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Clusterina

En los seres humanos, la clusterina (CLU) está codificada por el gen CLU en el cromosoma 8. [5] La CLU es una chaperona molecular extracelular que se une a las proteínas mal plegadas en los fluidos corporales para neutralizar su toxicidad y mediar su captación celular por endocitosis mediada por receptores. Una vez internalizados por las células, los complejos entre la CLU y las proteínas mal plegadas se transportan a los lisosomas donde se degradan. [6] La CLU está implicada en muchas enfermedades , incluidas las enfermedades neurodegenerativas , los cánceres , las enfermedades inflamatorias y el envejecimiento . [7] [8] [9]

Estructura

El gen CLU contiene nueve exones y se puede detectar una variedad de isoformas de ARNm, aunque la mayoría de ellas solo se expresan en niveles muy bajos (< 0,3% del total). El ARNm de longitud completa que codifica la isoforma secretada es, con mucho, la especie dominante transcrita. [10] La CLU secretada (apolipoproteína J) es una glicoproteína heterodímera unida por disulfuro de aproximadamente 60 kDa que migra en SDS-PAGE con una masa molecular aparente de 75-80 kDa. [11] La CLU madura está compuesta de cadenas α y β unidas por disulfuro. Aunque varias publicaciones anteriores propusieron la existencia de isoformas de proteína CLU truncadas en el extremo N en diferentes compartimentos celulares, trabajos recientes han resaltado la falta de evidencia directa de esto [12] y han demostrado que el polipéptido CLU de longitud completa, con niveles variables de glicosilación (y, por lo tanto, masa aparente variable), puede translocarse desde el RE/Golgi al citosol y al núcleo durante el estrés. [13]

Función

La clusterina se identificó por primera vez en el líquido de la rete testis de carnero, donde se demostró que provocaba la agrupación in vitro de células de Sertoli y eritrocitos de rata, de ahí su nombre. [14]

CLU tiene similitudes funcionales con los miembros de la familia de proteínas de choque térmico pequeñas y, por lo tanto, es una chaperona molecular . A diferencia de la mayoría de las otras proteínas chaperonas, que ayudan a las proteínas intracelulares , CLU se transporta a través del RE/Golgi antes de secretarse normalmente. Dentro del sistema secretor, se ha sugerido que CLU facilita el plegamiento de las proteínas secretadas de una manera independiente del ATP . [9] El gen está altamente conservado en las especies y la proteína está ampliamente distribuida en muchos tejidos y órganos, donde ha estado implicada en varios procesos biológicos, incluido el transporte de lípidos , el reciclaje de membranas, la adhesión celular , la muerte celular programada y la lisis celular mediada por el complemento . [7] [8] [9] La sobreexpresión de CLU secretora puede proteger a las células de la apoptosis inducida por el estrés celular, como la quimioterapia , la radioterapia o la depleción de andrógenos / estrógenos . Se ha sugerido que la CLU promueve la supervivencia celular por varios medios, incluida la inhibición de BAX en la membrana mitocondrial, la activación de la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa / proteína quinasa B , la modulación de la señalización de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) 1/2 y la expresión de la metalopeptidasa-9 de matriz , la promoción de la angiogénesis y la mediación de la vía del factor nuclear kappa B ( NF-κB ). Mientras tanto, su regulación negativa permite la activación de p53 , que luego sesga la relación proapoptótica:antiapoptótica de los miembros actuales de la familia Bcl-2 , lo que resulta en disfunción mitocondrial y muerte celular. p53 también puede reprimir transcripcionalmente la CLU secretora para promover aún más la cascada proapoptótica. [7]

Asociaciones clínicas

Dos estudios independientes de asociación de todo el genoma encontraron una asociación estadística entre un SNP dentro del gen clusterina y el riesgo de tener enfermedad de Alzheimer . Estudios posteriores han sugerido que las personas que ya tienen enfermedad de Alzheimer tienen más clusterina en la sangre, y que los niveles de clusterina en la sangre se correlacionan con un deterioro cognitivo más rápido en individuos con enfermedad de Alzheimer, pero no han encontrado que los niveles de clusterina predigan la aparición de la enfermedad de Alzheimer. [15] [16] [17] [18] Además de la enfermedad de Alzheimer, la CLU puede estar involucrada en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington . [8]

La CLU puede promover la tumorigénesis al facilitar la unión de BAX-KLU70 y, en consecuencia, evitar que BAX se localice en la membrana mitocondrial externa para estimular la muerte celular. En el carcinoma de células renales de células claras , la CLU funciona para regular la señalización de ERK 1/2 y la expresión de la metalopeptidasa de matriz -9 para promover la migración , invasión y metástasis de las células tumorales . En el cáncer de ovario epitelial , se ha observado que la CLU promueve la angiogénesis y la quimiorresistencia . Otras vías en las que participa la CLU para minimizar la apoptosis en las células tumorales incluyen la vía PI3K/AKT/mTOR y la vía NF-κB. A diferencia de la mayoría de los otros cánceres, que presentan niveles de CLU regulados positivamente para mejorar la supervivencia de las células tumorales, el seminoma testicular presenta niveles de CLU regulados negativamente, lo que permite una mayor sensibilidad a los tratamientos de quimioterapia. Otros cánceres en los que se ha implicado a la CLU incluyen el cáncer de mama , el cáncer de páncreas , el carcinoma hepatocelular y el melanoma .

