanas exhiben muerte y extrusión celular dependiente de caspasa-4 e independiente de caspasa-1 cuando se infectan con enteropatógenos como Salmonella , Shigella flexneri o Escherichia coli , similar a las observaciones para el inflamasoma epitelial NAIP/NLRC4. [63] Además, la producción de IL-18 puede ser desencadenada por LPS citosólico en las células epiteliales. [63]

La activación de los inflamasomas epiteliales en respuesta a patógenos invasores tiene importantes efectos autónomos en la célula infectada, así como en su comunicación con otros tipos de células a nivel local y global. [63] Las consecuencias posteriores de la activación del inflamasoma se pueden clasificar en tres grupos: (1) muerte de células epiteliales, (2) liberación de moléculas proinflamatorias solubles y (3) reclutamiento y activación de células efectoras. [63] Además, la activación del inflamasoma epitelial induce la contracción de las capas epiteliales [81] y mantiene la integridad durante las últimas etapas de la infección. [82]

La activación del inflamasoma en la barrera epitelial debe equilibrarse con precisión para eliminar las células infectadas y al mismo tiempo preservar la integridad de la barrera. [63] La activación del inflamasoma puede desencadenar la muerte de las células epiteliales de manera directa y autónoma, así como el reclutamiento local de otros tipos de células que inducen la muerte, o inflamación, lo que resulta en una mayor renovación epitelial que elimina tanto las células infectadas como las no infectadas. Los neutrófilos, junto con las NK y los mastocitos , son células efectoras del sistema inmunológico innato cruciales que se infiltran en el tejido infectado después de que los patógenos traspasan las barreras epiteliales. Inmovilizan y eliminan patógenos, secretan mediadores inflamatorios como IFN-γ e IL-22 y eliminan microorganismos atrapados dentro de los macrófagos piroptóticos. [63]

La IL-1β y la IL-18 dependientes de inflamasoma liberan células efectoras reclutadas, que orquestan la respuesta inmune innata. La producción de IL-1β es modesta en las células epiteliales intestinales, mientras que la IL-18 secretada puede inducir la producción de IFN-γ en varios tipos de células. [2] [63] La IL-18, derivada del inflamasoma, ayuda en las primeras etapas de las respuestas inmunes innatas al reclutar células asesinas naturales, estimular sus funciones efectoras y secretar IFN-γ para reclutar otras células inflamatorias.

Un estudio sobre la infección del epitelio de la vejiga urinaria encontró altos niveles de secreción de IL-1β por las células epiteliales, influenciadas por el inflamasoma NLRP3 y la caspasa-1, que recluta mastocitos e induce la muerte de las células líticas. [63]

Papel en la enfermedad

Los inflamasomas desempeñan papeles importantes en el desarrollo o progresión de patologías que tienen un impacto sustancial en la salud pública, como afecciones inflamatorias ( enfermedades hepáticas , enfermedades inflamatorias intestinales y artritis reumatoide ), trastornos metabólicos ( obesidad , diabetes tipo 2 y aterosclerosis ), enfermedades cardiovasculares ( cardiopatía isquémica y no isquémica), trastornos neurológicos ( enfermedad de Parkinson , enfermedad de Alzheimer , esclerosis múltiple , esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neurológicos) y cáncer. [83] [84] [85]

También se sabe que las mutaciones de ganancia de función en los componentes del inflamasoma causan el síndrome periódico asociado a criopirina (CAPS), un grupo de enfermedades congénitas caracterizadas por inflamación sistémica mediada por IL-1β. Sin embargo, en determinadas circunstancias, la señalización del inflamasoma es beneficiosa en las infecciones y también puede impedir el crecimiento del tumor. [84] [86] [87] [88] El efecto supresor de tumores de los inflamasomas NLRP3, [89] [90] AIM2, [91] [92] y NLRC4 [93] es ampliamente reconocido.

Significación clínica

Se han desarrollado varios agentes, incluidos anakinra , canakinumab , rilonacept y la proteína de unión a IL-18 , para tratar enfermedades autoinflamatorias como CAPS y otras afecciones en las que los inflamasomas pueden estar hiperactivados. Estos agentes se dirigen a los efectores posteriores de la activación del inflamasoma, a saber, IL-1β e IL-18. [16] [94] [95] La participación del inflamasoma NLRP3 específicamente en varias enfermedades ha acelerado el descubrimiento de inhibidores eficientes de NLRP3. [96] [97] . Sin embargo, a pesar de estos avances, hasta la fecha la FDA no ha aprobado ningún inhibidor de NLR específico para uso clínico.

Referencias

  1. ^ abc Mariathasan S, Newton K, Monack DM, Vucic D, French DM, Lee WP, et al. (Julio de 2004). "Activación diferencial del inflamasoma mediante adaptadores de caspasa-1 ASC e Ipaf". Naturaleza . 430 (6996): 213–218. Código Bib :2004Natur.430..213M. doi : 10.1038/naturaleza02664. PMID  15190255. S2CID  4317409.
  2. ^ abcdefghijklmnopqrst Broz P, Dixit VM (julio de 2016). "Inflamosomas: mecanismo de montaje, regulación y señalización". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 16 (7): 407–420. doi :10.1038/nri.2016.58. PMID  27291964. S2CID  32414010.
  3. ^ ab Broz, Petr; Monack, Denise M. (agosto de 2013). "Los receptores de reconocimiento de patrones recientemente descritos se unen contra patógenos intracelulares". Inmunología de Reseñas de la Naturaleza . 13 (8): 551–565. doi :10.1038/nri3479. ISSN  1474-1733. PMID  23846113.
  4. ^ ab Martinón, Fabio; Quemaduras, Kimberly; Tschopp, Jürg (agosto de 2002). "El Inflamasoma". Célula molecular . 10 (2): 417–426. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00599-3 . PMID  12191486.
