Los receptores tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos , o receptores tipo NOD ( NLR , por sus siglas en inglés ) (también conocidos como receptores repetidos ricos en leucina de unión a nucleótidos), [1] son sensores intracelulares de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés) que ingresan al célula a través de fagocitosis o poros, y patrones moleculares asociados al daño (DAMP) que están asociados con el estrés celular. Son tipos de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) [ 2] y desempeñan funciones clave en la regulación de la respuesta inmune innata . Los NLR pueden cooperar con los receptores tipo peaje (TLR) y regular la respuesta inflamatoria y apoptótica .
Los NLR reconocen principalmente bacterias Gram positivas , mientras que los TLR reconocen principalmente bacterias Gram negativas . Se encuentran en linfocitos , macrófagos , células dendríticas y también en células no inmunes, por ejemplo en el epitelio . [3] Los NLR están altamente conservados a través de la evolución. Sus homólogos se han descubierto en muchas especies animales diferentes ( APAF1 ) [4] [5] y también en el reino vegetal ( proteína R resistente a enfermedades ). [5]
Los NLR contienen 3 dominios: el dominio NACHT central (NOD o NBD, dominio de unión a nucleótidos), que es común a todos los NLR; la mayoría de los NLR también tienen repetición rica en leucina C-terminal (LRR) y un dominio de interacción N-terminal variable. El dominio NACHT media la autooligomerización dependiente de ATP y LRR detecta la presencia de ligando. El dominio N-terminal es responsable de la interacción proteína-proteína homotípica y puede consistir en un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD), un dominio de pirina (PYD), un dominio transactivador ácido o repeticiones inhibidoras de baculovirus (BIR). [3] [6]
Se utilizaron nombres como CATERPILLER, NOD, NALP, PAN, NACHT, PYPAF para describir la familia NLR. La nomenclatura fue unificada por el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO en 2008. La familia se caracterizó como NLR para proporcionar una descripción de las características de la familia: NLR significa dominio de unión a nucleótidos y familia de genes que contienen repeticiones ricas en leucina. [7]
Este sistema divide los NLR en 4 subfamilias según el tipo de dominio N-terminal:
También hay una subfamilia NLRX adicional que no tiene una homología significativa con ningún dominio N-terminal. Un miembro de esta subfamilia es NLRX1 . [8]
Por otro lado, las NLR se pueden dividir en 3 subfamilias en cuanto a sus relaciones filogenéticas:
La subfamilia NOD consta de NOD1, NOD2, NOD3, NOD4 con dominio CARD, CIITA que contiene un dominio transactivador ácido y NOD5 sin ningún dominio N-terminal. [9] [10]
Los receptores bien descritos son NOD1 y NOD2. El reconocimiento de sus ligandos recluta la oligomerización del dominio NACHT y la interacción CARD-CARD con la serina-treonina quinasa RIP2 que contiene CARD , lo que conduce a la activación de RIP2. [11] RIP2 media el reclutamiento de la quinasa TAK1 que fosforila y activa la quinasa IκB . La activación de la quinasa IκB da como resultado la fosforilación del inhibidor IκB que libera NF-κB y su translocación nuclear. Luego, NF-κB activa la expresión de citocinas inflamatorias . [12] Las mutaciones en NOD2 están asociadas con la enfermedad de Crohn [13] o el síndrome de Blau . [14]
NOD1 y NOD2 reconocen motivos de peptidoglicano de células bacterianas que consisten en N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico . Estas cadenas de azúcar están entrecruzadas por cadenas peptídicas que pueden ser detectadas por NOD. NOD1 reconoce una molécula llamada ácido mesodiaminopimélico (meso-DAP) que se encuentra principalmente en bacterias Gram negativas (por ejemplo, Helicobacter pylori , Pseudomonas aeruginosa ). Las proteínas NOD2 pueden detectar el dipéptido muramil intracelular (MDP), típico de bacterias como Streptococcus pneumoniae o Mycobacterium tuberculosis . [3] [10]
La subfamilia NLRP contiene NLRP1-NLRP14 que se caracterizan por la presencia del dominio PYD. La subfamilia IPAF tiene dos miembros: IPAF con dominio CARD y NAIP con dominio BIR. [9] [10]
Las subfamilias NLRP e IPAF están involucradas en la formación del inflamasoma . El inflamasoma mejor caracterizado es el NLRP3 , la activación a través de PAMP o DAMP conduce a la oligomerización. [9] El dominio pirina de los NLR se une a una proteína adaptadora ASC (PYCARD) mediante la interacción PYD-PYD. ASC contiene el dominio PYD y CARD y vincula los NLR a la forma inactiva de caspasa 1 a través del dominio CARD. [15] Todas estas interacciones proteína-proteína forman un complejo llamado inflamasoma. La agregación de la procaspasa-1 provoca la autoescisión y la formación de una enzima activa. "La caspasa-1 es importante para el procesamiento proteolítico de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18" . [9] [10] Las mutaciones de NLRP3 son responsables de la enfermedad autoinflamatoria, síndrome autoinflamatorio familiar por frío o síndrome de Muckle-Wells . [16] [17]
Hay tres inflamasomas bien caracterizados: NLRP1, NLRP3 e IPAF. La formación del inflamasoma NLRP3 puede activarse mediante PAMP , como toxinas microbianas (por ejemplo, la toxina alfa de Staphylococcus aureus ) o patógenos completos, por ejemplo, Candida albicans , Saccharomyces cerevisiae , virus Sendai , Influenza . NLRP3 también reconoce DAMP que indican estrés en la célula. La molécula peligrosa puede ser ATP extracelular, glucosa extracelular, cristales de urato monosódico (MSU) , pirofosfato de calcio dihidratado (CPPD), alumbre , colesterol o irritantes ambientales: sílice , amianto , irradiación ultravioleta e irritantes de la piel. La presencia de estas moléculas provoca la producción de ROS y salida de K+. "NLRP1 reconoce la toxina letal de Bacillus anthracis y muramil dipéptido" . IPAF detecta flagelina de Salmonella typhimurium , Pseudomonas aeruginosa y Listeria monocytogenes . [3] [9] [10]