Como es evidente por sus funciones clave en el desarrollo del cáncer, la CLU puede servir como un objetivo terapéutico para combatir el crecimiento tumoral y la quimiorresistencia. Los estudios revelaron que la inhibición de la CLU resultó en una mayor eficacia de los agentes quimioterapéuticos para matar las células tumorales. [7] En particular, custirsen , un oligonucleótido antisentido que bloquea la transcripción del ARNm de CLU, mejoró la actividad inhibidora de la proteína de choque térmico 90 ( HSP90 ) al suprimir la respuesta de choque térmico en el cáncer de próstata resistente a la castración , y se probó en ensayos de fase III . [7] [9]

La actividad de CLU también está involucrada en enfermedades infecciosas, como la hepatitis C. La CLU es inducida por el estrés de la infección viral de la hepatitis C , que altera la regulación de la glucosa . La proteína chaperona luego ayuda al ensamblaje viral de la hepatitis C al estabilizar sus unidades centrales y NS5A. [9] Además de las enfermedades mencionadas anteriormente, la CLU se ha relacionado con otras afecciones resultantes del daño oxidativo, incluido el envejecimiento, la glomerulonefritis , la aterosclerosis y el infarto de miocardio . [9]

Interacciones

Se ha demostrado que la CLU interactúa con muchos ligandos proteicos diferentes y varios receptores celulares. [12]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000120885 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022037 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Entrez Gene: clusterina".
  6. ^ Wyatt, Amy R.; Yerbury, Justin J.; Ecroyd, Heath; Wilson, Mark R. (2013). "Chaperonas extracelulares y proteostasis". Revisión anual de bioquímica . 82 : 295–322. doi :10.1146/annurev-biochem-072711-163904. ISSN  1545-4509. PMID  23350744.
  7. ^ abcde Koltai T (2014). "Clusterina: un factor clave en la quimiorresistencia del cáncer y su inhibición". OncoTargets and Therapy . 7 : 447–56. doi : 10.2147/OTT.S58622 . PMC 3964162 . PMID  24672247. 
  8. ^ abc Sansanwal P, Li L, Sarwal MM (marzo de 2015). "La inhibición de la clusterina intracelular atenúa la muerte celular en la cistinosis nefropática". Revista de la Sociedad Americana de Nefrología . 26 (3): 612–25. doi :10.1681/ASN.2013060577. PMC 4341467 . PMID  25071085. 
  9. ^ abcdef Lin CC, Tsai P, Sun HY, Hsu MC, Lee JC, Wu IC, Tsao CW, Chang TT, Young KC (noviembre de 2014). "La apolipoproteína J, una chaperona molecular regulada positivamente por glucosa, estabiliza el núcleo y la NS5A para promover la producción de viriones del virus de la hepatitis C infecciosa". Journal of Hepatology . 61 (5): 984–93. doi :10.1016/j.jhep.2014.06.026. PMID  24996046.
  10. ^ Prochnow, Hans; Gollan, Rene; Rohne, Philipp; Hassemer, Matthias; Koch-Brandt, Claudia; Baiersdörfer, Markus (2013). "Las isoformas de clusterina no secretadas se traducen en cantidades raras a partir de distintas variantes de ARNm humano y no afectan a la apoptosis mediada por Bax ni a la vía de señalización de NF-κB". PLOS ONE . ​​8 (9): e75303. Bibcode :2013PLoSO...875303P. doi : 10.1371/journal.pone.0075303 . ISSN  1932-6203. PMC 3779157 . PMID  24073260. 
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  13. ^ Satapathy, Sandeep; Walker, Holly; Brown, James; Gambin, Yann; Wilson, Mark R. (26 de septiembre de 2023). "La vía de la regla del extremo N regula la liberación de clusterina inducida por estrés del RE al citosol, donde dirige las proteínas mal plegadas para su degradación". Cell Reports . 42 (9): 113059. doi : 10.1016/j.celrep.2023.113059 . ISSN  2211-1247. PMID  37660295.
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    • Alice Park (7 de septiembre de 2009). «Descubrimientos revolucionarios sobre los genes del Alzheimer». Time . Archivado desde el original el 9 de septiembre de 2009.
  16. ^ Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, et al. (Oct 2009). "Estudio de asociación de todo el genoma identifica variantes en CLU y CR1 asociadas con la enfermedad de Alzheimer". Nature Genetics . 41 (10): 1094–9. doi :10.1038/ng.439. hdl : 10281/9031 . PMID  19734903. S2CID  24530130.
  17. ^ Schrijvers EM, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM (abril de 2011). "Clústerina plasmática y el riesgo de enfermedad de Alzheimer". JAMA . 305 (13): 1322–6. doi :10.1001/jama.2011.381. PMID  21467285. S2CID  36026598.
  18. ^ "La proteína plasmática parece estar asociada con el desarrollo y la gravedad de la enfermedad de Alzheimer". 2010.

Lectura adicional

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