  5. ^ ab Fu, Jianing; Schröder, Kate; Wu, Hao (19 de febrero de 2024). "Conocimientos mecanicistas de estructuras inflamasómicas". Inmunología de Nature Reviews : 1–18. doi :10.1038/s41577-024-00995-w. ISSN  1474-1733. PMID  38374299.
  6. ^ Pandian, Nagakannan; Kanneganti, Thirumala-Devi (1 de noviembre de 2022). "PANoptosis: una modalidad única de muerte de células inflamatorias inmunes innatas". La Revista de Inmunología . 209 (9): 1625-1633. doi :10.4049/jimmunol.2200508. ISSN  0022-1767. PMC 9586465 . PMID  36253067. 
  7. ^ abc Barnett, Katherine C.; Li, Sirui; Liang, Kaixin; Ting, Jenny P.-Y. (mayo de 2023). "Una visión de 360° del inflamasoma: mecanismos de activación, muerte celular y enfermedades". Celúla . 186 (11): 2288–2312. doi :10.1016/j.cell.2023.04.025. PMC  10228754. PMID  37236155.
  8. ^ Kanneganti TD, Lamkanfi M, Núñez G (octubre de 2007). "Receptores intracelulares similares a NOD en la defensa y la enfermedad del huésped". Inmunidad . 27 (4): 549–559. doi : 10.1016/j.immuni.2007.10.002 . PMID  17967410.
  9. ^ Cai X, Chen J, Xu H, Liu S, Jiang QX, Halfmann R, Chen ZJ (marzo de 2014). "La polimerización similar a un prión subyace a la transducción de señales en la defensa inmune antiviral y la activación del inflamasoma". Celúla . 156 (6): 1207-1222. doi :10.1016/j.cell.2014.01.063. PMC 4034535 . PMID  24630723. 
  10. ^ Kayagaki, Nobuhiko; Calentamiento, Søren; Lamkanfi, Mohamed; Walle, Lieselotte Vande; Louie, Salina; Dong, Jennifer; Newton, Kim; Qu, Yan; Liu, Jinfeng; Heldens, Jerez; Zhang, Juan; Lee, Wyne P.; Roose-Girma, Merone; Dixit, Vishva M. (noviembre de 2011). "La activación del inflamasoma no canónico se dirige a la caspasa-11". Naturaleza . 479 (7371): 117–121. Código Bib :2011Natur.479..117K. doi : 10.1038/naturaleza10558. ISSN  0028-0836. PMID  22002608.
  11. ^ ab Aachoui, Youssef; Hoja, Irina A.; Agar, Jon A.; Fontana, María F.; Campos, Cristina G.; Zak, Daniel E.; Bronceado, Michael H.; Cotter, Peggy A.; Vance, Russell E.; Aderem, Alan; Miao, Edward A. (22 de febrero de 2013). "La caspasa-11 protege contra las bacterias que escapan de la vacuola". Ciencia . 339 (6122): 975–978. Código Bib : 2013 Ciencia... 339..975A. doi : 10.1126/ciencia.1230751. ISSN  0036-8075. PMC 3697099 . PMID  23348507. 
  12. ^ Casson, Cierra N.; Copenhaver, Alan M.; Zwack, Erin E.; Nguyen, Hieu T.; Strowig, hasta; Javdan, Bahar; Bradley, William P.; Fung, Thomas C.; Flavell, Richard A.; Brodsky, Igor E.; Shin, soleado (6 de junio de 2013). Isberg, Ralph R. (ed.). "Activación de caspasa-11 en respuesta a sistemas de secreción bacteriana que acceden al citosol del huésped". Más patógenos . 9 (6): e1003400. doi : 10.1371/journal.ppat.1003400 . ISSN  1553-7374. PMC 3675167 . PMID  23762026. 
  13. ^ Shi, Jianjin; Zhao, Yue; Wang, Yupeng; Gao, Wenqing; Ding, Jingjin; Li, Peng; Hu, Liyan; Shao, Feng (octubre de 2014). "Las caspasas inflamatorias son receptores inmunes innatos para el LPS intracelular". Naturaleza . 514 (7521): 187–192. Código Bib :2014Natur.514..187S. doi : 10.1038/naturaleza13683. ISSN  0028-0836. PMID  25119034.
  14. ^ abc Kayagaki, Nobuhiko; Stowe, Irma B.; Lee, Bettina L.; O'Rourke, Karen; Anderson, Keith; Calentamiento, Søren; Cuéllar, Triná; Haley, Benjamín; Roose-Girma, Merone; Phung, Qui T.; Liu, Peter S.; Lill, Jennie R.; Li, Hong; Wu, Jiansheng; Kummerfeld, Sarah (29 de octubre de 2015). "La caspasa-11 escinde la gasdermina D para la señalización del inflamasoma no canónico". Naturaleza . 526 (7575): 666–671. Código Bib :2015Natur.526..666K. doi : 10.1038/naturaleza15541. ISSN  0028-0836. PMID  26375259.
  15. ^ abcde Winsor N, Krustev C, Bruce J, Philpott DJ, Girardin SE (noviembre de 2019). "Inflamosomas canónicos y no canónicos en células epiteliales intestinales". Microbiología Celular . 21 (11): e13079. doi : 10.1111/cmi.13079 . PMID  31265745. S2CID  195786609.
  16. ^ ab Guo, Haitao; Callaway, Justin B; Ting, Jenny PY (julio de 2015). "Inflamosomas: mecanismo de acción, papel en la enfermedad y terapéutica". Medicina de la Naturaleza . 21 (7): 677–687. doi :10.1038/nm.3893. ISSN  1078-8956. PMC 4519035 . PMID  26121197. 
