La extrusión celular , descubierta en 2001, [1] es un proceso conservado en el epitelio desde los humanos hasta las esponjas marinas [2] para eliminar sin problemas las células no deseadas o moribundas mientras se mantiene la integridad de la barrera epitelial. [3] Si las células murieran sin extrusión, se crearían huecos, comprometiendo la función del epitelio. Mientras que las células destinadas a morir por estímulos apoptóticos se extruyen para evitar que se formen huecos, [1] la mayoría de las células mueren como resultado de la extrusión de células vivas. [4] Para mantener la homeostasis del número de células epiteliales, las células vivas se extruyen cuando se apiñan demasiado.
La extrusión celular permite la eliminación de células menos aptas y sobrantes de los epitelios y endotelios. La extrusión de células epiteliales apoptóticas se descubrió por primera vez como una forma de evitar los espacios vacíos cuando las células mueren dentro de una capa epitelial. [1] En los vertebrados, la mayoría de las células se extruyen apicalmente hacia el lumen, sin embargo, durante el desarrollo de la mosca de la fruta, se extruyen basalmente, de regreso al tejido que encierra el epitelio, donde son engullidas. [3]
Durante la homeostasis , la extrusión de células vivas impulsa la mayoría de la muerte de células epiteliales cuando se acumulan demasiadas células. Para mantener un número constante de células, el hacinamiento envía señales a algunas células para que se extruyan, que luego mueren por anoikis , o muerte debido a la pérdida de señalización de supervivencia, derivada de la matriz subyacente. La extrusión de células vivas es esencial para mantener densidades celulares constantes y prevenir neoplasias, [5] [4] [3] ya que su interrupción hace que se formen masas rápidamente.
Diversos factores como la apoptosis , [1] el hacinamiento, [4] los patógenos [6] y el estrés replicativo [2] pueden desencadenar la extrusión de los epitelios. Además, las células transformadas con mutaciones oncogénicas como HRAS [7] y Src pueden ser expulsadas de los epitelios mediante un proceso de extrusión similar llamado Defensa Epitelial Contra el Cáncer (EDAC). [8]
El paso limitante de la velocidad para todos los tipos de extrusión celular descubiertos hasta ahora es la producción del lípido bioactivo, esfingosina 1-fosfato [9] [10] (S1P), que luego se une al receptor acoplado a proteína G , S1P2 para desencadenar la contracción de actina y miosina mediada por Rho en la base de la célula, impulsando la célula hacia afuera apicalmente. El tráfico de S1P a la membrana plasmática basolateral requiere microtúbulos , p115 RhoGEF [11] y el supresor tumoral de unión a microtúbulos con extremos positivos, la poliposis adenomatosa de coli (APC). [12] Si bien el eje S1P-S1P2-Rho-actina/miosina aparentemente controla todas las extrusiones, este eje puede activarse mediante diferentes señales, dependiendo del estímulo. La extrusión apoptótica puede activar S1P simplemente a través de la activación de la caspasa. [13] Sin embargo, la extrusión de células vivas se activa mediante la activación dependiente del hacinamiento del canal catiónico activado por estiramiento Piezo1. [4] La extrusión desencadenada por estrés replicativo [2] o por competencia celular [14] requiere la activación de p53.
La interrupción de la extrusión no solo conduce a la formación rápida de masas, una serie de mutaciones oncogénicas que impulsan cánceres agresivos pueden secuestrar la señalización de extrusión de varias maneras para causar la formación de masas, la función de barrera alterada y la extrusión de células basales (BCE) aberrante. [3] Mientras que la mayoría de las células se extruyen apicalmente fuera de los órganos epiteliales que encierran, la BCE impulsa a las células en la dirección opuesta, basalmente, lo que puede permitirles invadir a través del estroma subyacente . [15] Las células transformadas con KRas, un impulsor del cáncer de páncreas y algunos tipos de cáncer de pulmón y colon, tienen autofagia no regulada , que degrada S1P y previene la extrusión apical. En cambio, las células forman masas en sitios donde normalmente se extruirían y, en sitios completamente separados, invadirían por BCE. [15] Es importante destacar que, a medida que invaden, la BCE también provoca el pinzamiento mecánico de sus superficies apicales, que incluyen determinantes epiteliales, lo que hace que las células se desdiferencian esencialmente de forma parcial. [15] Por lo tanto, la transformación oncogénica puede hacer que las células se desdiferencian mecánicamente y las invaden al secuestrar un proceso que normalmente impulsa la muerte celular. De manera similar, las mutaciones en APC atacan incorrectamente a S1P, lo que también causa BCE. [12] Además, los cánceres de páncreas y algunos tipos de cáncer de colon y pulmón regulan negativamente en gran medida a S1P2. [5] El rescate de S1P2 por sí solo es suficiente para reducir el cáncer de páncreas ortotópico y las metástasis en un modelo de ratón. [5]
Mientras que una extrusión insuficiente puede provocar cáncer, una excesiva puede provocar enfermedades inflamatorias. Normalmente, un hacinamiento de 1,6 veces hace que las células vivas se extruyan durante el recambio homeostático. Cuando los epitelios experimentan un hacinamiento patológico, como ocurre con los epitelios de las vías respiratorias durante un ataque de asma, pueden extruirse a tasas tan altas que destruyen la barrera que deberían proporcionar. [16] Esto provoca mecánicamente la consiguiente inflamación y la hipersusceptibilidad a las infecciones que pueden seguir a un ataque de asma. Debido a esto, bloquear la extrusión durante un ataque de asma puede ofrecer una nueva forma de prevenir este período inflamatorio y, potencialmente, futuros ataques.