Un dominio de pirina (PYD, también conocido como PAAD/DAPIN) es un dominio proteico y una subclase de motivo proteico conocido como pliegue de muerte , el cuarto y más recientemente descubierto miembro de la superfamilia de dominios de muerte (DDF). Se descubrió originalmente en la proteína pirina, o marenostrina, codificada por MEFV . La mutación del gen MEFV es la causa de la enfermedad conocida como fiebre mediterránea familiar . [4] El dominio está codificado en 23 proteínas humanas y al menos 31 genes de ratón. [5]
Las proteínas que contienen un dominio pirina frecuentemente están involucradas en procesos de muerte celular programada, incluyendo piroptosis y apoptosis . [6] [7] Las proteínas que poseen un dominio pirina interactúan con los dominios pirina en otras proteínas para formar complejos multiproteicos llamados inflamasomas y para desencadenar respuestas inmunes posteriores. [5]
Los dominios de pirina son un motivo de ~90 aminoácidos presente solo en el extremo N de las proteínas. El núcleo está formado por residuos hidrofóbicos altamente conservados rodeados por cinco o seis hélices alfa con enlaces α1→2. El núcleo hidrofóbico permite la autooligomerización en formaciones filamentosas puntiformes o en forma de motas. [5] Los residuos polares en la superficie del dominio permiten la formación de las interacciones homotípicas características PYD-PYD. Los residuos ácidos se encuentran típicamente en las hélices α2 y α3, mientras que los residuos básicos se encuentran en las hélices α1 y α4. En comparación con otros miembros del DDF, contienen un bucle α2-α3 claramente alargado. Este bucle, especialmente el α3, es muy variable entre los PYD de diferentes proteínas, lo que permite la especificidad de unión con otros PYD del mismo tipo. [5]
Las proteínas que contienen PYD funcionan como receptores de reconocimiento de patrones citosólicos (PRR) que detectan patrones moleculares asociados a daños (DAMP) y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). [5] Las interacciones homotípicas entre los PYD en las proteínas receptoras y adaptadoras desencadenan la formación de inflamasomas posteriores. [4]
En primer lugar, las proteínas receptoras (como las NLR y las ALR) son activadas por su supuesto ligando DAMP o PAMP. Estos receptores experimentan un cambio conformacional que expone su PYD. [8] Generalmente, se recluta una proteína adaptadora (ASC) que contiene tanto un PYD como un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD) formando una interacción electrostática PYD-PYD con el dominio del receptor. Más ASC-PYD se autooligomerizan espontáneamente y forman un complejo multiproteico llamado inflamasoma . La procaspasa -1 y la caspasa-8 se activan a través de un mecanismo de proximidad inducida. La actividad de la caspasa controla múltiples vías descendentes para desencadenar la piroptosis y la secreción de citocinas proinflamatorias. [4] [8]
Los tipos de proteínas que contienen un PYD incluyen un adaptador, una proteína tipo speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD (ASC), proteínas reguladoras como la pirina o proteínas de solo pirina (POP), receptores como los receptores tipo NOD que contienen un dominio de pirina (NRLP) y receptores tipo AIM2 (ALR). [5] [8]
La ASC es una proteína adaptadora y forma parte de la apoptosis, el reclutamiento y la activación de la pro-caspasa 1, así como de la activación del factor de transcripción NF-κB. La ASC contiene solo dos dominios: el PYD en el extremo N y un CARD en el extremo C. Las interacciones de PYD entre las ASC conducen a la oligomerización formando puntos o "motas" que se vuelven visibles microscópicamente. [7] [9] El CARD recluta a la pro-caspasa-1 que sufre una autoescisión inducida por proximidad para formar la caspasa-1 activa que, a su vez, desencadena la maduración de IL-1β e IL-18 . [10]
Los receptores tipo NOD existen en una forma inactiva hasta que su ligando induce un cambio conformacional. Algunos NLR como NLRP1 y NLRP2 tienen un mecanismo sencillo por el cual el receptor se une a un PAMP desencadenando su activación, oligomerización y reclutamiento de ASC PYD-PYD. [7] [8] Por el contrario, NLRP3 (también conocido como criopirina) es el NLR mejor estudiado con un dominio de pirina y tiene varios agonistas diversos. Los métodos propuestos para su activación son más matizados con efectores intermedios en lugar de una interacción directa ligando-receptor. Se ha propuesto que un eflujo de ATP debido al daño tisular que conduce a un aumento de Ca 2+ , la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales debido al estrés celular y la ruptura lisosomal que libera el exceso de H + inhiben diferentes cofactores que normalmente inactivan NLRP3. [8]
Los receptores similares a AIM2 (ALR) ausentes en el melanoma 2 funcionan como reconocimiento de ADN bicatenario extraño. Dos ALR con dominios de pirina, AIM2 e IFI16 , ensamblan inflamasomas; AIM2 en el citosol e IFI16 se mueve entre el núcleo y el citosol funcionando como un sensor nuclear de patógenos. [11] A diferencia de los NLRP que funcionan en el reconocimiento citosólico de PAMP y DAMP, los ALR actúan principalmente dentro del núcleo oligomerizando a lo largo de la escalera de ADN. [8]
Las proteínas que contienen solo pirina son diferentes a otras proteínas que contienen PYD, que contienen un PYD con uno o más dominios adicionales. Diferentes POP tienen similitudes electrostáticas y estructurales con el PYD específico que regulan. [5] La mayoría están codificadas cerca de los mismos genes que las proteínas que contienen pirina que inhiben; se postula que POP1 y POP2 surgieron por duplicación de exones. [7] Dado que la mayoría de los inflamasomas se forman por agregación debido a interacciones PYD-PYD, los POP se unen a los PYD, lo que impide la polimerización y, por lo tanto, regula y/o resuelve la respuesta inflamatoria. [5]
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