  17. ^ ab Martinon F, Burns K, Tschopp J (agosto de 2002). "El inflamasoma: una plataforma molecular que desencadena la activación de caspasas inflamatorias y el procesamiento de proIL-beta". Célula molecular . 10 (2): 417–426. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00599-3 . PMID  12191486.
  18. ^ abcde Dagenais M, Skeldon A, Saleh M (enero de 2012). "El inflamasoma: en memoria del Dr. Jurg Tschopp". Muerte y diferenciación celular . 19 (1): 5–12. doi :10.1038/cdd.2011.159. PMC 3252823 . PMID  22075986. 
  19. ^ Mariathasan, Sanjeev; Weiss, David S.; Newton, Kim; McBride, Jacqueline; O'Rourke, Karen; Roose-Girma, Meron; Lee, Wyne P.; Weinrauch, Yvette; Monack, Denise M.; Dixit, Vishva M. (marzo de 2006). "La criopirina activa el inflamasoma en respuesta a toxinas y ATP". Naturaleza . 440 (7081): 228–232. Código Bib :2006Natur.440..228M. doi : 10.1038/naturaleza04515. ISSN  0028-0836. PMID  16407890.
  20. ^ ab Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J (marzo de 2006). "Los cristales de ácido úrico asociados a la gota activan el inflamasoma NALP3". Naturaleza . 440 (7081): 237–241. Código Bib :2006Natur.440..237M. doi : 10.1038/naturaleza04516 . PMID  16407889.
  21. ^ Kanneganti, Thirumala-Devi; Özören, Nesrin; Cuerpo-Malapel, Mathilde; Amer, Amal; Park, Jong-Hwan; Franchi, Luigi; Whitfield, Joel; Barchet, Winfried; Colonna, Marco; Vandenabeele, Peter; Bertín, Juan; Coyle, Antonio; Grant, Ethan P.; Akira, Shizuo; Núñez, Gabriel (marzo de 2006). "El ARN bacteriano y pequeños compuestos antivirales activan la caspasa-1 mediante criopirina/Nalp3". Naturaleza . 440 (7081): 233–236. Código Bib :2006Natur.440..233K. doi : 10.1038/naturaleza04517. hdl : 2027.42/62569 . ISSN  0028-0836. PMID  16407888.
  22. ^ Khare, Sonal; Lucas, Nancy; Dorfleutner, Andrea; Stehlik, cristiano (2010). "Inflamosomas y su activación". Reseñas críticas en inmunología . 30 (5): 463–487. doi :10.1615/CritRevImmunol.v30.i5.50. ISSN  2162-6472. PMC 3086048 . PMID  21083527. 
  23. ^ ab Hornung V, Ablasser A, Charrel-Dennis M, Bauernfeind F, Horvath G, Caffrey DR, et al. (Marzo de 2009). "AIM2 reconoce el ADNbc citosólico y forma un inflamasoma activador de caspasa-1 con ASC". Naturaleza . 458 (7237): 514–518. Código Bib :2009Natur.458..514H. doi : 10.1038/naturaleza07725. PMC 2726264 . PMID  19158675. 
  24. ^ ab Roberts TL, Idris A, Dunn JA, Kelly GM, Burnton CM, Hodgson S, et al. (febrero de 2009). "Las proteínas HIN-200 regulan la activación de caspasas en respuesta al ADN citoplasmático extraño". Ciencia . 323 (5917): 1057–1060. Código Bib : 2009 Ciencia... 323.1057R. doi : 10.1126/ciencia.1169841 . PMID  19131592. S2CID  43712804.
  25. ^ Bürckstümmer T, Baumann C, Blüml S, Dixit E, Dürnberger G, Jahn H, et al. (Marzo de 2009). "Una pantalla proteómico-genómica ortogonal identifica AIM2 como un sensor de ADN citoplasmático para el inflamasoma". Inmunología de la naturaleza . 10 (3): 266–272. doi :10.1038/ni.1702. PMID  19158679. S2CID  5597950.
  26. ^ ab Fernandes-Alnemri T, Yu JW, Datta P, Wu J, Alnemri ES (marzo de 2009). "AIM2 activa el inflamasoma y la muerte celular en respuesta al ADN citoplasmático". Naturaleza . 458 (7237): 509–513. Código Bib :2009Natur.458..509F. doi : 10.1038/naturaleza07710. PMC 2862225 . PMID  19158676. 
  27. ^ abcd Zheng, Danping; Liwinski, Timur; Elinav, Eran (9 de junio de 2020). "Activación y regulación del inflamasoma: hacia una mejor comprensión de mecanismos complejos". Descubrimiento celular . 6 (1): 36. doi :10.1038/s41421-020-0167-x. ISSN  2056-5968. PMC 7280307 . PMID  32550001. 
  28. ^ Yamin, Ting-Ting; Ayala, Julia M.; Miller, Douglas K. (mayo de 1996). "Activación de la forma precursora nativa de 45 kDa de la enzima convertidora de interleucina-1". Revista de Química Biológica . 271 (22): 13273–13282. doi : 10.1074/jbc.271.22.13273 . PMID  8662843.
  29. ^ Gu, Yong; Kuida, Keisuke; Tsutsui, Hiroko; Ku, George; Hsiao, Kathy; Fleming, Mark A.; Hayashi, Nobuki; Higashino, Kazuya; Okamura, Haruki; Nakanishi, Kenji; Kurimoto, Masashi; Tanimoto, Tadao; Flavell, Richard A.; Sato, Vicki; Harding, Matthew W. (10 de enero de 1997). "Activación del factor inductor de interferón-γ mediada por la enzima convertidora de interleucina-1β". Ciencia . 275 (5297): 206–209. doi :10.1126/ciencia.275.5297.206. ISSN  0036-8075. PMID  8999548.
