El dominio pirina de la familia de receptores similares a NOD que contiene 11 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen NLRP11 ubicado en el brazo largo del cromosoma humano 19q13.42. NLRP11 pertenece a la subfamilia NALP, parte de una gran subfamilia de CATERPILLER . También se conoce como NALP11, PYPAF6, NOD17, PAN10 y CLR19.6
Al ser miembro de la familia de genes de la proteína del receptor similar a NOD (NLRP) , codifica una proteína con un dominio de muerte de pirina (PYD) N-terminal y un dominio de hidrolasa de trifosfato de nucleósido ( NACHT ) y una región de repeticiones ricas en leucina (LRR) C-terminal. Este gen regula las caspasas en la vía de transducción de señales proinflamatorias. Con base en estudios de otros miembros de la familia de genes NLRP con estructuras de dominio similares, se predice que forma parte del complejo inflamasoma multiproteico. [3] [4]
La NLRP11 se expresa principalmente en células inmunes, células B, células mieloides y líneas celulares de linfoma de células B. La NLRP11 está involucrada en la regulación de las respuestas inflamatorias en células humanas. [5]
La familia NALP controla las citocinas, las respuestas inflamatorias, la activación de NF-κB y, probablemente, la muerte y supervivencia celular. [6]
Este gen codifica una proteína con un dominio de muerte de pirina (PYD) en el extremo N y un dominio de hidrolasa de trifosfato de nucleósido (NACHT), y una región de repeticiones ricas en leucina (LRR) en el extremo C. Contiene un total de 14 LRR y 1033 aminoácidos. [3] [4]
NLRP11 es un gen específico de primates y no se encuentra en ratones. Un estudio sobre la evolución de los NLRP relacionados con la reproducción de los mamíferos descubrió que NLRP11 es parte de un grupo familiar de genes que se duplicaron antes de la divergencia de los mamíferos. [7]
El lipopolisacárido bacteriano (LPS) es una endotoxina que puede provocar una infección letal por sepsis al activar las respuestas inmunitarias innatas. El LPS citoplasmático (cLPS) induce el ensamblaje de un inflamasoma que contiene caspasas -4/5 en humanos o caspasa-11 en ratones. NLRP11 actúa como un receptor de reconocimiento de patrones para cLPS y puede provocar la activación del inflamasoma de caspasa-4 . [8]
El NLRP11 también tiene un papel novedoso en la regulación de las respuestas inflamatorias en las células humanas. En los primates, el NLRP11 también actúa como un regulador negativo conservado de la señalización TLR. El NLRP11 actúa como un regulador negativo del IFN tipo I y de la apoptosis inducida por virus al interrumpir la actividad del señalosoma de la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS). La helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X es un nuevo socio de unión del NLRP11. El NLRP11 suprimió el efecto positivo del DDX3X en la activación de la caspasa-1 mediada por el inflamasoma NLRP3 . La investigación también sugirió que podría haber un papel de la función del NLRP11 en la inmunidad innata. El NLRP11 y el DDX3X podrían convertirse en objetivos prometedores para la modulación de las respuestas inmunitarias innatas. [9]
Tras la infección viral, el IFN de tipo I activa el NLRP11 y, tras la activación, se transloca a las mitocondrias para interactuar con MAVS. El NLRP11 degrada TRAF6 utilizando MAVS para atenuar la producción de IFN de tipo I y la apoptosis inducida por el virus. El NLRP11 actúa como un regulador negativo del IFN de tipo I y la apoptosis inducida por el virus al interrumpir la actividad del señalosoma de MAVS. [10]
En los macrófagos humanos, NLRP11 es un componente indispensable del inflamasoma NLRP3. La molécula sensora del inflamasoma más estudiada de la familia NLR es NLRP3, y contiene un dominio PYRIN (PYD) amino-terminal, un dominio NACHT de unión a nucleótidos y un dominio de repetición rico en leucina (LRR) carboxiterminal. La unión de ATP es necesaria para la activación de NLRP3, el dominio NACHT de NLRP3 contiene actividad de ATPasa y la mutación de este sitio reduce la unión de ATP, la activación de la caspasa-1, la producción de IL-1, la muerte celular, la formación de complejos macromoleculares y su asociación con la proteína speck-like asociada a la apoptosis que contiene una CARD (ASC) .
Existe una interacción entre NLRP11, NLRP3 y ASC. La activación del inflamasoma de NLRP3 se inhibe por la eliminación específica de NLRP11, lo que conduce a la inhibición de la polimerización de ASC, la activación de la caspasa-1 y la posterior liberación de citocinas. Las mutaciones de NLRP3 que causan el síndrome periódico asociado a la criopirina (CAPS) también requieren NLRP11 para las respuestas del inflamasoma. Se está explorando la compleja biología de la regulación del inflamasoma y se comprende parcialmente el papel de NLRP11 en las enfermedades. [11]