  30. ^ Cayrol, Corinne; Girard, Jean-Philippe (2 de junio de 2009). "La citoquina IL-33 similar a IL-1 se inactiva después de la maduración mediante caspasa-1". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 106 (22): 9021–9026. Código Bib : 2009PNAS..106.9021C. doi : 10.1073/pnas.0812690106 . ISSN  0027-8424. PMC 2690027 . PMID  19439663. 
  31. ^ Fink, Susan L.; Cookson, Brad T. (noviembre de 2006). "La formación de poros dependiente de caspasa-1 durante la piroptosis conduce a la lisis osmótica de los macrófagos infectados del huésped". Microbiología Celular . 8 (11): 1812–1825. doi : 10.1111/j.1462-5822.2006.00751.x . ISSN  1462-5814. PMID  16824040.
  32. ^ Shao, Wei; Yeretsian, Garabet; Doiron, Karine; Hussain, Sabah N.; Saleh, Maya (diciembre de 2007). "El digestoma de caspasa-1 identifica la vía de la glucólisis como objetivo durante la infección y el shock séptico". Revista de Química Biológica . 282 (50): 36321–36329. doi : 10.1074/jbc.M708182200 . PMID  17959595.
  33. ^ Gurcel, Laure; Abrami, Laurence; Girardin, Stephen; Tschopp, Jurg; van der Goot, F. Gisou (septiembre de 2006). "La activación de caspasa-1 de las vías metabólicas de los lípidos en respuesta a toxinas bacterianas formadoras de poros promueve la supervivencia celular". Celúla . 126 (6): 1135-1145. doi : 10.1016/j.cell.2006.07.033 . PMID  16990137.
  34. ^ Keller, Martín; Rüegg, Andreas; Werner, Sabina; Cerveza, Hans-Dietmar (marzo de 2008). "La caspasa-1 activa es un regulador de la secreción de proteínas no convencionales". Celúla . 132 (5): 818–831. doi : 10.1016/j.cell.2007.12.040 . PMID  18329368.
  35. ^ ab Shi, Jianjin; Zhao, Yue; Wang, Kun; Shi, Xuyan; Wang, Yue; Huang, Huanwei; Zhuang, Yinghua; Cai, Tao; Wang, Fengchao; Shao, Feng (29 de octubre de 2015). "La escisión de GSDMD por caspasas inflamatorias determina la muerte celular piroptótica". Naturaleza . 526 (7575): 660–665. Código Bib :2015Natur.526..660S. doi : 10.1038/naturaleza15514. ISSN  0028-0836. PMID  26375003.
  36. ^ Sharma, Deepika; Kanneganti, Thirumala-Devi (20 de junio de 2016). "La biología celular de los inflamasomas: mecanismos de activación y regulación del inflamasoma". Revista de biología celular . 213 (6): 617–629. doi :10.1083/jcb.201602089. ISSN  0021-9525. PMC 4915194 . PMID  27325789. 
  37. ^ Sí, Zhengmao; Lich, John D.; Moore, Chris B.; Duncan, José A.; Williams, Kristi L.; Ting, Jenny P.-Y. (1 de marzo de 2008). "La unión de ATP por Monarch-1/NLRP12 es fundamental para su función inhibidora". Biología Molecular y Celular . 28 (5): 1841–1850. doi :10.1128/MCB.01468-07. ISSN  1098-5549. PMC 2258772 . PMID  18160710. 
  38. ^ Jamilloux, Yvan; Pierini, Roberto; Querenet, Mathieu; Juruj, Carole; Fauchais, Anne-Laure; Jauberteau, Marie-Odile; Jarraud, Sofía; Lina, Gerard; Etienne, Jérôme; Roy, Craig R.; Enrique, Tomás; Davoust, Nathalie; Ader, Florencia (abril de 2013). "La activación del inflamasoma restringe la replicación de Legionella pneumophila en células microgliales primarias mediante la detección de flagelina". Glía . 61 (4): 539–549. doi :10.1002/glia.22454. ISSN  0894-1491. PMID  23355222.
  39. ^ Davis, Beckley K.; Wen, Haitao; Ting, Jenny P.-Y. (23 de abril de 2011). "Los NLR del inflamasoma en inmunidad, inflamación y enfermedades asociadas". Revista Anual de Inmunología . 29 (1): 707–735. doi :10.1146/annurev-immunol-031210-101405. ISSN  0732-0582. PMC 4067317 . PMID  21219188. 
  40. ^ Chou, Wei-Chun; Jha, Sushmita; Linhoff, Michael W.; Ting, Jenny P.-Y. (octubre de 2023). "La familia de genes NLR: desde el descubrimiento hasta la actualidad". Inmunología de Reseñas de la Naturaleza . 23 (10): 635–654. doi :10.1038/s41577-023-00849-x. ISSN  1474-1733. PMID  36973360.
  41. ^ Chavarría-Smith, Joseph; Vance, Russell E. (mayo de 2015). "Los inflamasomas NLRP 1". Revisiones inmunológicas . 265 (1): 22–34. doi :10.1111/imr.12283. ISSN  0105-2896. PMID  25879281.
  42. ^ Xu, Zhihao; Zhou, Ying; Liu, Muziying; Mamá, Huan; Sol, Liangqi; Zahid, Ayesha; Chen, Yulei; Zhou, Rongbin; Cao, Minjie; Wu, Dabao; Zhao, Weidong; Li, Bofeng; Jin, Tengchuan (11 de enero de 2021). "La interacción homotípica CARD-CARD es fundamental para la activación del inflamasoma NLRP1". Muerte celular y enfermedad . 12 (1): 57. doi :10.1038/s41419-020-03342-8. ISSN  2041-4889. PMC 7801473 . PMID  33431827. 
  43. ^ Chen, Chen; Xu, Pinglong (20 de julio de 2022). "Activación y regulación farmacológica de inflamasomas". Biomoléculas . 12 (7): 1005. doi : 10.3390/biom12071005 . ISSN  2218-273X. PMC 9313256 . PMID  35883561. 
  44. ^ Bruey JM, Bruey-Sedano N, Luciano F, Zhai D, Balpai R, Xu C, et al. (Abril de 2007). "Bcl-2 y Bcl-XL regulan la activación proinflamatoria de caspasa-1 mediante la interacción con NALP1". Celúla . 129 (1): 45–56. doi : 10.1016/j.cell.2007.01.045 . PMID  17418785. S2CID  18347164.
  45. ^ Stutz A, Golenbock DT, Latz E (diciembre de 2009). "Inflamosomas: demasiado grandes para pasarlos por alto". La Revista de Investigación Clínica . 119 (12): 3502–3511. doi :10.1172/JCI40599. PMC 2786809 . PMID  19955661. 
  46. ^ Kelley, Nathan; Jeltema, Devon; Duan, Yanhui; Él, Yuan (6 de julio de 2019). "El inflamasoma NLRP3: una descripción general de los mecanismos de activación y regulación". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 20 (13): 3328. doi : 10.3390/ijms20133328 . ISSN  1422-0067. PMC 6651423 . PMID  31284572. 
  47. ^ Crowley SM, Knodler LA, Vallance BA (2016). "Salmonella y el inflamasoma: batalla por el dominio intracelular". En Backert S (ed.). Señalización de inflamasomas e infecciones bacterianas . Temas actuales en microbiología e inmunología. vol. 397. Publicaciones internacionales Springer. págs. 43–67. doi :10.1007/978-3-319-41171-2_3. ISBN 978-3-319-41170-5. PMID  27460804.
  48. ^ Kanneganti, Thirumala-Devi; Cuerpo-Malapel, Mathilde; Amer, Amal; Park, Jong-Hwan; Whitfield, Joel; Franchi, Luigi; Taraporewala, Zenobia F.; Molinero, David; Patton, John T.; Inohara, Naohiro; Núñez, Gabriel (diciembre de 2006). "Papel fundamental de la criopirina/Nalp3 en la activación de la caspasa-1 en respuesta a la infección viral y al ARN bicatenario". Revista de Química Biológica . 281 (48): 36560–36568. doi : 10.1074/jbc.M607594200 . PMID  17008311.
  49. ^ Saïd-Sadier, Najwane; Padilla, Eduardo; Langsley, Gordon; Ojcius, David M. (2 de abril de 2010). Unutmaz, Derya (ed.). "Aspergillus fumigatus estimula el inflamasoma NLRP3 a través de una vía que requiere la producción de ROS y la tirosina quinasa Syk". MÁS UNO . 5 (4): e10008. Código Bib : 2010PLoSO...510008S. doi : 10.1371/journal.pone.0010008 . ISSN  1932-6203. PMC 2848854 . PMID  20368800. 
  50. ^ Groß, Christina J.; Mishra, Ritu; Schneider, Katharina S.; Médard, Guillaume; Wettmarshausen, Jennifer; Dittlein, Daniela C.; Shi, Hexin; Gorka, Oliver; Koenig, Paul-Albert; Fromm, Esteban; Magnani, Giovanni; Ćiković, Tamara; Hartjes, Lara; Smollich, Joaquín; Robertson, Avril AB (octubre de 2016). "Activación del inflamasoma NLRP3 independiente del flujo de salida de K + por pequeñas moléculas dirigidas a las mitocondrias". Inmunidad . 45 (4): 761–773. doi :10.1016/j.immuni.2016.08.010. PMID  27692612.
  51. ^ Jamilloux Y, Sève P, Henry T (noviembre de 2014). "[Inflamosomas en enfermedades humanas]". La Revue de Médecine Interne . 35 (11): 730–741. doi :10.1016/j.revmed.2014.04.017. PMID  24907108.
  52. ^ Yazdi AS, Guarda G, Riteau N, Drexler SK, Tardivel A, Couillin I, Tschopp J (noviembre de 2010). "Las nanopartículas activan el dominio de pirina NLR que contiene 3 (Nlrp3) inflamasoma y causan inflamación pulmonar mediante la liberación de IL-1α e IL-1β". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (45): 19449–19454. Código Bib : 2010PNAS..10719449Y. doi : 10.1073/pnas.1008155107 . PMC 2984140 . PMID  20974980. 
  53. ^ Hsu CG, Chávez CL, Zhang C, Sowden M, Yan C, Berk BC (septiembre de 2022). "El producto de peroxidación lipídica 4-hidroxinonenal inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 y la piroptosis de los macrófagos". Muerte y diferenciación celular . 29 (9): 1790–1803. doi :10.1038/s41418-022-00966-5. PMC 9433404 . PMID  35264781. 
  54. ^ Zielinski MR, Gerashchenko D, Karpova SA, Konanki V, McCarley RW, Sutterwala FS, et al. (mayo de 2017). "El inflamasoma NLRP3 modula el sueño y la potencia delta del sueño NREM inducida por la vigilia espontánea, la privación del sueño y el lipopolisacárido". Cerebro, comportamiento e inmunidad . 62 : 137-150. doi :10.1016/j.bbi.2017.01.012. PMC 5373953 . PMID  28109896. 
  55. ^ Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L, et al. (septiembre de 2020). "Posibles objetivos terapéuticos para la inflamación asociada a hemorragia intracerebral: una actualización". Revista de metabolismo y flujo sanguíneo cerebral . 40 (9): 1752-1768. doi :10.1177/0271678X20923551. PMC 7446569 . PMID  32423330. S2CID  218689863. 
  56. ^ Pandeya, Ankit; Kanneganti, Thirumala-Devi (enero de 2024). "Potencial terapéutico de la PANoptosis: sensores innatos, inflamasomas y RIPK en PANoptosomas". Tendencias en Medicina Molecular . 30 (1): 74–88. doi :10.1016/j.molmed.2023.10.001. PMC  10842719. PMID  37977994.
  57. ^ Romberg, Neil; Vogel, Tiphanie P.; Canna, Scott W. (diciembre de 2017). "Inflamasomopatías NLRC4". Opinión actual en alergia e inmunología clínica . 17 (6): 398–404. doi :10.1097/ACI.0000000000000396. ISSN  1528-4050. PMC 6070355 . PMID  28957823. 
  58. ^ Sundaram, Balamurugan; Kanneganti, Thirumala-Devi (21 de enero de 2021). "Avances en la comprensión de la activación y función del inflamasoma NLRC4". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 22 (3): 1048. doi : 10.3390/ijms22031048 . ISSN  1422-0067. PMC 7864484 . PMID  33494299. 
  59. ^ ab Liu, Li; Chan, Christina (febrero de 2014). "El inflamasoma IPAF participa en la producción de interleucina-1β a partir de astrocitos, inducida por palmitato; implicaciones para la enfermedad de Alzheimer". Neurobiología del envejecimiento . 35 (2): 309–321. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2013.08.016. PMC 3832124 . PMID  24054992. 
  60. ^ Vance, Russell E (febrero de 2015). "Los inflamasomas NAIP/NLRC4". Opinión actual en inmunología . 32 : 84–89. doi :10.1016/j.coi.2015.01.010. PMC 4336817 . PMID  25621709. 
  61. ^ ab Zhao, Yue; Shao, Feng (mayo de 2015). "El inflamasoma NAIP - NLRC 4 en la detección inmune innata de flagelina bacteriana y aparato de secreción tipo III". Revisiones inmunológicas . 265 (1): 85-102. doi :10.1111/imr.12293. ISSN  0105-2896. PMID  25879286.
  62. ^ abcd Sellin ME, Maslowski KM, Maloy KJ, Hardt WD (agosto de 2015). "Inflamosomas del epitelio intestinal". Tendencias en Inmunología . 36 (8): 442–450. doi :10.1016/j.it.2015.06.002. PMID  26166583.
  63. ^ abcdefghijklmn Sellin ME, Müller AA, Hardt WD (enero de 2018). "Consecuencias de la activación del inflamasoma epitelial por patógenos bacterianos". Revista de biología molecular . Mecanismos de activación del inflamasoma. 430 (2): 193–206. doi :10.1016/j.jmb.2017.03.031. PMID  28454742.
  64. ^ ab Lugrin, Jérôme; Martinón, Fabio (enero de 2018). "El inflamasoma AIM 2: sensor de patógenos y perturbaciones celulares". Revisiones inmunológicas . 281 (1): 99-114. doi :10.1111/imr.12618. ISSN  0105-2896. PMID  29247998.
  65. ^ ab Kumari, Puja; Russo, Ashley J.; Shivcharan, Sonia; Rathinam, Vijay A. (septiembre de 2020). "AIM2 en salud y enfermedad: inflamasoma y más allá". Revisiones inmunológicas . 297 (1): 83–95. doi :10.1111/imr.12903. ISSN  0105-2896. PMC 7668394 . PMID  32713036. 
  66. ^ "Resumen de expresión de la proteína AIM2: Atlas de la proteína humana". www.proteinatlas.org . Consultado el 15 de marzo de 2024 .
  67. ^ Fukuda, Keitaro (1 de abril de 2023). "Regulación inmune mediante sensores de ADN citosólico en el microambiente tumoral". Cánceres . 15 (7): 2114. doi : 10.3390/cancers15072114 . ISSN  2072-6694. PMC 10093344 . PMID  37046775. 
  68. ^ Zhu, Huan; Zhao, Ming; Chang, Cristóbal; Chan, Vera; Lu, Qianjin; Wu, Haijing (septiembre de 2021). "El complejo papel de AIM2 en enfermedades autoinmunes y cánceres". Inmunidad, inflamación y enfermedad . 9 (3): 649–665. doi :10.1002/iid3.443. ISSN  2050-4527. PMC 8342223 . PMID  34014039. 
  69. ^ Lee, SangJoon; Karki, Rajendra; Wang, Yaqiu; Nguyen, Lam Nhat; Kalathur, Ravi C.; Kanneganti, Thirumala-Devi (16 de septiembre de 2021). "AIM2 forma un complejo con pirina y ZBP1 para impulsar la PANoptosis y la defensa del huésped". Naturaleza . 597 (7876): 415–419. Código Bib :2021Natur.597..415L. doi :10.1038/s41586-021-03875-8. ISSN  0028-0836. PMC 8603942 . PMID  34471287. 
  70. ^ Zhao, Hua; Gonzálezgugel, Elena; Cheng, Lei; Richbourgh, Brendon; Nie, Lin; Liu, Chuanju (marzo de 2015). "Las funciones de los miembros de la familia p200 inducibles por interferón, IFI16 y p204, en las respuestas inmunes innatas, la diferenciación y la proliferación celular". Genes y enfermedades . 2 (1): 46–56. doi :10.1016/j.gendis.2014.10.003. PMC 4372153 . PMID  25815367. 
  71. ^ Monroe, Kathryn M.; Yang, Zhiyuan; Johnson, Jeffrey R.; Geng, Xin; Doitsh, Gilad; Krogan, Nevan J.; Greene, Warner C. (24 de enero de 2014). "Se requiere un sensor de ADN IFI16 para la muerte de células T CD4 linfoides infectadas abortivamente con VIH". Ciencia . 343 (6169): 428–432. Código Bib : 2014 Ciencia... 343.. 428M. doi : 10.1126/ciencia.1243640. ISSN  0036-8075. PMC 3976200 . PMID  24356113. 
  72. ^ Heilig, Rosalía; Broz, Petr (febrero de 2018). "Función y mecanismo del inflamasoma pirina". Revista europea de inmunología . 48 (2): 230–238. doi : 10.1002/eji.201746947. ISSN  0014-2980. PMID  29148036.
  73. ^ Xu, Hao; Yang, Jieling; Gao, Wenqing; Li, Lin; Li, Peng; Zhang, Li; Gong, Yi-Nan; Peng, Xiaolan; Xi, Jianzhong Jeff; Chen, ella; Wang, Fengchao; Shao, Feng (11 de septiembre de 2014). "Detección inmune innata de modificaciones bacterianas de Rho GTPasas por el inflamasoma pirina". Naturaleza . 513 (7517): 237–241. Código Bib :2014Natur.513..237X. doi : 10.1038/naturaleza13449. ISSN  0028-0836. PMID  24919149.
  74. ^ Gavrilin, Mikhail A.; Mitra, Srabani; Seshadri, Sudarshan; Nateri, Jyotsna; Berhe, Freweine; Salón, Mark W.; Wewers, Mark D. (15 de junio de 2009). "Pirina fundamental para la respuesta de los macrófagos IL-1β al desafío de Francisella". La Revista de Inmunología . 182 (12): 7982–7989. doi :10.4049/jimmunol.0803073. ISSN  0022-1767. PMC 3964683 . PMID  19494323. 
  75. ^ ABC Downs, Kevin P.; Nguyen, Huyen; Dorfleutner, Andrea; Stehlik, Christian (diciembre de 2020). "Una descripción general del inflamasoma no canónico". Aspectos moleculares de la medicina . 76 : 100924. doi : 10.1016/j.mam.2020.100924. PMC 7808250 . PMID  33187725. 
  76. ^ Zanoni, Iván; Tan, Yunhao; Di Gioia, Marco; Springstead, James R.; Kagan, Jonathan C. (octubre de 2017). "Al capturar los lípidos inflamatorios liberados por las células moribundas, el receptor CD14 induce la hiperactivación de fagocitos dependiente del inflamasoma". Inmunidad . 47 (4): 697–709.e3. doi :10.1016/j.immuni.2017.09.010. PMC 5747599 . PMID  29045901. 
  77. ^ Chu, Lan H.; Indramohan, Mohanalaxmi; Ratsimandresy, Rojo A.; Gangopadhyay, Anu; Morris, Emily P.; Monack, Denise M.; Dorfleutner, Andrea; Stehlik, cristiano (8 de marzo de 2018). "El fosfolípido oxidado oxPAPC protege del shock séptico al atacar el inflamasoma no canónico de los macrófagos". Comunicaciones de la naturaleza . 9 (1): 996. Código bibliográfico : 2018NatCo...9..996C. doi :10.1038/s41467-018-03409-3. ISSN  2041-1723. PMC 5843631 . PMID  29520027. 
  78. ^ Cahoon, Jason; Yang, Duomeng; Wang, Penghua (septiembre de 2022). "El inflamasoma no canónico en la salud y la enfermedad". Medicina Infecciosa . 1 (3): 208–216. doi :10.1016/j.imj.2022.09.001. PMC 10699704 . PMID  38077630. 
  79. ^ "ZBP1 vincula el tratamiento con interferón y la peligrosa muerte de células inflamatorias durante COVID-19". www.stjude.org . Consultado el 15 de marzo de 2024 .
  80. ^ Palazón-Riquelme, Pablo; López-Castejón, Gloria (noviembre de 2018). "Los inflamasomas, guardianes inmunes en las barreras de defensa". Inmunología . 155 (3): 320–330. doi : 10.1111/imm.12989. ISSN  0019-2805. PMC 6187212 . PMID  30098204. 
  81. ^ Samperio Ventayol P, Geiser P, Di Martino ML, Florbrant A, Fattinger SA, Walder N, et al. (abril de 2021). "La detección de bacterias mediante NAIP/NLRC4 provoca contracciones rápidas de las capas de células epiteliales intestinales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 118 (16): e2013963118. Código Bib : 2021PNAS..11813963S. doi : 10.1073/pnas.2013963118 . PMC 8072224 . PMID  33846244. 
  82. ^ Fattinger SA, Geiser P, Samperio Ventayol P, Di Martino ML, Furter M, Felmy B, et al. (mayo de 2021). "NAIP/NLRC4 autónomo de epitelio previene la destrucción inflamatoria impulsada por TNF de la barrera epitelial intestinal en ratones infectados con Salmonella". Inmunología de las mucosas . 14 (3): 615–629. doi :10.1038/s41385-021-00381-y. PMC 8075861 . PMID  33731826. 
  83. ^ Entonces, Alejandro; Busso, Nathalie (octubre de 2014). "El concepto de inflamasoma y sus implicaciones reumatológicas". Articulación Hueso Columna Vertebral . 81 (5): 398–402. doi :10.1016/j.jbspin.2014.02.009. PMID  24703401.
  84. ^ ab Li, Yangxin; Huang, Hui; Liu, Bin; Zhang, Yu; Pan, Xiangbin; Yu, Xi-Yong; Shen, Zhenya; Canción, Yao-Hua (2 de julio de 2021). "Los inflamasomas como dianas terapéuticas en enfermedades humanas". Transducción de señales y terapia dirigida . 6 (1): 247. doi :10.1038/s41392-021-00650-z. ISSN  2059-3635. PMC 8249422 . PMID  34210954. 
  85. ^ Govindarajan, Vaidya; de Rivero Vaccari, Juan Pablo; Keane, Robert W. (diciembre de 2020). "Papel de los inflamasomas en la esclerosis múltiple y su potencial como dianas terapéuticas". Revista de neuroinflamación . 17 (1): 260. doi : 10.1186/s12974-020-01944-9 . ISSN  1742-2094. PMC 7469327 . PMID  32878648. 
  86. ^ Terlizzi, Michela; Casolaro, Vincenzo; Pinto, Aldo; Sorrentino, Rosalinda (julio de 2014). "Inflamasoma: ¿amigo o enemigo del cáncer?". Farmacología y Terapéutica . 143 (1): 24–33. doi :10.1016/j.pharmthera.2014.02.002. PMID  24518102.
  87. ^ Karki, Rajendra; Kanneganti, Thirumala-Devi (abril de 2019). "Señales divergentes del inflamasoma en la tumorigénesis y posible focalización". La naturaleza revisa el cáncer . 19 (4): 197–214. doi :10.1038/s41568-019-0123-y. ISSN  1474-175X. PMC 6953422 . PMID  30842595. 
  88. ^ Karki, Rajendra; Hombre, Si Ming; Kanneganti, Thirumala-Devi (1 de febrero de 2017). "Inflamosomas y cáncer". Investigación en inmunología del cáncer . 5 (2): 94–99. doi :10.1158/2326-6066.CIR-16-0269. ISSN  2326-6066. PMC 5593081 . PMID  28093447. 
  89. ^ Allen, Irving C.; TeKippe, Erin McElvania; Woodford, Rita-Marie T.; Uronis, Josué M.; Holl, Eda K.; Rogers, Arlin B.; Herfarth, Hans H.; Jobin, cristiano; Ting, Jenny P.-Y. (10 de mayo de 2010). "El inflamasoma NLRP3 funciona como un regulador negativo de la tumorigénesis durante el cáncer asociado a colitis". Revista de Medicina Experimental . 207 (5): 1045-1056. doi :10.1084/jem.20100050. ISSN  1540-9538. PMC 2867287 . PMID  20385749. 
  90. ^ Zaki, Mohammad Hasan; Vogel, Pedro; Cuerpo-Malapel, Mathilde; Lamkanfi, Mohamed; Kanneganti, Thirumala-Devi (15 de octubre de 2010). "La producción de IL-18 aguas abajo del inflamasoma Nlrp3 confiere protección contra la formación de tumores colorrectales". La Revista de Inmunología . 185 (8): 4912–4920. doi :10.4049/jimmunol.1002046. ISSN  0022-1767. PMC 3104023 . PMID  20855874. 
  91. ^ Wilson, Justin E; Petrucelli, Alex S; Chen, Liang; Koblansky, A Alicia; Truax, Agnieszka D; Oyama, Yoshitaka; Rogers, Arlin B; Brickey, W junio; Wang, Yuli; Schneider, Mónica; Mühlbauer, Marcus; Chou, Wei-Chun; Barker, Brianne R; Jobin, cristiano; Allbritton, Nancy L (agosto de 2015). "Papel independiente del inflamasoma de AIM2 en la supresión de la tumorigénesis de colon a través de DNA-PK y Akt". Medicina de la Naturaleza . 21 (8): 906–913. doi :10.1038/nm.3908. ISSN  1078-8956. PMC 4529369 . PMID  26107252. 
  92. ^ Hombre, Si Ming; Zhu, Qifan; Zhu, Liqin; Liu, Zhiping; Karki, Rajendra; Malik, Ankit; Sharma, Deepika; Li, Liyuan; Malireddi, RK Subbarao; Gurung, Prajwal; Neale, Geoffrey; Olsen, Scott R.; Carter, Robert A.; McGoldrick, Daniel J.; Wu, pandilla (julio de 2015). "Papel fundamental del sensor de ADN AIM2 en la proliferación de células madre y el cáncer". Celúla . 162 (1): 45–58. doi :10.1016/j.cell.2015.06.001. PMC 4491002 . PMID  26095253. 
  93. ^ Hu, Bo; Elinav, Eran; Huber, Samuel; Stand, Carmen J.; Strowig, hasta; Jin, Chengcheng; Eisenbarth, Stephanie C.; Flavell, Richard A. (14 de diciembre de 2010). "La tumorigénesis inducida por inflamación en el colon está regulada por caspasa-1 y NLRC4". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 107 (50): 21635–21640. Código Bib : 2010PNAS..10721635H. doi : 10.1073/pnas.1016814108 . ISSN  0027-8424. PMC 3003083 . PMID  21118981. 
  94. ^ Doctorado, Dr. Priyom Bose (9 de enero de 2024). "Los inflamasomas proporcionan una diana terapéutica contra las enfermedades humanas". Noticias-Médicas . Consultado el 15 de marzo de 2024 .
  95. ^ Yao, Jing; Libra esterlina, Keenan; Wang, Zhe; Zhang, Yun; Canción, Weihong (5 de enero de 2024). "El papel de los inflamasomas en las enfermedades humanas y su potencial como dianas terapéuticas". Transducción de señales y terapia dirigida . 9 (1): 10. doi :10.1038/s41392-023-01687-y. ISSN  2059-3635. PMC 10766654 . PMID  38177104. 
  96. ^ Coll, Rebecca C; Robertson, Avril AB; Chae, Jae Jin; Higgins, Sarah C; Muñoz-Planillo, Raúl; Inserra, Marco C; Vetter, Irina; Dungan, Lara S; Monjes, Brian G; Stutz, Andrea; Croker, Daniel E; Mayordomo, Mark S; Haneklaus, Moritz; Sutton, Carolina E; Núñez, Gabriel (marzo 2015). "Un inhibidor de molécula pequeña del inflamasoma NLRP3 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias". Medicina de la Naturaleza . 21 (3): 248–255. doi :10.1038/nm.3806. ISSN  1078-8956. PMC 4392179 . PMID  25686105. 
  97. ^ Marino, Dan (3 de abril de 2023). "INHIBIDORES DEL INFLAMASOMA - Medicamentos milagrosos del siglo XXI: atención a los inhibidores del inflamasoma clínico NLRP3". Desarrollo y entrega de medicamentos . Consultado el 15 de marzo de 2024 .

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